加齢による髄膜リンパ管の機能低下が，免疫細胞ミクログリアを介して認知機能障害をもたらすというパラダイムシフト

髄膜に「髄膜リンパ管」があることが最近，明らかになりました．脳脊髄液に含まれる老廃物を排出する重要な通路として作用しますが，この機能が低下すると何が起こるのか？Cell誌に掲載されたワシントン大学セントルイス校等の研究グループは，髄膜リンパ管はミクログリアと協調しながら，神経の興奮と抑制のバランス（E/Iバランス）を保ち，記憶機能に大きな影響を与えていることを明らかにしました．言い換えると，髄膜リンパ管の機能障害は大脳皮質のE/Iバランスを崩し，記憶障害を引き起こすことをマウスモデルで示しました．この変化はミクログリア活性化を介して，IL-6が過剰に発現することで生じるようです．

研究では，まずマウスの深頸リンパ節への髄膜リンパ管の流入路を外科的に結紮し，その後の行動や脳の神経活動を詳細に調べました．具体的には，手術から4週後，マウスは新奇物体認識テストで記憶形成が困難になり，Y字型の水迷路テストでも空間記憶が低下していました．電気生理学的には前頭前野（mPFC）の錐体細胞の抑制性シナプス電流（mIPSC）と興奮性電流（mEPSC）を測定し，mIPSCの頻度が約20％低下しており，E/Iバランスが崩れていることを示しました．一方，mEPSCには変化を認めませんでした．模式図に示されているように以下の変化が生じるようです．

髄膜リンパ管機能障害→ミクログリア活性化→IL-6過剰発現→抑制性シナプスの減少→記憶障害などの行動異常



あとの実験は，上記が正しいことを確認するため，ミクログリアをCSF1R阻害薬PLX5622や遺伝子改変によって除去したところ，リンパ管機能障害に伴うシナプス異常や記憶障害は消失しました．またIL-6が抑制性シナプスの減少に関与していることを，遺伝子欠損マウスや薬理学的実験で確認しています．IL-6にはIL-6受容体の膜結合型（古典的シグナル伝達）と可溶性型（sIL-6R；トランスシグナル伝達）がありますが，どちらの経路も関与しているようです．

興味深いのは24か月齢の老化マウスの検討で，前頭前野のmIPSCとmEPSCの両方が低下していました．加齢によるリンパ管機能の低下が原因と考えられたため，リンパ管の新生や成長を促進する成長因子であるVEGF-CをAAVベクターに組み込み髄腔内投与で発現させたところ，抑制性シナプスの機能と記憶力が回復しました．IL-6過剰発現も抑制されました．

いままで「髄膜リンパ管がミクログリアを介して，神経回路のバランスを維持している」という視点はなく，認知症の病態の考え方にパラダイムシフトが生じる可能性があります．つまり老化に伴う認知機能低下の新たな原因として髄膜リンパ管の機能障害が注目され，これを標的とした治療が行われる可能性があります．

Kim K, et al. Meningeal lymphatics-microglia axis regulates synaptic physiology. Cell. 2025 Mar 14:S0092-8674(25)00210-7.（doi.org/10.1016/j.cell.2025.02.022）

帯状疱疹ワクチンで認知症リスクが20％減少した！！しかも効果には明らかな性差がある

帯状疱疹の原因ウイルスである水痘・帯状疱疹ウイルス（VZV）をはじめとするヘルペスウイルスが，認知症の発症に関与している可能性が指摘されています（当科．森らの総説を参照）．これに関連して，ワクチンが認知症の発症リスクを抑えるのではないかという議論が活発になっています．そうした中，スタンフォード大学の研究チームは，Nature誌に注目すべき論文を発表しました．

この研究の特徴は，従来の観察研究と異なり，因果関係をより信頼性高く推定する「自然実験」正確には回帰不連続デザイン（regression discontinuity design）を用いている点です．これは，ある日時（今回の場合は生年月日）を境にして介入の有無が変わる制度上の仕組みを利用して，比較的似た人同士の間で介入の効果を見積もる手法です．具体的には，イギリスにおいて帯状疱疹ワクチンの公的接種制度（Zostavax）の導入が2013年に開始されました．その接種対象年齢が「1933年9月2日以降に生まれた人」と定められていたため，その前後に生まれた人たちは生活背景がほぼ同じであるにもかかわらず，ワクチン接種の有無だけが異なる集団として扱えるわけです（対象年齢から1週間しか違わない患者の間で，接種率が0.01%から47.2%に増加しています）．

最も注目すべき結果は図１に示されています．これは実際に帯状疱疹ワクチンを接種した人と接種していない人とを比較したものであり，ワクチン接種によって7年間の認知症新規診断率が，17.5％→14.0％と3.5%の減少，すなわち相対リスクでは3.5/17.5となり20.0％低下していました（95％信頼区間：6.5〜33.4，P=0.019）．この効果は，インフルエンザなど他のワクチン接種や併存疾患，健康診断の頻度などの要因では説明できず，帯状疱疹ワクチン固有の影響と考えられます．



