ドイツのUlrich Dirnagl教授による「Is there a future for neuroprotection?」という刺激的なタイトルの講演を拝聴した．脳梗塞治療の2大戦略に神経保護療法と血管再灌流療法があるが，神経保護療法は，げっ歯類モデルで効果を認めた数多くの候補薬が，tPAとエダラボンを除きいずれも臨床試験で効果を示すことができず，「本当に神経保護療法は可能なのだろうか？」という疑念が生じた．この問いに対するDirnagl教授の答えは・・・Yesであった！以下，神経保護療法の歴史と現状に関する講演内容をまとめたい．
１）神経保護療法の栄枯盛衰
これまで非常に多くの神経保護薬の臨床試験が失敗した．代表的な薬剤に興奮性細胞毒性を抑制するNMDA受容体阻害剤や，酸化的ストレスを抑制するフリーラジカルスカベンジャーがある．後者で有名なものはNXY-059を用いたSAINT-II（過去記事1参照）であるが，効果を示すことはできず，臨床試験を行ったアストラゼネカは急激に株価を下げ，50億ドルの損失を被った．そして，多くの製薬会社が神経保護薬の開発から撤退した．
過去記事1；曲がり角にきた脳虚血に対する神経保護薬（2007）
２）Time is brainの時代
上記の臨床試験の失敗の主因は，治療開始の時間が遅いため（therapeutic time windowは狭いため）と考えるに至った．また脳虚血後，脳内ではさまざまなメカニズムが経時的に生じていることや（興奮性細胞毒性，壊死→炎症，アポトーシス→修復，再生），臨床応用されたtPAにも治療可能時間があることが明らかになり，時間の重要性が認識されるようになった
３）Hyperacute prehospital treatmentの時代
以上を踏まえ，超急性期に神経保護療法を行うというアイデア（Golden hour treatment）が生まれた．その例として，FASTMAG試験（過去記事2参照）とMobile stroke unitのSTEMOがある（過去記事3参照）．さらに超急性期に血栓溶解療法を行うGolden hour thrombolysisや，救急車内で血栓溶解を行うambulance-based thrombolysisが今後行われるものと思われる．しかしGolden hourにどの薬剤を試すべきか？という問題が残る．
過去記事2；AST-MAG trialが示したこと（2014）
過去記事3；脳梗塞治療の新しい突破口 ―発症1時間以内の血栓溶解療法を可能にするCT搭載スーパー救急車―（2015）
４）期待の神経保護薬の登場
シナプス後膜肥厚蛋白質（postsynaptic density-95；PSD）を構成している蛋白質として同定されたPSD-95は，のちにNMDA型グルタミン酸受容体のカルボキシル末端に結合し，NMDA型グルタミン酸受容体のシナプスへの局在を規定している蛋白質として再同定された．さらに，PSD-95は様々なシナプス蛋白に結合することが示され，足場蛋白質の典型例として認識されている．そしてこのPSD-95に対する阻害剤Tat-NR2B9cが作成された．これはNMDA受容体のNR2B subunitにTatペプチドを結合したものである．前臨床・臨床試験とも厳密に行われた．具体的には，異なる3つのげっ歯類モデルでその有効性が確認され，霊長類モデルでも有効性が確認された．さらにヒトにおいても，脳動脈瘤に対する血管内治療後の医原性脳卒中患者に対して Tat-NR2B9c の神経保護効果を検討する ENACT 第II相試験が行われ，脳卒中頻度の低下が示された（Lancet Neurol 2012;11:942-950）．ヒトにおけるPOC（Proof of concept）に成功し，現在，Frontier trial（第III相試験）が行われている．
５）Golden hour以外のneuroprotection
げっ歯類モデルでは，虚血巣以外の部位に遅れて障害が現れることが知られている（Delayed exofocal damage after stroke）．具体的にはラット中大脳動脈閉塞（MCAO）後に，視床，黒質の萎縮が生じる．この梗塞巣外の黒質ドパミン神経変性が，梗塞後うつに対する治療の標的となるかもしれない．つまりGolden hourより遅れて起こる病態であるため，多少時間が遅れても治療できる可能性がある．
この講演に対するコメントとして，会場から虚血後，縮小していく虚血性ペナンブラのサイズを留めるような治療（freezing the penumbra）の開発が今後重要であろうというコメントがあった．また私の留学中のボスで学会に参加していたGary Steinbergスタンフォード大教授にfuture for neuroprotectionについて尋ねたところ，神経保護を実現するとすればPSD-95阻害剤と脳低温療法であろうと言っていた．脳低温療法が有効なのは非常に多彩，多面的な脳保護効果を持つためである．
