筋強直性ジストロフィーと球脊髄性筋萎縮症はBrugada症候群による突然死を来しうる

Brugada症候群は，1992年にスペインのブルガダ兄弟が報告したもので，12誘導心電図のV1からV2（V3）誘導における特徴的なST上昇と，致死性の不整脈である心室細動を主徴とする症候群である．ST上昇には，上向きに凸のcoved（入江）型と下向きに凸のsaddle back（馬鞍）型がある（図）．男性に多く，夜間に心室細動の発作を起こすことが多い．常染色体優性遺伝形式をとり，現在までに７つの遺伝子型が報告されている．最初に報告された原因遺伝子はヒト心筋Na+チャネルαサブユニット（Nav1.5）をコードする SCN5A遺伝子で，最も頻度が高い．症候性ブルガダ症候群や家族歴を有する症例では植込み型除細動器（ICD)治療が必要で，突然死の予防に対してはICD植え込みによる発作時の除細動のみが確実な方法である．

さて，神経内科疾患も突然死を呈するものがある．原因は不明なことが多いが，最近，その原因としてBrugada症候群の関与が示唆された2つの疾患を紹介したい．

（１）筋強直性ジストロフィー（DM1）
筋強直性ジストロフィーは，成人で最も頻度の高い遺伝性筋疾患で，常染色体優性遺伝形式を取る．筋症状以外に多彩な全身症状を呈する．また３分の１の症例が突然死を来す．致死性の不整脈（心室細動や房室ブロック後の心停止）がその原因として重視されるが，その発生機序については不明であった．

DM1の原因遺伝子は，DMPK遺伝子の3’非翻訳領域のCTGリピートの異常伸長である．この変異は，スプライシング制御因子のアンバランスを招き，種々のmRNAのスプライシング異常（幼若型スプライシングアイソフォームの増加）を引き起こし，多彩な症状をもたらす．例えば，特徴的な筋症状であるミオトニアは，骨格筋型電位依存性クロライドチャネル（ClC1）をコードするCLCN1遺伝子のスプライシング異常により，正常な機能を持つClC1が産生されず，機能するチャネル量が減少した結果，筋細胞の興奮性が高まり，ミオトニアを引き起こすと考えられている．

同様のことがSCN5A遺伝子（!）でも生じうる．2013年，フランスのWahbiらは，914名のDM1患者の心電図を検討し，うち7例（0.8%）でBrugada心電図を認め，うち5例をBrugada症候群と診断した．末梢血ゲノムを用いた検討では，全例でSCN5A遺伝子変異を認めなかった．しかしDM1患者1名と拡張型心筋症3名の心筋を用いてSCN5A遺伝子のスプライシングを検討したところ，前者でのみスプライシング異常（幼若型の増加）を認めた．このことからDM1の突然死にSCN5A遺伝子のスプライシング異常に伴うBrugada症候群が関与している可能性が指摘された．

Arch Cardiovasc Dis 106; 635-643, 2013　

（２）球脊髄性筋萎縮症
球脊髄性筋萎縮症（SBMA）は伴性劣性遺伝形式をとり，成人男性に発症する下位運動ニューロン疾患である．原因遺伝子はアンドロゲン受容体で，CAG リピート病（ポリグルタミン病）である．四肢の筋力低下および筋萎縮，球麻痺を主徴とし，女性化乳房など軽度のアンドロゲン不全症などを合併する．