一方で図２は，単純に「ワクチンを接種する資格を得たこと」による影響（つまりintension to treat；ITT解析）を示しています．こちらでも認知症新規診断率は1.3%の減少，相対リスクでは8.5％低下し（P=0.022），かつ効果の持続性も確認されました．よって政策的に対象者に接種機会を提供するだけでも，認知症発症率に有意な影響があることが示されたということのようです．



さらに驚いたのは，性差による効果の違いが示されたことです．上述の図２を性別ごとに検討すると，図３左に示されるように，女性ではワクチン接種の対象になっただけで認知症リスクが有意に低下しており（−2.9%，P=0.0013），効果の持続性も確認されました．これに対して，図３右に示される男性では，効果はほとんど認めれませんでした（P=0.93）．この性差は，ワクチンによる免疫反応が女性のほうが強い傾向にあること，あるいは非特異的免疫効果（trained immunity）と呼ばれるメカニズムの関与が推測されています．これは，ワクチンが特定の病原体に対する免疫だけでなく，自然免疫を長期的に強化し，さまざまな疾患に対して身体を守るような広い効果を持つ現象を指します．COVID-19の研究で，ウイルスやワクチンに対する反応の性別による違いが，免疫に対する性ホルモンの影響で説明できることがかなり分かってきましたが，ここでも同様に性差が大きな影響を及ぼしているようです．



注意点ですが，今回の研究の対象となったのは生ワクチン（Zostavax）です．現在イギリスでは，より新しい不活化ワクチン（Shingrix）に切り替えられているため，今後はこの新しいワクチンで同様の効果が確認されるかが注目されます．

帯状疱疹ワクチンは従来，神経痛や帯状疱疹後合併症の予防を目的として接種されてきましたが，この研究結果は，ワクチンが「認知症の予防」へと応用可能であることを強く示唆しています．女性は免疫が強く働くので副反応が出るリスクもあるのかと思いますが，やはりこの論文を読むと接種を検討したほうが良いと思います．あとは接種の年齢ですが，この試験では70歳〜79歳であったようです．もっと早く接種すると結果がより顕著になるのかも気になるところです．

Eyting M, et al. A natural experiment on the effect of herpes zoster vaccination on dementia. Nature. 2025 Apr 2.（https://www.nature.com/articles/s41586-025-08800-x）

血液検査で将来のアルツハイマー病リスクがわかる時代へ：アミロイドβやタウと独立した新たなバイオマーカー「YWHAG:NPTX2比」の発見

アルツハイマー病（AD）は，アミロイドβやタウタンパクの蓄積を特徴とする神経変性疾患ですが，認知機能の低下の進行速度には個人差が非常に大きいことが知られています．また脳内にアミロイドβやタウが蓄積していても，認知機能が保たれている人と，急速に悪化してしまう人が存在するのはなぜか・・・この問いは，これまでのバイオマーカー研究では十分に説明されてきませんでした．

その問いに正面から取り組んだ研究が，最新号のNature Medicine誌に掲載されています．米国マウントサイナイ医科大学やスタンフォード大学などの国際研究グループが，6つの大規模コホート（Stanford，Knight-ADRC，ADNI，DIAN，BioFINDER2，Kuopio）から集めた3397名分の脳脊髄液を対象に，網羅的なプロテオーム解析を行ったものです．その結果，「シナプスに関わるタンパク質群が，アミロイドβやタウとは独立して，認知機能障害の重症度と最も強く関連していること」を明らかにしました．特に注目されたのが，14-3-3タンパク質の一種であるYWHAGと，シナプス可塑性に関与するNPTX2との比率，すなわち「YWHAG:NPTX2比」です．この比率は，pTau181:Aβ42比に比べて，認知機能障害のばらつきをさらに27％多く説明し（図１左），タウPET画像では11％，またニューロフィラメントやGAP-43，ニューログラニンといったバイオマーカーでは28％多く説明できる能力を持っていました．



ちなみにYWHAGは14-3-3ファミリーのγアイソフォームであり，シナプス機能や細胞内シグナルの調節に重要な役割を果たしているようです．この14-3-3ファミリーは，プリオン病の診断に用いられる脳脊髄液中の「14-3-3タンパク」としても知られていますが，通常の臨床検査では複数のアイソフォームをまとめて（pan 14-3-3 antibodyで）検出するのに対し，本研究ではYWHAG（γ）を特異的かつ定量的に測定している点が大きく異なっています．つまり，プリオン病では14-3-3タンパク全体を調べているのに対し，より特定のタンパクに焦点を当てたバイオマーカーと言えます．
★訂正です：三條伸夫先生，佐藤克也先生より，プリオン病の14-3-3蛋白はγアイソフォームを測定していることをご教示いただきました．

図２では，このYWHAG:NPTX2比が，健常者，軽度認知障害（MCI），軽度認知症，中等～重度認知症とステージが進むにつれて段階的に上昇する様子が，異なるコホートでも一貫して示されています（図１右）．また，この比率は，加齢に伴って徐々に上昇するだけでなく，常染色体優性ADの保因者においては，症状発現の約20年前からすでに上昇していることも示されており，発症前の予測指標としての有用性も期待されます（図２）．健常者，孤発性AD，遺伝性ADのYWHAG:NPTX2比の経時変化を示したものが図３です．