以上より，神経保護療法の未来はYesと私も思う．ただし，それには但し書きが必要で，Golden hour treatment，厳密な前臨床・臨床試験の実施，多面的治療効果をもつ薬剤の開発が不可欠である．私達の研究室も「多面的治療効果をもつ薬剤の開発」を目指しており，本学会のLate breaking sessionで発表を行った．次回，解説をしたい．
１）神経保護療法の栄枯盛衰
これまで非常に多くの神経保護薬の臨床試験が失敗した．代表的な薬剤に興奮性細胞毒性を抑制するNMDA受容体阻害剤や，酸化的ストレスを抑制するフリーラジカルスカベンジャーがある．後者で有名なものはNXY-059を用いたSAINT-II（過去記事1参照）であるが，効果を示すことはできず，臨床試験を行ったアストラゼネカは急激に株価を下げ，50億ドルの損失を被った．そして，多くの製薬会社が神経保護薬の開発から撤退した．
過去記事1；曲がり角にきた脳虚血に対する神経保護薬（2007）
２）Time is brainの時代
上記の臨床試験の失敗の主因は，治療開始の時間が遅いため（therapeutic time windowは狭いため）と考えるに至った．また脳虚血後，脳内ではさまざまなメカニズムが経時的に生じていることや（興奮性細胞毒性，壊死→炎症，アポトーシス→修復，再生），臨床応用されたtPAにも治療可能時間があることが明らかになり，時間の重要性が認識されるようになった
３）Hyperacute prehospital treatmentの時代
以上を踏まえ，超急性期に神経保護療法を行うというアイデア（Golden hour treatment）が生まれた．その例として，FASTMAG試験（過去記事2参照）とMobile stroke unitのSTEMOがある（過去記事3参照）．さらに超急性期に血栓溶解療法を行うGolden hour thrombolysisや，救急車内で血栓溶解を行うambulance-based thrombolysisが今後行われるものと思われる．しかしGolden hourにどの薬剤を試すべきか？という問題が残る．
過去記事2；AST-MAG trialが示したこと（2014）
過去記事3；脳梗塞治療の新しい突破口 ―発症1時間以内の血栓溶解療法を可能にするCT搭載スーパー救急車―（2015）
４）期待の神経保護薬の登場
シナプス後膜肥厚蛋白質（postsynaptic density-95；PSD）を構成している蛋白質として同定されたPSD-95は，のちにNMDA型グルタミン酸受容体のカルボキシル末端に結合し，NMDA型グルタミン酸受容体のシナプスへの局在を規定している蛋白質として再同定された．さらに，PSD-95は様々なシナプス蛋白に結合することが示され，足場蛋白質の典型例として認識されている．そしてこのPSD-95に対する阻害剤Tat-NR2B9cが作成された．これはNMDA受容体のNR2B subunitにTatペプチドを結合したものである．前臨床・臨床試験とも厳密に行われた．具体的には，異なる3つのげっ歯類モデルでその有効性が確認され，霊長類モデルでも有効性が確認された．さらにヒトにおいても，脳動脈瘤に対する血管内治療後の医原性脳卒中患者に対して Tat-NR2B9c の神経保護効果を検討する ENACT 第II相試験が行われ，脳卒中頻度の低下が示された（Lancet Neurol 2012;11:942-950）．ヒトにおけるPOC（Proof of concept）に成功し，現在，Frontier trial（第III相試験）が行われている．
５）Golden hour以外のneuroprotection
げっ歯類モデルでは，虚血巣以外の部位に遅れて障害が現れることが知られている（Delayed exofocal damage after stroke）．具体的にはラット中大脳動脈閉塞（MCAO）後に，視床，黒質の萎縮が生じる．この梗塞巣外の黒質ドパミン神経変性が，梗塞後うつに対する治療の標的となるかもしれない．つまりGolden hourより遅れて起こる病態であるため，多少時間が遅れても治療できる可能性がある．
この講演に対するコメントとして，会場から虚血後，縮小していく虚血性ペナンブラのサイズを留めるような治療（freezing the penumbra）の開発が今後重要であろうというコメントがあった．また私の留学中のボスで学会に参加していたGary Steinbergスタンフォード大教授にfuture for neuroprotectionについて尋ねたところ，神経保護を実現するとすればPSD-95阻害剤と脳低温療法であろうと言っていた．脳低温療法が有効なのは非常に多彩，多面的な脳保護効果を持つためである．
以上より，神経保護療法の未来はYesと私も思う．ただし，それには但し書きが必要で，Golden hour treatment，厳密な前臨床・臨床試験の実施，多面的治療効果をもつ薬剤の開発が不可欠である．私達の研究室も「多面的治療効果をもつ薬剤の開発」を目指しており，本学会のLate breaking sessionで発表を行った．次回，解説をしたい．
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