名古屋大学のArakiらは，SBMA 144名の心電図を検討し，うち70名（48.6%）で心電図異常，28名でST-T異常，17名（11.8%）でBrugada心電図を呈していたことを示した．うち2名は症候性で，かつ突然死を来たしていた．さらに病態機序について詳細に検討が行われた．まずBrugada症候群で報告されている原因遺伝子（SCN5A遺伝子等）について検討し，遺伝子変異を認めないことを確認した．そして，心筋におけるSCN5A遺伝子の発現が，mRNA（RT-PCR）および蛋白レベル（Western blot，免疫染色）で低下していることを見出した．この機序としては，SBMAでは変異アンドロゲン受容体が核内に蓄積されるが，この結果，遺伝子発現に異常が生じて，SCN5A遺伝子のdown regulationが生じ，心筋Naチャネルに関連した不整脈が引き起こされる可能性を指摘した．また不整脈死した2名では，低Na血症が不整脈のトリガーとなった可能性を指摘し，電解質異常には注意を要すると述べている．臨床的な観察から出発し，その病態を解明し，患者さんの突然死の防止につながったという点で，本当に素晴らしい研究である．

Neurology 82: 1813-1821, 2014

以上，DM1とSBMAはBrugada症候群による突然死を来しうること，およびそのメカニズムにSCN5A遺伝子のmRNAレベルでの発現低下が関わっていることを紹介した．原因不明であった突然死も，臨床を出発点とした基礎研究により徐々にメカニズムが明らかにされ，対策も可能となっていることを提示した．

ステロイドミオパチーは検査診断できるか？

ステロイドミオパチーは厄介な病態である．とくに多発性筋炎や皮膚筋炎のステロイド治療の際に，治療開始後に生じた筋力低下が，原疾患の増悪によるものか，ステロイドミオパチーによるものかの鑑別はきわめて重要だが難しい．診察所見のみで鑑別することはしばしば困難であり，鑑別に有用な検査所見がないか当然考える．総説などで取り上げられているのは①％クレアチン尿，②3-メチルヒスチジン尿中排泄である．①は比較的有名であり，ステロイドミオパチーではクレアチンの筋からの放出を反映する尿中へのクレアチン排泄増加，および筋肉の量を反映すると考えられる尿中クレアチニン排泄の減少が認められるということから，両者を組み合わせて「％クレアチン尿」という指標（％クレアチン尿＝尿中クレアチン（g/day）/{尿中クレアチン（g/day）＋尿中クレアチニン（g/day）}）が1970年代に提唱されている．健常者では10%未満であるのに対し，ステロイドミオパチーでは上昇し，かつ筋力低下の程度とよく相関するという．
今回，本邦より％クレアチン尿の使用上の問題点が報告されている．筋疾患を除く原疾患に対する治療としてステロイド内服を検討した26例を対象とした前向き研究で，ステロイド内服前後（とくに使用前）における％クレアチン尿を計算した．この結果，%クレアチン尿（中央値）は男性2.5%，女性17.1%であり，女性において有意に高値であった（p=0.041）．カットオフ値として知られる10%を超えた症例は，男性3/14例（21.4%），女性8/12例（66.7%）と高頻度であった．さらに腎機能障害（軽度であっても）が認められる患者では筋症状が見られなくても％クレアチン尿値が大きく変動した．％クレアチン尿が治療前にかかわらず高値を示した症例が多数存在した原因として，①尿クレアチン・クレアチニン排泄量の測定法の問題（原著の時代はJaffe反応を利用した化学法を用いているが，現在は特異性が高く誤差が少ない酵素法を用いている），②尿中クレアチン排泄量における性差（原因不明ながら女性では尿中クレアチン排泄量が高い），③高蛋白食摂取，④腎機能（腎尿細管における再吸収低下によっても尿中クレアチン排泄量は増加する）が挙げられている．
結論としては「ステロイド開始後における１時点のみの％クレアチン尿測定はステロイドミオパチーの診断において有用性が乏しい」ということである．ただ，この研究の弱点は，ステロイドミオパチー発症者における％クレアチン尿の変動についての評価がなされていない点である．今後の課題ということになるが，重要な疾患の検査にも関わらず，しっかりしたエビデンスがないまま放置されてきたものの代表と言えるかもしれない．治療のみならず検査も，ときには疑ってかかったほうが良いのかもしれない．