さらに，この比率は，認知機能が正常なA+T1+（アミロイドβとタウ病理がすでに進行しているが，まだ認知機能が保たれているか初期段階）の人が軽度認知障害に進行するリスクや，MCIから認知症へ進行するリスクの予測にも有効でした．15年間にわたる追跡研究では，YWHAG:NPTX2が1標準偏差上昇するごとに，健常者がMCIへと進行するリスクが約3倍，MCIの人が認知症に進行するリスクが約2.2倍に上昇することが明らかとなりました．これらの予測力は，年齢やAPOE4遺伝子型，性別，および他のCSFバイオマーカーの影響を調整した上でも有意でした．

さらに注目すべきは，この研究が脳脊髄液にとどまらず，血液からでも同様の予測が可能であることを示した点です．著者らは13401検体の血漿プロテオーム解析を行い，「血漿シグネチャー（plasma signature）」と呼ばれるタンパク質群（図４左）のパターンを構築しました．機械学習を用いて開発されたタンパクの組み合わせによる指標です．この血漿シグネチャーは，脳脊髄液 YWHAG:NPTX2比の変化と部分的に一致し，脳脊髄液を用いなくても，ADによる認知機能障害のリスクの層別化が可能であるというものです．健常者がMCI，あるいは認知症に進行する予測に有用であり，特に高値群では将来の認知症発症リスクが最大で7倍以上に上ることも示しました（図４右）．



本研究は，脳脊髄液バイオマーカーYWHAG:NPTX2比が，ADにおける認知機能の保たれやすさ（resilience）と進行リスクを高精度に区別できることを示しました．また，血液中のプロテオーム情報によって非侵襲的に同様の情報を得られる可能性も提示しており，将来の認知症予防や治療介入の選定に向けて大きな一歩となる研究です．一方で，近い未来，このようなバイオマーカーが日常臨床に実装されることを考えて，このような認知症の新技術にともなう臨床倫理的問題を考えていく必要性を感じます．

Oh HS, et al. A cerebrospinal fluid synaptic protein biomarker for prediction of cognitive resilience versus decline in Alzheimer's disease. Nat Med. 2025 Mar 31.（doi.org/10.1038/s41591-025-03565-2）

AIによる小脳性運動失調症の正診率90.9％時代に脳神経内科医に求められるものは？

Mov Disord誌の衝撃的な論文です．小脳性運動失調症は稀なものも含めると300種類以上の疾患を鑑別する必要がありますが，アルゼンチンのチームは，AIによる驚きの仮想アシスタントを開発しました．OMIM，Orphanet，GeneReviewsなどの情報源から151の運動失調症を選び，臨床像を抽出し，決定木アルゴリズムを構築して作成しました．性別や発症年齢，臨床所見などの質問を通じて（図1，2），回答として鑑別診断リストを提示します．有効性の検証は，文献から抽出した453の遺伝性・非遺伝性の症例を用いました．その結果，仮想アシスタントの正診率は90.9％，一方，運動異常症専門医21人は平均で18.3％，chat GPT-4は19.4％でした！（図3）GPT-4は架空の疾患名（いわゆるハルチネーション）を7件も回答しました．



なぜ運動異常症専門医の正診率がこんなに低いのか疑問でしたが，453症例には頻度の高い疾患から極めて稀な疾患まで均等に含まれているためでした．例えばSCAではタイプ1から50まですべて3例ずつ，常染色体潜性失調症（SCAR）もみな3例，そのほかAOA1/2/4，NPC，CTX，Sandhoff，Tay-Sachs，Sialidosis，Gordon Holmes，Joubert，Lafora，KSS，HSP7，FXTASのような稀ながら知っている疾患から，pontocerebellar hypoplasia type 11，ceroid lipofuscinosis type 11，C9orf72-ataxiaなどよく知らない疾患まで含まれていました．

「正解がある問題に対してはもはやAIに敵わない」と思いました．教室の若いドクターにも「みんなはこういう時代に診療することになるんだよ」と話しました．じつは最近読んだ，大変勉強になった本「人生の経営戦略――自分の人生を自分で考えて生きるための戦略コンセプト20（山口周著；図4）」に以下の記載がありました．人間が担ってきた認知的労働がAIにより代替されることへの3つの対抗策として，
１）正解のある仕事を避ける
２）感性的・感情的な知性を高める
３）問題を提起する力を高める
が挙げられていました．

１）は正解を出す能力の価値が下がる時代に突入することをまず意識しなさいということだと思います．2）の感性的・感情的な知性を高めるとは，感情を読み取る力や共感力（empathy），心に響く伝え方といったストーリーテリングの力などの人間ならではの知性を磨きなさいということだと思います．幸いAIには他者の気持ちを察したり，場の空気を感じ取ったりすることはまだ困難です．３）は正解を出す能力が過剰に提供されると，ボトルネックとなるのはその前のステップ「課題設定のプロセス」ということです．医師として，研究者として何に取り組むのか，取り組むべき課題はなにかを考える力を磨きなさいということです．そして２）３）の力を高めるためには，医学の知識だけではダメで，教養＝リベラルアーツが求められることになると思います．これからの時代の脳神経内科医は，診断はAIに任せるにしても，神経症候をきちんと正しく取ること，感情・感性を磨くこと，さらにQ取り組むべき課題を見極めることが大切なのだと思います．

