非定型パーキンソン症候群の認知・精神症状プロファイルを理解する

進行性核上性麻痺（PSP），大脳皮質基底核症候群（CBS），多系統萎縮症（MSA），パーキンソン病（PD）における認知機能と精神症状の違いを，英国の研究グループが詳細に解析し，Brain誌に報告しました．この研究では，２つの大規模コホートの計1138名のデータを統合し，各疾患を比較しています．診断は臨床診断に基づいて行い，診断基準としては，PSPはNINDS-SPSP→MDS PSP criteria，CBSはArmstrong基準，MSAはGilman改訂基準，PDはQueen Square Brain Bank基準を使用しています．

認知機能の違いについては，左側のレーダーチャートに示されています．パーキンソン病では全体的に認知機能は保たれており，記憶（Mem），注意（Attn），言語（Lang），流暢性（Flu），視空間認知（Vis-spat）いずれの領域でも比較的良好な成績を示しました．一方，PSPでは，特に流暢性の低下が目立ち，前頭葉性の遂行機能障害が主体であることがわかります．CBSでは，視空間認知の著しい低下がみられ，注意や記憶にも広範な障害が及んでいました．MSAは比較的軽度で，PDと近いパターンを示しましたが，若干の遂行機能障害が認められました．




その他，精神症状等に関しては（右側のレーダーチャート），PDでは睡眠障害が最も目立ち，他の項目では大きな異常は認められませんでした．これに対し，PSPでは無気力が際立っており，さらに抑うつや不安も高いレベルで存在していました．CBSでは不安が特に強く，抑うつや無気力も目立ちました．MSAは精神症状全体としては比較的軽度でしたが，無気力傾向が一定程度認められました．

著者らは，これらの認知・精神症状プロファイルを用いて，疾患を鑑別するロジスティック回帰モデルを開発し，PSPとPDを76％の精度で区別できることを示しました．また，認知機能低下は運動障害とは独立してADLを悪化させる重要な因子であること，さらにPSPでは血中NFL濃度が認知機能と関連することも示しています．この研究は，非定型パーキンソン症候群において，単なる運動症状だけでなく，認知・精神症状の詳細な評価が診断精度向上に不可欠であることを示唆しています． 最後に各疾患ごとの特徴をまとめておきます．

【疾患別特徴まとめ】
• PSP
認知機能では言語流暢性の低下が著明
無気力が目立ち，衝動性も高頻度
抑うつや不安もみられるが，幻覚・妄想は少ない
血中NFL濃度が認知機能低下と関連

• CBS
視空間認知障害が顕著
注意・記憶・言語も広範囲に障害
不安が強く，無気力や抑うつも目立つ
認知機能低下が急速に進行

• MSA
認知機能障害は軽度で，PDと近い
無気力は一定の頻度でみられるが，衝動性は少ない
認知機能と運動機能の進行が独立している
睡眠障害が比較的多い

• PD
初期には認知機能は比較的良好
睡眠障害が最も多く，抑うつ・不安は軽度
認知機能低下と運動機能低下が連動する
認知機能の低下もADLに独立して影響する

Hu MT, et al. Cognitive and neuropsychiatric profiles distinguish atypical parkinsonian syndromes. Brain. 2025. （doi.org/10.1093/brain/awaf132）

飲酒は小血管病変を引き起こすことで認知機能を低下させる・・・大規模な剖検例の検討

愛酒家の私にとって見て見ぬふりをすればよい論文でしたが，飲酒による認知機能低下の機序が示され，衝撃的でしたのでじっくり読みました．ブラジルのサンパウロ大学からの，飲酒に伴う脳の病理学的変化を検討した研究で，Neurology誌に掲載されました．この研究はバイオバンクに登録された1,781名の剖検データを用いて行っています．対象の平均年齢は74.9歳，平均教育歴は4.8年，女性は49.6％，白人は64.1％でした．

対象を，飲酒歴に応じて，飲酒なし，適度な飲酒，大量飲酒，過去の大量飲酒に分類しました．ここで，適度な飲酒とは１週間に7ドーズ（98gのアルコール）以内，大量飲酒とは週に8ドーズ（112g以上）のアルコール摂取と定義されています．1ドーズはビール約350mL，ワイン約150mL，蒸留酒約45mLに相当しますので，適度な飲酒は１日缶ビール１本です．また病理学的検討では，アルツハイマー病関連病理（アミロイドβ沈着，神経原線維変化），レビー小体病理，TDP-43病理，ラクナ梗塞，硝子様小動脈硬化，脳アミロイドアンギオパチーについて評価しています．生前の認知機能はClinical Dementia Rating Scale Sum of Boxes（CDR-SB）で評価されました．