脳と神経2006. Vol.58 No.1

Becker型・Duchenne型筋ジストロフィーの遺伝子診断がネガティブであったとき検討すべき疾患

　臨床的にBecker型筋ジストロフィーないしDuchenne型筋ジストロフィー（BMD/DMD；dystrophinopathy）を疑い，遺伝子診断を依頼したのに関わらず，dystrophin遺伝子における異常（deletion/duplication）がなかったという報告を受けた経験はないであろうか？もちろんdystrophin遺伝子はきわめて巨大な遺伝子であり，すべての点変異の有無を確認できるわけではないので（点変異を有するケースは全体の30％前後と考えられている），臨床所見に加え，筋生検におけるdystrophin染色の結果をもとに最終的な診断をするのが普通であろう．
一方，近年，肢帯型筋ジストロフィー（LGMD）の遺伝子解析が進み，少なくとも15の原因遺伝子の存在が示唆されている．このなかでFKRP遺伝子（fukutin-related protein gene）はLGMD2Iと先天性筋ジストロフィーの原因遺伝子として知られているが，じつはこのLGMD2Iとdystrophinopathyは似た所見を呈しうる．ともに近位筋の萎縮・筋力低下，ふくらはぎと舌の仮性肥大，心筋症の合併，CKの上昇を呈する．LGMD2Iの多くの症例は軽症のBMDと似た経過をとり成人まで歩行可能であるが，なかには重症でDMDと同様，10代で歩行不能，呼吸器装着という経過をとることもある．遺伝形式はBMD/DMDは伴性劣性，LGMD2Iは常染色体劣性なので，症例が弧発例で男児であった場合，遺伝形式からの区別がつかない．
　今回，デンマークよりBMD/DMDと臨床診断された患者におけるLGMD2Iの存在の有無に関する研究が報告された．遺伝子診断を行った40％の患者（102名）においてdystrophin遺伝子におけるdeletion/duplicationが認められなかった．これらの患者は弧発例で，当然すべて男性であった．これらの症例に対してLGMD2Iにおいて，これまでのすべての症例で存在が証明されている遺伝子変異であるL276I（c.826C>A）の有無を調べた（homoないしcompound heterozygoteとして認められ，後者のほうが重症となることが知られている）．この結果，13例にL276I変異が認められた（9例はhomo，4例はcompound heterozygote）．臨床的にはhomo例は1例を除き全例歩行可能，heteroは10－20歳代で歩行不能，ふくらはぎの仮性肥大はhomoでは8/9，heteroでは1/4に認められている．逆に舌の仮性肥大はhomoでは0/9，heteroでは3/4に認められている．問題の筋生検所見は検討可能な7例中正常4例，dystrophin染色性低下2名，irregularな染色パターン 1名であった．すなわちdystrophin染色は必ずしも信頼できる検査ではないということになる！
　いずれにしてもBMD/DMDの遺伝子診断がネガティブであったときは念のため，L276I変異の有無の確認は必要である．幸いなことにこれまでのLGMD2I症例は必ずひとつ以上のL276I変異を有しているので，シークエンスしてこの変異の有無だけを確認するだけでとりあえずよいものと思われる．もちろん現時点で診断によって本人に対する治療が大きく変わるわけではないが，本人，家族に対する遺伝相談を行う上で両者の鑑別は極めて大きな意味を持つということを認識しておく必要がある．