Alessandro L, et al. Artificial Intelligence-Based Virtual Assistant for the Diagnostic Approach of Chronic Ataxias. Mov Disord. 2025 Mar 22.（doi.org/10.1002/mds.30168）

知っておきたい成人ADHD（注意欠如・多動症）の診かた，5つのポイント

Neurology Clinical Practice誌の論文です．いままで成人のADHD（Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder；注意欠如・多動症）患者さんを診察室で見逃していたのかもと思いました． ADHDは子どもの病気という印象が強いですが，成人になって初めて診断される人も少なくないそうです．しかも彼らが最初に受診するのは精神科とは限らず，脳神経内科であることも多そうです．以下，疑うべき症状，外来受診のパターン，診断のコツのまとめです．

【成人のADHDを疑うべき症状】
以下のような症状が，複数の場面（職場・家庭・人間関係など）でみられるときADHDを疑う．
1. 注意・集中力が持続しにくい（＝注意欠如）
2. 物事の計画や整理が苦手
3. 衝動的に行動してしまう
4. 落ち着きがなく，じっとしていられない（＝多動）
5. 日常生活での忘れ物やミスが多い

【外来の受診パターン】
1．物忘れ・注意力低下を主訴として受診する
　本人や家族がMCIや若年性認知症を心配して受診する．実際にADHD由来の注意・記憶の問題である症例が含まれる．
2．頭痛や不眠，疲労などの身体症状を訴える
　慢性的な頭痛，睡眠障害，易疲労感などを主訴に受診する．背景にストレスや自己管理の難しさがあり，それがADHDによる場合がある．
3．多忙な社会人で，精神科への抵抗感がある
　精神科ではなく，より受診しやすい「脳神経内科」を選ぶ人も多い．「脳の異常がないか確認したい」という動機もある．
4．他科からの紹介
　心療内科，総合診療科，産業医などから「注意力の問題があり，認知機能評価を」と依頼される．

【診断のコツ】
ADHDの診断は，詳細な問診と観察によってなされる．以下のポイントを意識すると，診断の精度が高まる．
• 症状が子どもの頃からあったかを確認する（発症年齢が鍵）
• 家庭・職場など複数の場面で困っているかを確認する
• 各症状について「具体的な例を教えてください」と尋ねる
• 診察時の様子を観察する（遅刻・落ち着きのなさ・話が飛ぶなど）
• 家族歴の聴取をする（家族に類似の特性がないか）
• 本人が意識していない補償行動に注目（大量のメモ，人の真似，パートナーへの依存など）
• 不安，うつ，睡眠障害，薬物の影響などの鑑別診断を確認する

ADHDを正しく診断することで，患者さんは自分の行動特性を理解し，対処法を学び，人生を前向きに歩むことができるようになります．脳神経内科医としてもよく勉強して，「この患者さん，もしかして……」と思ったら，一歩踏み込んだ問診が必要だと思いました．

Mierau SB. Do I Have ADHD? Diagnosis of ADHD in Adulthood and Its Mimics in the Neurology Clinic. Neurol Clin Pract. 2025 Feb;15(1):e200433.（doi.org/10.1212/CPJ.0000000000200433）

パーキンソン病との付き合い方

岡山脳神経内科クリニック柏原健一先生に貴重な機会をいただき，「市民公開講座 第42回パーキンソン病健康教室 in 岡山」で講演をさせていただきました．「パーキンソン病との付き合い方」という講演タイトルをいただきましたが，私の考える付き合い方のコツは，この病気に対する「正しい知識を持つこと」です．症状と対策，治療法について正しく理解することが大切であることをお伝えしました．

具体的には，運動症状（振戦，筋強剛，運動緩慢，姿勢保持障害），非運動症状（痛み，睡眠障害，認知症，厳格など），そして薬による運動合併症について解説しました．治療法としては抗パーキンソン病薬の種類やその特徴，デバイス補助療法についてもご紹介しました．さらに非運動症状への対策や，外科手術のときの対応についてもお話しました．

私のほか「パーキンソン病の食事の工夫」や「パーキンソン病にともなう認知症の予防方法」に関して管理栄養士の堀川三由紀先生，作業療法士の谷原湧大先生からもご講演があり，とても勉強になりました．とても楽しい会になりました．私の使用したスライドは以下からご覧いただけます．もしお役に立つものがありましたらご使用いただければと思います．
https://www.docswell.com/s/8003883581/Z82QEQ-2025-03-23-060802