結果として，適度な飲酒，大量飲酒，過去の大量飲酒はいずれも「硝子様小動脈硬化」と有意に関連していました！（図上）．これは硝子様（ガラスのように均質で透き通った）物質が血管壁に沈着して，動脈硬化が生じる変化で，硝子様物質には血漿タンパクやコラーゲンなどの基底膜成分が，血管内皮の障害を介して血管壁に染み出して沈着したものと考えられています．この硝子様小動脈硬化のリスクが，適度な飲酒ではオッズ比1.60，大量飲酒では2.33，過去の大量飲酒では1.89と，飲酒歴なし群に比べて明らかに上昇していました．また，大量飲酒と過去の大量飲酒では神経原線維変化（＝タウ蛋白の凝集）との関連も認められ，大量飲酒ではオッズ比1.41，過去の大量飲酒では1.31となっていました．一方，アミロイドβ沈着，レビー小体病理，TDP-43病理については，飲酒との明確な関連は認めませんでした．さらに，過去の大量飲酒は脳重量比（体格補正するために，脳重を身長で割った値）の低下，すなわち脳萎縮（β=−4.45）および認知機能の悪化（CDR-SBスコア上昇，β=1.31）と相関していました．ちなみにβは回帰分析における回帰係数です．



図下では，飲酒が認知機能低下に及ぼす影響について，直接効果（direct effect）と間接効果（indirect effect）を分けて解析しています．この結果，飲酒と認知機能低下との間には直接的な影響は認められず，硝子様小動脈硬化を介した間接的な影響であることを示しています（間接効果：β 0.13，p = 0.012）．

批判的に読むと横断研究であり，飲酒期間に関する情報が欠けているため，因果関係を断定することには慎重であるべきですが，それでも飲酒が脳の血管病変を通して認知機能に悪影響を与えることが強く示唆されました．注目すべき点は，適度な飲酒でも硝子様小動脈硬化のリスクが上昇することです．さらに日本人を含む東アジア系の人々では，アルコール代謝に関わるALDH2遺伝子の活性低下型を保有する割合が高く，アルコール摂取後にアセトアルデヒドが体内に蓄積しやすいことが知られています．アセトアルデヒドは血管内皮障害や神経細胞障害を引き起こす毒性を有しており，小動脈硬化をさらに促進する可能性があります．したがって，日本人では，飲酒による脳への影響がより高まる可能性があると考えられます．こうしてデータを前にすると，「適度な飲酒」という言葉の響きも，どこか心許なく感じられてきます．効果のほどはさておき，昨晩はノンアルコール・ビールで晩酌を済ませました．

Nogueira BV, et al. Association of Alcohol Consumption With Neuropathology in a Population-Based Study. Neurology. Published online 2024.（https://www.neurology.org/doi/10.1212/WNL.0000000000213555）

米国神経学会年次総会（AAN2025）参加報告会

当科では，入局1年目の目標として，症例報告の経験を積むことと，米国神経学会（AAN）での発表に挑戦することを掲げています．AANでの発表はハードルが高いものの，私自身が入局1年目に初めて海外学会に参加し，大きな感動と刺激を受けた経験があるため，その機会を若手にも提供したいと考え，航空券代をサポートしています．

今年は，司馬康先生と安藤知秀先生が入局1年目に経験した症例を基に文献レビューを行い，それぞれポスター演題として採択されました．また，大学院生の大野陽哉先生はご自身の臨床研究をもとにポスター発表を行いました．



学会参加報告会を開催しましたが，三者三様の視点からの発表は非常に楽しく，内容も充実していました．「臨床レベルは日本も決して負けていない」「英語の壁の高さを実感した」「日本の学会とは異なりリラックスできる工夫が随所にあった（ハンモックがあった！）」「神経生理や神経眼科のハンズオンに挑戦した」「バーンアウトやリーダーシップに関する講義にも参加した」「学会における政治的活動の重要性を学んだ」などなど，多くの気づきと学びがあったようです．
今年の入局1年目の4人も，ぜひこの挑戦に向けて頑張ってください．以下，今回の演題を簡単にご紹介いたします．

Clinical Presentation and Pathological Findings of Cerebral Amyloid Angiopathy-Related Inflammation Caused by COVID-19 Infection: A Case Report and Literature Review
COVID-19感染後にパーキンソニズムを伴うCAA-riを発症した症例を報告し，免疫療法により改善を認めた．本症は典型的CAA-riと類似した病理像を呈し，COVID-19による神経炎症が誘因となる可能性が示唆された．（司馬康先生）