Neurology 84; 1635-1637, 2005

肢帯型筋ジストロフィーかと思ったら・・・

若年発症し，急速な進行を示す四肢近位筋萎縮の1家系（7症例）の症例報告である．発症者は全例男性（累代発症なし）．発症年齢は平均13歳（8～15歳）で，初発症状は全例，四肢近位筋優位の筋力低下・筋萎縮．4/7例で上肢の振戦が見られた．急速に進行し20歳半ばには歩行不能になった．また全例，8歳以前に顕著な女性化乳房を認めた．当初，肢帯型筋ジストロフィーやSMAを疑ったが・・・
実はこの家系は球脊髄性筋萎縮症（SBMA）であった．SBMAは緩徐進行性の下位運動ニューロン疾患で，伴性劣性遺伝形式をとり，通常，30～40歳代の男性に発症する．CAG repeat 病であり，アンドロゲン受容体遺伝子におけるCAG repeat数は非罹患者で11～33であるのに対し，罹患者では38～62と報告されている．ALSと比較するとその進行は一般に緩徐である．治療としてleuprorelinが有効であった症例も報告され（JNNP 75: 1206-1207, 2004），治験も開始されつつある．
さて，本家系の診断のヒントは全例男性であること・male to male transmissionがないこと・累代発症がないこと（すなわち伴性劣性遺伝の可能性），女性化乳房，fasciculation，振戦を認めたことである．これらはSBMAとしてはcompatibleな所見であるが, 何と言っても発症年齢が合わない．若年発症，進行性の経過からCAG repeat数がずば抜けて大きい可能性が予測されたが，問題のAR遺伝子のCAG repeat数は本家系では50～54であった（不思議なことにほとんどが53（3例）ないし52（2例）で，家族内発症者におけるhomogeneityが認められた）．とてもずばぬけて大きいとはいえなかった．このことはSBMAの表現型がCAG repeat以外のgenetic factorによっても修飾されることを示唆している．たとえばALSやlower motor neuron diseaseはいくつかの遺伝子によって表現型が修飾されうることが報告されている（SMN1, SMN2, VEGF, LIF, ApoE, NF-H）．ちなみにSMN1, SMN2の欠失はこの家系では調べられているが，認められなかった．いずれにしてもSBMAが若年発症しうることを示した点で興味深い報告と言えよう．

Neurology 64; 1458-1460, 2005

C型肝炎ウイルスによる筋炎 ―筋線維内にウイルスがいた！―

C型肝炎ウイルス（HCV）は様々な肝外症状を呈することが知られており，筋炎もそのひとつである．その発症機序として自己免疫が関与している可能性が指摘されていたが，その詳細についてはいまだ不明である．今回，本邦よりHCV陽性の筋炎患者の筋組織において，初めてHCVウイルスの存在が確認された．
　対象はHCV抗体陽性・HCV-RNA陽性である4名の筋炎患者（進行性，近位筋優位の筋炎）．方法は筋生検を行い，通常の筋病理検査に加え，muscle homogenateを用いたHCV-RNAに対するreal time-PCRと，HCV-RNAを検出するantisenseおよびsenseのds-cDNA probeを用いたin situ hybridization（ISH）を行った．結果として2名でmuscle homogenateにおけるHCV-RNAを検出し，さらにISHにおいて，同じ2名の患者において筋線維内のHCV-RNAを検出した．筋線維内のHCV-RNAのパターンはびまん性で，これらの筋線維は萎縮していた．いずれの患者でもHCV-RNA陽性筋線維は約5%であった．さらに筋線維周囲に浸潤するリンパ球においてもHCV-RNAが検出された．筋線維内にHCV-RNAを検出した2名の患者はステロイド（40 or 60 mg/day）に対する治療反応性が，その他の2名より良好であった．
　これまでHCV関連筋炎において筋組織内におけるHCV-RNAは検出されておらず，直接のウイルス感染より自己免疫がその病態において重要だろうと推測されてきた．しかし，今回の結果はウイルスによる筋組織への直接感染が病態に重要である可能性を示唆するものである．ただし,今回のケースでも，HCV-RNAが検出された2名ではステロイド反応性が良好であったことから，自己免疫的機序が関与している可能性は十分考えられる．ただ個人的にステロイドが効きにくいHCV陽性の筋炎患者も経験している．このような場合は，偶然，HCV陽性を合併したほかの筋疾患を考えるか，もしくは重症のHCV筋炎で，HCVに対する抗ウイルス薬をトライし，その効果を判定すべきなのかもしれない．