神経学的所見に名を残すワルテンベルグの非倫理的な行動

ハレルフォルデン・スパッツ病（現在の「パントテン酸キナーゼ関連神経変性症＝PKAN」）は，ドイツの神経学者ユリウス・ハレルフォルデン（Julius Hallervorden, 1882–1965）とヒューゴー・スパッツによって記載された疾患です．この病名は倫理上の深刻な問題を孕んでいます。2人はナチス・ドイツの「安楽死」プログラムに関与し，精神疾患などを理由に「無用な命」とされた人々が殺害されたのち，その遺体から脳を取り出して研究に使用しました．こうして得られた標本をもとに記載された病名であることから，この疾患名の使用は長年にわたり議論され，現在では多くの医学文献で両名の名前は用いられなくなっています．

さて，Neurology誌に掲載された論文を読み，大変驚かされました．それは，1953年に発生した倫理と政治が激しく衝突した「ハレルフォルデン事件」の詳細を描いたものです．発端は，ハレルフォルデンがポルトガル・リスボンで開催される国際神経学会に講演者として招かれたことでした．この招待に対して，オランダ代表団はハレルフォルデンの倫理的過去を問題視し，抗議の意を表して学会への参加を辞退しました．

この問題に強く反応したのが，アメリカで活躍していた神経学者ロバート・ワルテンベルグ（Robert Wartenberg, 1887–1956）でした．彼は現在のベラルーシにあたるグロドノ出身で，1935年にナチスから逃れてアメリカに亡命し，カリフォルニア大学サンフランシスコ校で神経学教室を設立するとともに，アメリカ神経学会（AAN）の創設にも尽力した臨床神経学の先駆者です．多くの診察所見（たとえばWartenberg反射）を記載し，私も彼の書籍2冊で勉強しました．



しかし，皮肉なことに，ナチスの犠牲者でもあった彼が，その加担者であるハレルフォルデンを最も積極的に擁護する立場をとったのです．ミシガン州立大学のLawrence A. Zeidman博士は，豊富な書簡資料をもとに，この事件の裏側を詳細に解き明かしています．ワルテンベルグは，オランダ代表団を説得するため，世界中の神経学者に書簡を送り，「西側諸国の団結こそが冷戦下の最重要課題であり，ハレルフォルデンの過去を問題視すべきではない」と訴えました．

彼はハレルフォルデンと個人的な面識がなかったにもかかわらず，その行為を「倫理的でも犯罪的でもない」と主張し，問題の核心を意図的に曖昧にしました．学会の講演者の倫理性を議論すること自体が不適切であるとも述べています．論文中の図2には，ワルテンベルグがアメリカの病理学者Webb Haymakerに宛てた書簡が掲載されています．その中で彼は，ハレルフォルデンを擁護する強い意志を明言し，「アメリカは常にロシアからの攻撃の恐れにさらされている」「西ドイツは最も堅実な味方であり，彼らを中立にさせてはならない」といった言葉を用いて，冷戦政治の論理を医学倫理よりも優先させる姿勢を明確に示しています．

このようなワルテンベルグの姿勢に対しては，オランダの神経学者ラーデマイカーやアメリカの神経学者レオ・アレキサンダーらが強く反論しました．アレキサンダーは，「倫理的原則こそが全体主義に対抗する最大の防衛線であり，それを犠牲にすることはナチズムや共産主義の思考そのものである」と述べています．ワルテンベルグの行動は，倫理を軽視し，政治的打算を優先させることで学問の信頼性を損なう結果を招くことを示す，極めて重要な歴史的教訓だと思います．

Zeidman LA. Robert Wartenberg and the Hallervorden Affair, 1953: A Clash Between Medical Ethics and Cold War Politics. Neurology. 2025;104:e210122.（doi.org/10.1212/WNL.0000000000210122）

新型コロナウイルス感染症COVID-19：最新エビデンスの紹介（3月20日）

今回のキーワードは，オミクロン以降，自然感染による集団免疫の獲得は困難になった，インフルエンザとコロナワクチンを同時接種する場合，異なる腕に接種したほうが良い，COVID後の嗅覚低下は脳の構造変化と認知機能低下と関連する，COVID-19はアルツハイマー病様バイオマーカー変化（Aβ42:Aβ40比の低下とpTau-181上昇）をもたらす，小児多臓器炎症性症候群（MIS-C）はTGFβの過剰産生によるEBウイルスの再活性化により生じる，免疫抑制患者における抗スパイク抗体陰性は感染と入院のリスクを示唆する，SARS-CoV-2の持続感染を標的としたlong COVID臨床試験を議論した総説が発表された，免疫吸着療法はCOVID後の筋痛性脳脊髄炎/慢性疲労症候群を改善する可能性がある，です．

認知症や神経免疫疾患の領域で，ウイルス感染が病態に深く関わっているという報告が相次いでいます．今回もアルツハイマー病とCOVID-19，MIS-CとEBウイルス再活性化など，ウイルス感染の神経系への影響が議論されています．