Autoimmune Cerebellar Ataxia Associated with TNF-Alpha Blocking Therapy in a Patient with Rheumatoid Arthritis: A Case Report and Literature Review
TNF-α阻害薬ゴリムマブ投与後に発症した関節リウマチ患者の自己免疫性小脳失調症例を経験し，ステロイド治療により改善を認めた．TNF-α阻害薬は運動失調を誘発しうるため，慎重な経過観察が必要である．（安藤知秀先生）



Anti-Central Nervous System Autoantibodies in the Cerebrospinal Fluid of Patients with Atypical Parkinsonism
非定型パーキンソニズム患者の約5〜10％で中枢神経標的の自己抗体が検出され，神経細胞，アストロサイト，ミエリンに反応していた．抗体の病理的意義は不明であり，今後の検討が必要である．（大野陽哉先生）

血液からタウ病理を正確に捉えるアルツハイマー病診断の新時代の到来 ― 準備はできているか？

アルツハイマー病（AD）の診断や治療方針の決定に，脳内におけるアミロイドβおよびタウ蛋白の蓄積の評価が有用です．しかしその評価にはこれまでPET検査や脳脊髄液検査が必要であるため，日常診療への応用には限界がありました．しかしNature Medicine誌に相次いで掲載された2本の国際共同研究は，血液検査によりタウ蛋白の蓄積を高精度に評価できるというもので，今後の診療に大きなインパクトを及ぼすと予想されます．

第一の研究は，米国ワシントン大学のグループによるものです．この研究では，脳内の不溶性タウ凝集体に特異的な血漿バイオマーカーとして，eMTBR-tau243（endogenously cleaved microtubule-binding region tau243）を開発しました．これはタウ蛋白の微小管結合領域のうち，243〜256番残基に相当する断片であり，神経原線維変化（神経細胞に蓄積するタウ）から遊離したフラグメントと考えられるそうです．検討はスウェーデンとアメリカのコホート（739名および55名）を含む複数の独立した集団で実施されました．この結果，eMTBR-tau243は，アミロイドβ陽性の軽度認知障害（MCI+）およびアルツハイマー型認知症（AD+）において有意に上昇し，非AD性タウオパチー（PSP，CBS，FTDなど）では上昇しないという高い特異性を示しました（図1）．またeMTBR-tau243はMCI+およびAD+において顕著に上昇しているのに対し，アミロイド陽性ながら認知機能が正常なCU+（Cognitively Unimpaired / Aβ陽性）では上昇していないことが明確に示されています．さらにこのバイオマーカーは，タウPETと非常に強い線形相関を示し（最大r²＝0.56），特にBraak III〜VIといった中〜後期のタウ蓄積との関連が際立っていました．また，eMTBR-tau243は脳萎縮や認知機能検査（MMSE，mPACC）との関連も強く，進行期病理の指標としての有用性が高いことが示されました．よってeMTBR-tau243は，認知機能障害が出現した段階での「タウ病理の有無を確実に判定する」ための血液バイオマーカーとして非常に価値が高いです．将来的には，PETに代わる「臨床で使える確定診断ツール」となる可能性を持っています．逆にCU+（アミロイド陽性かつ認知機能正常）段階では上昇しないため，「発症前の予測」や「スクリーニング」には不向きです．



もう一つの研究は，スウェーデン・ルンド大学からの報告です．この研究ではLumipulseプラットフォーム（完全自動化された臨床検査用の分析システム）により血漿中のp-tau217を測定し，ADの診断精度を一次医療（かかりつけ医）および二次医療（専門施設）で評価しました．対象は1767名の認知症が疑われる患者であり，このバイオマーカーの診断精度は，二次医療施設ではAUC 0.93〜0.96，一次医療でもAUC 0.87と非常に高いことが確認されました．特筆すべきは，図2に示されているように，単一カットオフ（0.27 pg/mL）でも高精度ながら，二重カットオフ（0.22 pg/mL未満を陰性，0.34 pg/mL超を陽性）を導入することで判定不能域を除外し，診断精度（Accuracy）が最大94％という高い値を達成した点です．さらに，中間域の症例にはp-tau217/Aβ42比を用いることで，不確実な判定を10％未満に抑えています．また年齢や腎機能といったバイアスの影響も最小限であり，ルーチン検査への導入可能性が高いことも確認されました．つまりp-tau217は早期診断，スクリーニングに使用できます．



この2つのバイオマーカーの違いを表にまとめました．eMTBR-tau243は，脳内のタウ病理の進行を直接反映するマーカーとして，臨床試験や病期分類において有用です．一方で，p-tau217は，診断の初期スクリーニングや一次医療における活用に最適です．近い将来，血液検査項目のなかに，ADスクリーニング（p-tau217）とAD確定・病期判定（eMTBR-tau243）という2つが並ぶことになりそうです．ADの個別化医療や新規治療法の評価がさらに前進することが期待されます．