Neurology 64; 1073-1075, 2005

新しい優性遺伝性筋ジストロフィーの発見 ―zaspopathy―

　新しい常染色体優性遺伝性筋ジストロフィーが報告された．この筋ジストロフィーは筋節（sarcomere）の両端を仕切っているZ線（Z板）の構成蛋白のひとつ， ZASP (Z-band alternatively spliced PDZ motif-containing protein)をコードする遺伝子変異が原因で発症するため，この疾患はzaspopathyと命名された．
この発見の背景として重要なのはmyofibrillar myopathy（MFM）の概念である．MFMは筋病理学的にZ線の崩壊と，それに伴う筋原線維の崩壊・種々の蛋白（myotilin，接着因子，gelsolinなど）の蓄積を共通所見とするが，遺伝学的にはheterogenousな疾患群であり，これまでZ線に関連した3種類の蛋白，具体的にはdesmin, alphaB-crystallin, myotilinがその病因蛋白となることが判明している．しかし，MFMにおいてこれらの遺伝子変異が確認される頻度は低く，Mayo clinicにおける68名のcohortではそれぞれ，9%，9%，3%と報告されている．
　今回，Mayo clinicの研究者らはZASPがZ線の構成蛋白であり，またZASP欠失マウスが骨格筋，および心筋ミオパチーを来たすことに注目し，MFM患者54名におけるZASP遺伝子の変異を検索した．この結果，54人中11人のZASP遺伝子上に3種類のミスセンス変異を発見した（いずれもヘテロ）．11名の発病年齢は44～77歳で，7名では優性遺伝形式の家族内発症を認めた．臨床的には心筋障害を3名で，末梢神経障害を5名で認めた．ほとんどの症例で近位筋，遠位筋のいずれにも筋萎縮を認めたが，6名は遠位筋優位であった．
　以上より，①ZASP遺伝子変異は典型的なMFM病理を示すこと，②心筋ミオパチー，遠位筋優位の四肢筋力低下，ニューロパチーがzaspopathyの表現型として生じうることが判明した．なぜ ニューロパチーが生じるかについては不明である．ZASPは脳内にも若干の発現を認めることが知られているが，末梢神経における発現については知られていない．

Ann Neurol 57; 269-276, 2005

筋緊張性ジストロフィー若年発症者における重症不整脈

筋緊張性ジストロフィー（DM1）は19p13におけるCTG expansionにより発症する，多臓器を障害する疾患である．そのなかで不整脈は予後因子と考えられているが，若年者では稀と考えられてきた．また，重症不整脈がDM1において初発症状となりうるのかも不明であった．
　今回，フランスから心臓合併症を認めたDM1若年者に関するcase seriesが報告された（retrospective study）．症例は10～18歳の11症例（男8名，女3名）で，臨床像は先天性DM，小児型DM，および若年発症DMを含む．これらの症例におけるCTG repeatサイズはさまざまであった．不整脈の種類は，心室細動や心房粗動などの頻脈性不整脈が多く，伝導障害や心筋症は稀（心エコーは施行例全例で正常）．経過観察中に2例が突然死，1例が心停止後蘇生された．半数の症例で運動により不整脈が誘発され，運動負荷心電図を行うことがDM1若年発症例で重要であると考えられた．以上の結果より，先天性および小児期発症例，ないし明らかな筋症状を示さない（asymptomatic）成人発症DM1においても重症不整脈を呈しうることが示唆された．
　実際に臨床上問題となるのは，DM1患者の子供の世代かもしれない．つまり，筋症状が明らかでなくても不整脈が生じうることから，臨床的に未発症と考えられても念のため運動負荷心電図を行うべきと考えられる（ただし遺伝相談や心理的サポートも重要になる）．また今回の研究では不整脈の合併頻度についての記載はなく，DM1若年者においてどのぐらいの頻度で重症不整脈や突然死が生じるのかという情報が今後重要になると思われる．

Neurology 63; 1939-1941, 2004