◆オミクロン以降，自然感染による集団免疫の獲得は困難になった．
カタールから，オミクロン前後の自然感染による再感染予防効果を比較した研究が報告された．オミクロン以前の感染は，再感染を80%以上の確率で防ぎ，その効果は1年以上持続した（図1）．一方，オミクロン以降の感染は，3〜6か月後に81.3%あった予防効果が，6〜9か月後には59.8%，9〜12か月後には27.5%まで低下し，1年後にはほぼゼロになった．ただし重症化を防ぐ効果はオミクロン前後とも98〜100%と高く維持されていた．この変化の背景には，ウイルスの進化の違いがある．オミクロン以前は感染力の強化がウイルスの進化の目的であったが，オミクロン以降は免疫回避が優先されるようになった．この結果，自然免疫の持続期間が短くなり，一度感染しても再感染する可能性が高まったものと考えられる．つまり長期的な免疫の維持には定期的なワクチン接種が不可欠であることが示唆される．
Chemaitelly H, et al. Differential protection against SARS-CoV-2 reinfection pre- and post-Omicron. Nature (2025).（doi.org/10.1038/s41586-024-08511-9）



◆インフルエンザとコロナワクチンを同時接種する場合，異なる腕に接種したほうが良い．
インフルエンザワクチンとコロナワクチンの接種部位が免疫応答に影響を与えるか検討した研究がオーストラリアから報告された．四価不活化インフルエンザワクチン（Afluria）とSARS-CoV-2 mRNAワクチン（Moderna XBB.1.5）を同時に接種する際，同じ腕に接種する場合と異なる腕に接種する場合を比較した．成人56名を対象にランダム化試験を実施し，接種28日後の抗体価を測定した．この結果，インフルエンザワクチンの抗体価には接種部位による有意差は認めなかったが（P=0.30；図2中），SARS-CoV-2ワクチンの免疫応答には差がみられ，異なる腕に接種した群ではBA.5株および祖先株に対する中和抗体価の上昇が大きく有意差を認めた（P=0.01, 0.02：図2右）．副反応は同じ腕に接種した群では腫れや発赤の報告が多かった（9件 vs 2件）．以上より，インフルエンザワクチンの免疫応答は接種部位の影響を受けないが，コロナワクチンは異なる腕に接種した方が免疫応答が高まる可能性が示された．
Lee WS, et al. Randomized trial of same- versus opposite-arm coadministration of inactivated influenza and SARS-CoV-2 mRNA vaccines. JCI Insight. 2025 Jan 9;10(4):e187075.（doi.org/10.1172/jci.insight.187075）



◆COVID後の嗅覚低下は，脳の構造変化と認知機能低下と関連する．
トルコから，COVID後の嗅覚低下が，脳構造および認知機能に及ぼす影響を検討した研究が報告された．対象は軽症COVID-19から回復した嗅覚低下群36人，正常嗅覚群21人，健常対照群25人とした．結果は，認知機能（アデンブルーク認知検査改訂版）は，嗅覚低下群が健常対照群と比較して低下し，特に言語スコアが低かった（p = 0.04およびp = 0.037）．嗅覚低下群では，正常嗅覚群および健常対照群と比較して，左右の嗅球体積が減少していた（p = 0.003およびp = 0.006）（図3）．皮質厚分析では，嗅覚低下群では健常対照群と比較して，左外側眼窩前頭皮質が有意に薄くなっていた．以上より，COVID-19後の嗅覚低下は単に一過性の症状ではなく，脳の構造変化と認知機能低下をもたらす可能性がある．ただし異なる変異株（α，δ，ο）による影響の違いは評価していない．
Gezegen H, et al. Cognitive deficits and cortical volume loss in COVID-19-related hyposmia. Eur J Neurol. 2025 Jan;32(1):e16378.（doi.org/10.1111/ene.16378）



◆COVID-19はアルツハイマー病様バイオマーカー変化（Aβ42:Aβ40比の低下とpTau-181上昇）をもたらす．
ウイルス感染が認知症のリスクを高める可能性が示唆されている．SARS-CoV-2ウイルス感染でも同様の可能性が指摘されている．この可能性を検証する目的で，英国のUKバイオバンクに登録された1252名（対照626名）を対象に，感染前後の血漿プロテオミクス解析を実施した研究が報告された．結果としては，まずSARS-CoV-2感染者では認知機能スコアが低下し（P = 0.029），頭部MRIではアルツハイマー病（AD）に関連する構造的変化が生じていた．またSARS-CoV-2感染は，アミロイド病理のバイオマーカーと関連していた．具体的には血漿Aβ42:Aβ40比が減少していた（P = 0.0006；図4）．この影響は4年間の加齢やAPOE遺伝子ε4ヘテロ接合の影響に匹敵した．またCOVID-19の重症度が高いほど, 血漿Aβ42:Aβ40比の低下が顕著で，入院歴のある患者では2倍以上の減少を認めた．さらに加齢と感染の相互作用を考慮するとpTau-181が有意に増加し（P = 0.017），高齢者ほど顕著であった．またバイオマーカーの変化は，高血圧の人ほど顕著であった．以上より，COVID-19は将来的なAD発症のリスクを高める可能性がある．
Duff EP, et al. Plasma proteomic evidence for increased β-amyloid pathology after SARS-CoV-2 infection. Nat Med. 2025 Jan 30.（doi.org/10.1038/s41591-024-03426-4）