まさに驚くべきスピードで研究が進んでいきます.しかし，新しい技術には新しい社会的・経済的・倫理的問題が伴いますので，その準備が必要です．これらの議論を急ぎ進める必要性を強く感じます．

Horie K, et al. Plasma MTBR-tau243 biomarker identifies tau tangle pathology in Alzheimer’s disease. Nature Medicine. 2025; https://doi.org/10.1038/s41591-025-03617-7

Salvadó G, et al. Plasma phospho-tau217 for Alzheimer’s disease diagnosis in primary and secondary care using a fully automated platform. Nature Medicine. 2025; https://doi.org/10.1038/s41591-025-03622-w

なぜALSで眼球運動は保たれるのか？変性にレジリエンスをもつ神経細胞に学ぶ治療のヒント

★まずこのブログを記載しているgoo blogがサービス終了になってしまうそうです．引っ越しはできるようなので，準備が整いましたら引っ越し先などご報告いたします．

さてALSにおけるCharcotの陰性４徴候のひとつに，眼球運動障害が生じにくいという点があります．これは多くの医学生も知っている基本的な知識であり，私もALSでは，病状がかなり進行するまで眼球運動が保たれると教えています．しかし，なぜこのような現象が生じるのかと問われると説明ができませんでした．ところが最近，Brain誌のオピニオン欄にミラノ大学等から報告された一本の論文に，その謎を考える大きな示唆を与えられ，思わずハッとさせられました．

それは神経ごとに「抵抗性（内因性レジリエンス）」があるという仮説です．まず図1では，運動ニューロンの抵抗性が，細胞体の大きさ，軸索の長さ，分岐の多さ，活動頻度などの構造的・機能的特徴と関連している可能性を示しています．急速易疲労性運動ニューロン(ジャンプや短距離走など短時間・高出力の動作に関与する)は，太くて長い軸索を持ち，広範な筋肉群に分岐しており，エネルギー需要が高く，小胞体（ER）ストレスへの感受性も高いため，ALSにおいて最も早期に変性します．これに対し緩徐運動ニューロン（姿勢保持や長距離走など持続的運動に関与する）や動眼神経は，軸索が細く短く，分岐も少ないため，エネルギー負荷が低く，より高いレジリエンスを示します．つまり，神経ごとの構造的・機能的な違いが選択的な神経変性に反映されるという仮説です．



図2Aでは3種類の運動ニューロンについて，各種分子の発現レベルとERストレスの程度が示されており，ALSに対して強いか弱いかが一目でわかります．



それ以降は過去の論文報告のまとめで，図2Bでは，動眼神経で高発現しているSYT13（Synaptotagmin 13）遺伝子を急速易疲労性運動ニューロンに導入することで，神経細胞の変性を防げることがマウスモデルで示されたことを表しています．図2Cは抵抗性のある動眼神経ニューロンにMMP（matrix metalloprotease）を加えてもなお抵抗性を示すことを表しています．また図2Dでは，培養運動ニューロンに対する興奮性毒性に対し，CYPIN（別名GDA）を培地に添加することで部分的に保護できることを示しています．さらに，図2Eでは培養運動ニューロンにおいてSYT13が片方のコピーしかないと，タンパク凝集やシナプス消失などALSに類似した表現型が再現されることを表しています．



ALSの病態にはグリア細胞や免疫細胞など複数の細胞種が関与しますが，そうは言っても神経細胞固有の性質が変性に大きく影響するという考えです．今後，単一細胞レベルや空間トランスクリプトーム解析などの技術を駆使して，各タイプごとの髄運動ニューロンの分子特性がさらに解明することが期待されます．そしてレジリエンスを持つ神経細胞の分子特性が解明されれば，その特徴をレジリエンスの弱い神経細胞に導入するという新しい治療につながると考えられます．

Corti S, Hedlund E. Intrinsic neuronal resilience as a tool for therapeutic discovery. Brain. 2025;148(4):1058–1061. https://doi.org/10.1093/brain/awaf010

医師介助自殺に対するイタリア神経学会の見解 ―我が国が参考にすべきこと―

Neurological Sciences誌に，神経疾患患者における医師介助（幇助）自殺（Physician-Assisted Suicide；PAS）について，イタリア神経学会が包括的に論じたポジションペーパーが発表されました．非常に重要な論文だと思いました．

まず背景ですが，イタリアでは2019年に以下の４条件を満たした場合，医師がPASによる刑罰を免れる(法的例外となる)という憲法裁判所判決がなされました．
1．患者は回復不能な疾患に苦しんでいること
2．身体的または精神的に耐え難い苦痛があること
3．生命維持治療によって生存していること
4．自律的かつ明確な意思決定能力を有すること

つまり対象は「回復不能な疾患に苦しみ，生命維持治療に依存して延命している，明確な意思決定能力を有する18歳以上の患者」に限定されます．ところが，この制度の運用は全国で一貫しておらず，倫理委員会や医師による判断に強く依存しているのだそうです．とくに神経疾患は４の自己決定能力の低下を呈しうるため判断が難しいわけです．

この状況下においてイタリア神経学会は以下の６項目の提言を行いました．日本でも将来PASを検討する場合，非常に参考になる内容が含まれています．
1．神経疾患患者に対する緩和ケアの提供を最優先課題とすること．
2．脳神経内科医に対し，緩和ケアおよび終末期ケアのトレーニングを推奨すること．
3．緩和ケアが適切に行われたにもかかわらず，なおPASを希望する患者に対しては，その意思を尊重し，適切な制度的対応を検討すべきであること．
4．PASが制度化された場合には濫用を防ぐために，明確な実施基準とモニタリング体制を整備すること．
5．神経疾患患者においては，認知機能障害や精神症状により意思決定能力が揺らぐ可能性があるため，標準化された能力評価ツールの開発と活用が必要であること．
6．将来的な法制度の議論においては，「すべり坂（slippery slope）＊」の懸念に留意しつつも，過度な萎縮を避け，倫理的に妥当な運用を目指すべきであること．

つまりイタリア神経学会は，PASを単独で制度化するのではなく，緩和ケアが十分に提供されたうえで，なおかつ厳密な条件のもとでのみ，限定的に合法化されるべきだとする立場を示しています．さらに緩和ケアの普及と並行して，神経疾患患者さんが抱える「トータルペイン」に対して共感的に対応しつつ，医師個人の信念や社会的価値観も尊重する形で制度化を目指すべきだと述べています．非常に納得できる内容で，将来，日本でPASを議論する場合，議論の土台になりうる論文だと思います．今後，日本で求められることを以下の４点ではないかと思います．
① 神経疾患に対する緩和ケアの全国的な整備
② 神経疾患の緩和ケアや倫理に関する教育の充実
③ 認知機能の低下前の段階で，協働意思決定を開始する文化の醸成
④ 法的枠組みの整備と，市民を含めた社会全体での議論

とくに④は，日本ではPAS，尊厳死，安楽死，治療のwithdraw/withholdといった概念が混在しており，多くの人がそれぞれの定義を理解できていない状況だと思います．市民が共に議論できる環境を整えることが求められます．

Pucci E, et al. Neurology and physician-assisted suicide: position of the Italian society of neurology. Neurol Sci. 2025. https://doi.org/10.1007/s10072-025-08038-5

用語の解説：＊「すべり坂」とはある行為を一度認めてしまうと，想定していた範囲を超えて，徐々により広い・極端なケースにまで拡大してしまうという懸念を示す倫理・法的な概念です．PASの場合は「特定の条件を満たす患者に限って認める」と制度化しても，やがて条件が緩和され，認知症・神経難病・精神疾患・高齢者などのケースにも拡大されるという懸念を指します．事実，オランダでは「すべり坂は起きた」と言われています．

この問題を勉強するうえで有用な３冊です．
１）安楽死・尊厳死の現在　https://amzn.to/4ifc9MM
２）安楽死を遂げた日本人　https://amzn.to/3G2ZvTu
３）安楽死が合法の国で起こっていること（オススメ）　https://amzn.to/4luQx1I



またPASの最新情報を「第五回 岐阜県多"食"種連携研究会研修会(WEB配信＋来場)」で講演します．よろしければご参加ください．
https://peatix.com/event/4300518?lang=ja-jp

驚愕の方法による「ヒト脳ミトコンドリア地図」の完成！―進化的に新しい領域はミトコンドリアが高性能―

私たちの脳は膨大なエネルギーを消費しながら活動しています．このエネルギーは主にミトコンドリアによる酸化的リン酸化（OXPHOS）によって供給されています．このためミトコンドリアの機能は神経活動や神経疾患にも深く関わっています．今回，コロンビア大学などの国際共同研究グループから，ヒト脳のミトコンドリア機能の分布を初めて可視化した研究がNature誌に報告されました．