◆小児多臓器炎症性症候群（MIS-C）はTGFβの過剰産生によるEBウイルスの再活性化により生じる．
SARS-CoV-2感染から4～8週間後に，小児多臓器炎症性症候群（MIS-C）と呼ばれる川崎病類似の高炎症性の病態が生じうる．ドイツなどによる国際研究で，MIS-CはSARS-CoV-2感染がTGFβを介して免疫機能を抑制することでEBウイルスが再活性化し，過剰な免疫応答を引き起こすことが明らかにされた．まずMIS-C患者の血清TGFβ値（中央値：398 pg/ml）は，健常小児（132.2 pg/ml）や非MIS-C感染児（63 pg/ml）と比べて大幅に高く，重症成人患者（415 pg/ml）と同程度であった（図5左）．さらに免疫療法後，MIS-C患者のTGFβレベルは低下し，炎症反応も緩和された（図5右）．またこのTGFβの過剰産生がT細胞の機能不全を引き起こすことも示された．具体的には，MIS-C患者のT細胞は，ウイルス抗原に対する反応性が著しく低下しており，特にCD4+およびCD8+メモリーT細胞の活性化マーカーであるCD69の発現が抑制されていた．この免疫抑制状態は，TGFβの中和抗体で回復し，T細胞の抗原特異的応答が改善したことから，TGFβがT細胞の機能を障害することが示唆された．さらにT細胞受容体（TCR）レパトアを解析したところ，EBVに特異的なT細胞の増殖が確認された．特にTCRVβ21.3+ T細胞が顕著に増加しており，これはEBV感染B細胞を排除するためのクローンと一致していた．加えて，MIS-C患者の血清はEBVの再活性化を誘導する作用を持っていた．以上より，TGFβの過剰産生がT細胞の細胞傷害活性を抑制し，EBVの再活性化を招くことで炎症が悪化するものと考えられた．実際にMIS-C患者ではEBVの血清陽性率が健常小児よりも高く（81.4% vs. 16.7%），MIS-CがEBV関連疾患の一形態である可能性も示唆された．
Goetzke CC, et al. TGFβ links EBV to multisystem inflammatory syndrome in children. Nature (2025). (doi.org/10.1038/s41586-025-08697-6)



◆免疫抑制患者における抗スパイク抗体陰性は感染と入院のリスクを示唆する．
英国から，免疫抑制患者におけるSARS-CoV-2スパイク抗体（S抗体）の有無が，COVID-19感染や入院リスクにどのような影響を与えるかを調査したMELODY研究（前向きコホート研究）が報告された．免疫抑制患者として，3グループ（臓器移植患者，自己免疫性・リウマチ性疾患患者，リンパ性悪性腫瘍患者）を募集し，6か月間追跡調査した．S抗体の検出率はそれぞれ，77.0%，85.9%， 79.3%であった．S抗体が検出されることは感染率の低下と独立して関連しており，感染率比は3グループで，それぞれ0.69，0.57，0.62と有意に低下した．S抗体の検出は入院率の低下とも関連しており，それぞれ0.40，0.32，0.41であった．以上より，免疫抑制状態にある人におけるS抗体の評価は，最もリスクの高い免疫抑制状態にある人々を特定し，個々人に合わせた予防策を講じることに役立つ．
Mumford L, et al. Impact of SARS-CoV-2 spike antibody positivity on infection and hospitalisation rates in immunosuppressed populations during the omicron period: the MELODY study. Lancet. 2025 Jan 25;405(10475):314-328.（doi.org/10.1016/S0140-6736(24)02560-1）

◆SARS-CoV-2の持続感染を標的としたlong COVID臨床試験を議論した総説が発表された．
SARS-CoV-2ウイルスが，数カ月から数年にわたり持続感染する証拠が増えてきており，これがlong COVIDを引き起こす可能性がある．このため持続感染（図6）を標的とした臨床試験が急務であり，抗ウイルス薬やモノクローナル抗体の試験がいくつか進行中である（表１，２）．しかし持続感染のメカニズムは完全に解明されていないため，候補治療薬の作用機序，参加者の選択，治療期間，リザーバーに関連するバイオマーカーや測定項目の標準化，転帰評価などに関する考慮が必要である．
Proal AD, et al. Targeting the SARS-CoV-2 reservoir in long COVID. Lancet Infect Dis. 10 Feb, 2025.
（doi.org/10.1016/S1473-3099(24)00769-2）




◆免疫吸着療法はCOVID後の筋痛性脳脊髄炎/慢性疲労症候群を改善する可能性がある．
SARS-CoV-2感染は筋痛性脳脊髄炎/慢性疲労症候群（ME/CFS）の誘因と考えられている．ドイツより，COVID後ME/CFSに対する免疫吸着療法の有効性を検討した研究が報告された．交感神経系のβ2アドレナリン作動性自己抗体（β2 AR-AB）の上昇が認められた患者20人を対象とした．罹病期間中央値22ヵ月の患者が，5回の免疫吸着療法を受けた．主要エンドポイントは，免疫吸着後4週間までのSF36 Health Survey身体機能領域（SF36 PF）の変化とした．治療の忍容性は良好で，IgG総量は79％減少，β2 AR-ABは77％減少した．患者はSF36 PFが平均17.75点改善し，最も大きな改善は2～3ヵ月目にかけて認められ，効果は6ヵ月目まで維持された（図7）．14/20人（70％）の患者が，SF36 PFが10ポイント以上上昇し，反応ありと判定された．さらに，疲労，労作後倦怠感，疼痛，認知，自律神経，免疫学的症状の改善も認めた．この疾患の病態において自己抗体が重要な役割を担っていることを示唆している．
Stein E, et al. Efficacy of repeated immunoadsorption in patients with post-COVID myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome and elevated β2-adrenergic receptor autoantibodies: a prospective cohort study. Lancet Reg Health Eur. 2024 Dec 12;49:101161. （doi.org/10.1016/j.lanepe.2024.101161）