著者らは，死後8時間以内に摘出された54歳男性の右大脳半球の約2cm厚の冠状断スライスを−80℃で保存し，これをコンピュータ制御の加工機械で3mm立方体のボクセル，計703個の脳領域に切り分けました！（図上）．この方法で，人の手では不可能な均一・高精度・再現性のある切り出しが可能になったそうです．またこの空間分解能はMRIのボクセルサイズと一致しており，解剖学的構造とミトコンドリア機能を対応づけることが可能です．そして各ボクセルの試料から，クエン酸シンターゼ活性やミトコンドリアDNA量，およびOXPHOS酵素（複合体I，II，IV）活性が測定され，それらの結果から組織全体としての呼吸能力（TRC；Tissue Respiratory Capacity），ミトコンドリア密度（MitoD；Mitochondrial Density），ミトコンドリア1個あたりの効率（MRC；Mitochondrial Respiratory Capacity）を算出しました．最終的にMRI空間にマッピングして，脳全体の「ミトコンドリア地図」を完成させました．本当に力仕事です．



この結果，脳の部位によってミトコンドリアの密度と性能に顕著な違いがあることが示されました．まず，灰白質は白質よりも50%以上もミトコンドリア密度が高く（図下．MitoD），呼吸能力も高いことが分かりました（図下．TRC）．さらに，TRCをMitoDで割ったMRCを算出すると，ミトコンドリア1個当たりの「性能」も評価できますが，灰白質の中でも前頭葉や側頭葉といった進化的に新しい領域では，とくに「性能」が高いことが分かりました．後頭葉は進化的にやや古い皮質領域であるためか，前頭葉皮質ほど高性能ではありませんでしたが，それでも比較的高い領域でした（MitoDやTRCは高いことが分かりました）．一方，白質はミトコンドリア密度が低く，1個あたりの効率も低いことから，エネルギー代謝の面ではあまり活発ではないことが分かりました．被殻はMitoD，TRC，MRCとも高いのに対し，淡蒼球では低い（非代謝的）ことも分かりました．

また単一核のRNAシーケンス（snRNA-seq）を用いた解析では，ミトコンドリア関連遺伝子の発現が細胞種ごとに異なっており，血管内皮細胞ではOXPHOS遺伝子の発現が最も高く，抑制性ニューロンでは最も低いことが示されました．

上記の結果は，臨床的にも示唆に富んでいます．血管構造とは独立したこのエネルギー分布の特徴は，神経疾患で観察される脆弱性パターンと一致する可能性があります．たとえばミトコンドリア脳筋症は，後頭葉・頭頂葉・側頭葉などの皮質の脳卒中様エピソードを呈しますが（MELAS），これらの部位はミトコンドリア密度や性能が高く，その「代謝的脆弱性」がMELASの病変好発部位を説明しうると考えられます．今回の研究によって得られた「ミトコンドリア地図」は，このような疾患特異的病変の背景を理解するうえでも重要な基盤となるものと考えられます．

Mosharov EV, et al. A human brain map of mitochondrial respiratory capacity and diversity. Nature. 2025. https://doi.org/10.1038/s41586-025-08740-6

グリンパティックシステムを可視化する―血管周囲造影効果（PVE）パターンという新たな画像サイン

図１はJ Neuroradiol誌にフランスから発表された総説からのものです．近年注目されている血管周囲造影効果（perivascular enhancement: PVE）パターンについて豊富な画像とともに詳細に解説しています．まず図の中央には，T1強調造影MRIにおける典型的なPVEがイラスト化されています．大脳白質に多数の点状および線状の造影効果が広がっていますが，これらはPVS（血管周囲腔；図２）に沿って描出されているものです．つまりこの「点と線の造影」に着目したものがPVEです．




この図の左側には，「Characteristic causal diseases」として，PVEが比較的一貫して認められる疾患群が並んでいます．1つ目がGFAPアストロサイトパチーであり，GFAPαに対する自己抗体が検出される自己免疫性脳炎で，血液脳関門が破綻するため，造影画像では線状（放射状），点状のPVEが描出されることが有名です．

2つ目はLevamisole leukoencephalopathyです．米国などで流通するコカインには動物用駆虫薬レバミゾールが混入しているそうで，その摂取によって脱髄と血管周囲炎が起こり，中毒性白質脳症をきたすのだそうです．点状から結節状のPVEが認められます．

3つ目のCD8脳炎は，HIV感染者に認めるまれな脳炎で，血管周囲へのCD8陽性T細胞の浸潤が特徴的です．PVEは広範かつ左右対称に出現するようです．

4つ目のCLIPPERS / SLIPPERSは，中枢神経の慢性リンパ球性炎症を示す疾患で，前者は橋・小脳領域，後者は大脳半球に限局します（Cはchronic，Sはsupratentorial）．いずれもPVSに沿った点状・線状の造影が特徴的で，PVEの典型ともいえる疾患です．

図の右側には，「Potential causal diseases」として，PVEが時に出現する疾患群が配置されています．１段目には感染症や腫瘍が多く，たとえばウイルス性脳炎，転移性脳腫瘍，膠芽腫，リンパ腫，ICANS（CAR-T細胞療法後の神経毒性症候群：Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome）が並んでいます．２段目は自己免疫性・脱髄性疾患が並び，多発性硬化症，急性散在性脳脊髄炎，NMOSD，MOG抗体関連疾患が含まれます．また放射線治療後に生じるPVEは血管内皮障害が原因と考えられています．３段目以降は多様な病態が含まれ，PML-IRIS（免疫再構築症候群を伴う進行性多巣性白質脳症）や神経サルコイドーシス，神経ベーチェット病，脳血管炎などで，これらはいずれもPVSへの炎症性細胞浸潤が関与します．FUS（Focused Ultrasound）治療後やPRES（可逆性後部白質脳症）では，局所的な血液脳関門の破綻により，造影剤がPVSに漏出して PVEが観察されます．そのほか，脳脂肪塞栓症（CFE），Erdheim-Chester病（ECD），Susac症候群，SLEでもPVEが出現することが報告されています．最後に図３は画像所見のパターンと原因疾患のまとめです．



今後，神経放射線診断においてPVEパターンを見逃さないことが重要だと述べています．この図は臨床現場においてとても役に立つものと考えられます．また今後，グリンパティックシステムが解明されるにつれて，これら疾患ごとの画像所見が意味することがより明らかになるのではないかと思います．とても楽しみです．論文はオープンアクセスですのでぜひご一読ください．
Babin M, et al. Perivascular enhancement pattern: Identification, diagnostic spectrum and practical approach – A pictorial review. Journal of Neuroradiology. 2025;52:101242. （doi.org/10.1016/j.neurad.2025.101242）

加齢による髄膜リンパ管の機能低下が，免疫細胞ミクログリアを介して認知機能障害をもたらすというパラダイムシフト

髄膜に「髄膜リンパ管」があることが最近，明らかになりました．脳脊髄液に含まれる老廃物を排出する重要な通路として作用しますが，この機能が低下すると何が起こるのか？Cell誌に掲載されたワシントン大学セントルイス校等の研究グループは，髄膜リンパ管はミクログリアと協調しながら，神経の興奮と抑制のバランス（E/Iバランス）を保ち，記憶機能に大きな影響を与えていることを明らかにしました．言い換えると，髄膜リンパ管の機能障害は大脳皮質のE/Iバランスを崩し，記憶障害を引き起こすことをマウスモデルで示しました．この変化はミクログリア活性化を介して，IL-6が過剰に発現することで生じるようです．

研究では，まずマウスの深頸リンパ節への髄膜リンパ管の流入路を外科的に結紮し，その後の行動や脳の神経活動を詳細に調べました．具体的には，手術から4週後，マウスは新奇物体認識テストで記憶形成が困難になり，Y字型の水迷路テストでも空間記憶が低下していました．電気生理学的には前頭前野（mPFC）の錐体細胞の抑制性シナプス電流（mIPSC）と興奮性電流（mEPSC）を測定し，mIPSCの頻度が約20％低下しており，E/Iバランスが崩れていることを示しました．一方，mEPSCには変化を認めませんでした．模式図に示されているように以下の変化が生じるようです．

髄膜リンパ管機能障害→ミクログリア活性化→IL-6過剰発現→抑制性シナプスの減少→記憶障害などの行動異常



あとの実験は，上記が正しいことを確認するため，ミクログリアをCSF1R阻害薬PLX5622や遺伝子改変によって除去したところ，リンパ管機能障害に伴うシナプス異常や記憶障害は消失しました．またIL-6が抑制性シナプスの減少に関与していることを，遺伝子欠損マウスや薬理学的実験で確認しています．IL-6にはIL-6受容体の膜結合型（古典的シグナル伝達）と可溶性型（sIL-6R；トランスシグナル伝達）がありますが，どちらの経路も関与しているようです．

興味深いのは24か月齢の老化マウスの検討で，前頭前野のmIPSCとmEPSCの両方が低下していました．加齢によるリンパ管機能の低下が原因と考えられたため，リンパ管の新生や成長を促進する成長因子であるVEGF-CをAAVベクターに組み込み髄腔内投与で発現させたところ，抑制性シナプスの機能と記憶力が回復しました．IL-6過剰発現も抑制されました．