2050年に世界のパーキンソン病患者数は2倍以上に増加する ―日本は約21.9万人になる―

BMJ誌に掲載された北京大学からの研究で，2021年の世界的疾病負荷研究（Global Burden of Disease Study 2021）に基づき，2050年までのパーキンソン病（PD）の有病率を予測しています．世界のパーキンソン病患者数は2021年の1189万人から，2050年には2倍以上の2520万人（112％増加）に達すると予測されています．図1では1990年から2050年にかけての世界のPD患者数の推移が示されていて，その増加は一目瞭然です．2018年に「世界のPD患者数が増加し，パンデミック状態になる」という有名な論文が発表されましたが（Dorsey ER et al. JAMA Neurol. 2018;75:9-10），見比べるとその増加よりも良い大きいです．



この増加の主な要因は，人口の高齢化が89％，人口増加が20％，有病率自体の変化が3％とのことです（要因の重複や相互作用により合計100％を超えます）．特に東アジアは1090万人に達すると予測されており，世界で最も多くの患者を抱える地域となります（中国が世界最多の1052万人，次いでインドが約277万人です）．また最も急激な増加率を示すのはアフリカで，西アフリカで292%の増加，東アフリカで246%の増加です．図2では，社会経済レベル（SDI）と年齢別の有病率が示されており，特に中所得国（中SDI）と，60-79歳において患者数の急増が予測されています．



図3では，2050年のPD患者数が最も多い国トップ10を示しています．日本は1990年の8位から2050年の21位に順位は大きく低下しています．患者数でみると，1990年から2021年にかけて約11.1万人から19.9万人に急増していますが，その後，ごく緩やかに増加し，2050年には約21.9万人になると予測されています．他国と比較すると増加のフェーズがすでに終わっているようですが，そうは言っても患者数が減少することはないので，医療や介護の負担は依然として大きな課題と考えられます．予防策や早期診断の強化，さらに患者のQOL向上を目指した包括的な支援が求められます．



Su D, et al. Projections for prevalence of Parkinson’s disease and its driving factors in 195 countries and territories to 2050: modelling study of Global Burden of Disease Study 2021. BMJ. 2025;388:e080952.

アルツハイマー病に対するアミロイドβ抗体薬とApoE遺伝子検査に関する臨床倫理的問題@日本臨床倫理学会

日本臨床倫理学会第12回年次大会（大会長；髙野誠一郎先生）で口演をしました．専門の医師のみでなく，多くの医療者とこの問題を議論したいと思い，発表をいたしました．内容としてはアミロイドβ抗体薬（レカネマブ，ドナネマブ）の効果や副作用を説明したのち，副作用であるARIA（アミロイド関連画像異常）を予測するApoE遺伝子検査について解説しました．そしてこの遺伝子検査にともなう臨床倫理的問題をご紹介しました．

議論すべきポイントは2つあり，①治療開始前に遺伝子検査をすべきではないのか？②遺伝子検査の結果を開示すべきか，否か？です．私の立場は①は治療の協働意思決定のために，ApoE遺伝子検査を行える体制を早急に整えるべきである，②は遺伝子検査の結果について「知る権利」「知らないでいる権利」の両者を確保する必要があるが，後者はこの治療の場合きわめて難しく，専門医のみでなく，多くの関係者との議論が必要である，というものです．



口演後の質疑では「アルツハイマー病の診断はいつの時点で可能になるのか？（発症前のバイオマーカー診断の可能性）」，「抗体薬を使用できない場合の治療の現状は？」といった重要なご質問をいただきました．また「抗体薬の名前は知っていたが，遺伝子診断のことは初めて聞いた」「外来で導入後の継続投与を行っているが，ApoE遺伝子の情報は知らなかった」「薬剤師として治療の安全性向上のためにもっと関わりたい」などのご意見を複数いただき，この検査と臨床倫理的問題をもっと啓発する必要性を改めて感じました．使用したスライドは以下よりご覧いただけます．
https://www.docswell.com/s/8003883581/K7R3GV-2025-03-16-054257

また脳神経内科領域の演題では，京都大学の松本理器教授による「てんかんとStigma～臨床の現場から～」という教育講演は大変勉強になりました．self-stigma（誤った情報を自分に当てはめてしまうことによる烙印感）や社会の誤解を払拭するには多職種による試みが必要であるという主張はとても納得できるものでした．多くの医療者に参加していただきたい学会です．