いままで「髄膜リンパ管がミクログリアを介して，神経回路のバランスを維持している」という視点はなく，認知症の病態の考え方にパラダイムシフトが生じる可能性があります．つまり老化に伴う認知機能低下の新たな原因として髄膜リンパ管の機能障害が注目され，これを標的とした治療が行われる可能性があります．

Kim K, et al. Meningeal lymphatics-microglia axis regulates synaptic physiology. Cell. 2025 Mar 14:S0092-8674(25)00210-7.（doi.org/10.1016/j.cell.2025.02.022）

帯状疱疹ワクチンで認知症リスクが20％減少した！！しかも効果には明らかな性差がある

帯状疱疹の原因ウイルスである水痘・帯状疱疹ウイルス（VZV）をはじめとするヘルペスウイルスが，認知症の発症に関与している可能性が指摘されています（当科．森らの総説を参照）．これに関連して，ワクチンが認知症の発症リスクを抑えるのではないかという議論が活発になっています．そうした中，スタンフォード大学の研究チームは，Nature誌に注目すべき論文を発表しました．

この研究の特徴は，従来の観察研究と異なり，因果関係をより信頼性高く推定する「自然実験」正確には回帰不連続デザイン（regression discontinuity design）を用いている点です．これは，ある日時（今回の場合は生年月日）を境にして介入の有無が変わる制度上の仕組みを利用して，比較的似た人同士の間で介入の効果を見積もる手法です．具体的には，イギリスにおいて帯状疱疹ワクチンの公的接種制度（Zostavax）の導入が2013年に開始されました．その接種対象年齢が「1933年9月2日以降に生まれた人」と定められていたため，その前後に生まれた人たちは生活背景がほぼ同じであるにもかかわらず，ワクチン接種の有無だけが異なる集団として扱えるわけです（対象年齢から1週間しか違わない患者の間で，接種率が0.01%から47.2%に増加しています）．

最も注目すべき結果は図１に示されています．これは実際に帯状疱疹ワクチンを接種した人と接種していない人とを比較したものであり，ワクチン接種によって7年間の認知症新規診断率が，17.5％→14.0％と3.5%の減少，すなわち相対リスクでは3.5/17.5となり20.0％低下していました（95％信頼区間：6.5〜33.4，P=0.019）．この効果は，インフルエンザなど他のワクチン接種や併存疾患，健康診断の頻度などの要因では説明できず，帯状疱疹ワクチン固有の影響と考えられます．



一方で図２は，単純に「ワクチンを接種する資格を得たこと」による影響（つまりintension to treat；ITT解析）を示しています．こちらでも認知症新規診断率は1.3%の減少，相対リスクでは8.5％低下し（P=0.022），かつ効果の持続性も確認されました．よって政策的に対象者に接種機会を提供するだけでも，認知症発症率に有意な影響があることが示されたということのようです．



さらに驚いたのは，性差による効果の違いが示されたことです．上述の図２を性別ごとに検討すると，図３左に示されるように，女性ではワクチン接種の対象になっただけで認知症リスクが有意に低下しており（−2.9%，P=0.0013），効果の持続性も確認されました．これに対して，図３右に示される男性では，効果はほとんど認めれませんでした（P=0.93）．この性差は，ワクチンによる免疫反応が女性のほうが強い傾向にあること，あるいは非特異的免疫効果（trained immunity）と呼ばれるメカニズムの関与が推測されています．これは，ワクチンが特定の病原体に対する免疫だけでなく，自然免疫を長期的に強化し，さまざまな疾患に対して身体を守るような広い効果を持つ現象を指します．COVID-19の研究で，ウイルスやワクチンに対する反応の性別による違いが，免疫に対する性ホルモンの影響で説明できることがかなり分かってきましたが，ここでも同様に性差が大きな影響を及ぼしているようです．



注意点ですが，今回の研究の対象となったのは生ワクチン（Zostavax）です．現在イギリスでは，より新しい不活化ワクチン（Shingrix）に切り替えられているため，今後はこの新しいワクチンで同様の効果が確認されるかが注目されます．

帯状疱疹ワクチンは従来，神経痛や帯状疱疹後合併症の予防を目的として接種されてきましたが，この研究結果は，ワクチンが「認知症の予防」へと応用可能であることを強く示唆しています．女性は免疫が強く働くので副反応が出るリスクもあるのかと思いますが，やはりこの論文を読むと接種を検討したほうが良いと思います．あとは接種の年齢ですが，この試験では70歳〜79歳であったようです．もっと早く接種すると結果がより顕著になるのかも気になるところです．

Eyting M, et al. A natural experiment on the effect of herpes zoster vaccination on dementia. Nature. 2025 Apr 2.（https://www.nature.com/articles/s41586-025-08800-x）