嚥下障害を呈する多系統萎縮症では食道残留を認める

食道アカラシアは食道疾患以外の疾患に合併することがある．食道アカラシアの病態機序として，自律神経障害による嚥下時の噴門弛緩不全が推定されている．このため自律神経障害を呈する多系統萎縮症（multiple system atrophy; MSA）においても合併を認めたという昔の症例報告があるものの，詳細は不明である．さらにMSAに合併する食道病変が臨床上，どのような意義を持つかについても不明である．このため，MSAにおける食道アカラシアに特徴的な嚥下造影検査の所見である造影剤の食道残留の頻度と，その臨床的な意義について新潟大学の神経内科と歯科（摂食嚥下科）が共同研究を行ったので紹介したい．

対象はGilman分類のprobable MSAで，臨床的に嚥下障害を認め嚥下造影検査を行った連続16例とした．対照を同じく臨床的に嚥下障害を認める筋萎縮性側索硬化症（ALS）16例とした．嚥下造影検査による造影剤の食道残留の有無・程度を，2群間で比較した．食道残留の程度は，嚥下した造影剤の半分未満の停滞を軽度，半分以上を高度とした．またMSA群においては，食道残留がもたらす合併症や，睡眠呼吸障害の治療に及ぼす影響について検討した．

さて結果であるが，MSA群の罹病期間は5.3±2.5年で，疾患重症度を示すunified MSA rating scale（UMSARS）スコアは54.6±24.1であった．終夜ポリソムノグラフィー検査にて14例（93%）が睡眠呼吸障害を呈し，そのうち7例で持続陽圧呼吸療法（continuous positive airway pressure; CPAP）が行われていた．嚥下造影検査における食道残留は，MSA群で16例（100%；高度7例，軽度9例），ALS群で4例（25%；4軽度）に認められ，MSA群で高頻度であった（P＜0.001）．食道残留が軽度の症例は，食道の運動不全が食道下部に限局していたが，高度な症例では下部から中部にまで及んでいた．経時変化を確認できた2症例ではいずれも食道停滞の程度が増悪した．食道残留を呈したMSA群16例のうち，嚥下障害以外のげっぷや胸焼けなどの症状は5名（31%）に認めるのみであった．その一方で，4例が誤嚥性肺炎を合併し，1例がCPAP中の繰り返す嘔吐を認め，最終的に食道内容物の逆流によると思われる窒息により突然死を来した．

以上の結果より，臨床的な嚥下障害を呈するprobable MSAでは，高頻度に食道停滞を呈しうることを明らかにした．食道残留が高度な症例では巨大食道症となる（図A）．また就寝時の体位（臥位）や，CPAPに伴う呑気のため，食道に残留した食物が逆流し，誤嚥性肺炎や窒息を引き起こす可能性がある（図B, C）．以下の2点を強調したい．
１） MSAでは嚥下造影検査の際に食道相まで確認すること．とくにゲップや胸焼けなどを認める症例では注意が必要である．
２） 食道停滞を認める症例では，食後，すぐに寝ずにしばらく坐位を取るよう指導すること．そして食道停滞が高度な症例では，CPAPの中止についても検討を行うことが大切である．

Taniguchi H, Nakayama H, Hori K, Nishizawa M, Inoue M, Shimohata T. Esophageal Involvement in Multiple System Atrophy. Dysphagia. 2015 Jul 24.

多系統萎縮症の生前診断は難しい！？（誤診率38%）

多系統萎縮症の（MSA）の診断にはGilman分類が使用され，possible，probable，definiteの3段階に分類される（definiteでは病理診断を要する）．この診断基準を用いた際の正診率についてはいくつかの報告があるが，他の変性疾患をMSAと誤診することもありうる．

今回，Gilman分類による臨床診断の確かさを検証する目的で，死亡時の臨床診断がMSAであった134例の背景病理の検討を行った論文がMayo Clinicから報告された．MSAの臨床診断で，背景病理がMSAであった症例とMSAではなかった症例の比較を行い，誤診の原因について検討を行っている．

対象はMayo clinic brain bankに1998年から2014年に登録された連続134症例．病理診断では既報に従い，アルツハイマー病理，レビー病理，タウ病理の評価を行った．MSAについてはαシヌクレイン病理を検討し，線条体黒質系の所見が強いものをMSA-SND，オリーブ橋小脳系の所見が強いものをMSA-OPCA，両者が同程度であるものをMSA-SND/OPCAと分類した．臨床情報は診療録から確認し，頭部MRIについても評価を行った．

さて結果であるが，83名（62%）のみが本当にMSAであり，何と51名（38%）が誤診であった！その内訳としてはDLBが19名（37％）と最も多く，続いてPSP 15名（29%）とPD 8名（15%），その他9名（18%：CBD2名，血管性パーキンソニズム2名を含む）であった．正診率は一般の神経内科医で33/53 (62%)，movement disorder専門医で35/56（63%）と同じであった．Gilman分類に合致するか後方視的に確認したところ，49名はprobable MSA，35名はpossible MSAを満たしたが，残り41名はlevodopa有効性などの臨床情報が不足し判定不能であった．probable MSAでの正診率は71％，possible MSAでは60％であった．

つぎにMSA群，DLB群，PSP群，PD群の4群で比較を行った．脳重には相違はなかったが，DLB群とPD群のBraak NFT stage，およびDLB群のThal amyloid phaseはMSA群と比較して高度であった．臨床像に関して，MSAとDLBの比較では，MSAで尿失禁，四肢失調，眼振，錐体路徴候が多く，逆にDLBで認知機能障害と幻視が多かった．また，MSAとPDの比較では，PDで尿失禁は少なく，逆に幻視は多かった．最後にMSAとPSPの比較では，MSAで尿失禁，便秘，起立性低血圧，RBDが多く，逆にPSPで垂直方向性眼球運動障害が多かった．Levodopa反応性やMMSEは各群で有意差を認めなかった．

誤診の原因について，詳しい臨床情報のある症例を対象に検討したところ，DLBをMSAと診断する原因は自律神経障害であった．18例のDLB中17例が自律神経障害を呈し，うち14例ではMSAと診断した根拠となっていた．つぎにPDをMSAと診断する原因も自律神経障害であった．とくに病初期から高度の自律神経障害を認めたPDはMSAと診断されていた．最後に，PSPをMSAと診断する原因は，小脳性運動失調であった．PSPの3例が小脳性運動失調を初発症状としてみとめ，残り4名は経過中，小脳性運動失調が出現した（四肢失調6名，失調歩行6名，小脳性言語障害2名）．またPSPの8名は自律神経障害を認め，7例は垂直方向性眼球運動障害を呈した．

画像所見に関して，小脳萎縮の頻度はMSAと比較しDLBで軽いが，脳幹・大脳・被殻の信号異常は4群間で変わらなかった．Hot cross bun signはMSAの1名でのみ認め，humming bird signもPSPの1名でのみ認めた．MRI施行から死亡までの期間は，MSAと比較しDLBやPDでは短かった（1.9年vs 3.8年）．

以下，考察．
１）米国におけるMSAの正診率はわずか62%である．
従来の報告では29%から86%とあり，この範囲内と言える．本研究は，病初期のみならず進行期においても，MSAはDLB，PD，PSPと鑑別が難しいと述べている．

２）自律神経障害を認めるDLB，PDはMSAと誤診されうる．
DLBにおける自律神経障害は既報で知られているが，臨床の現場では必ずしも認識されていない．実際，6例のDLBは初期にはPDと診断され，自律神経障害の出現後にMSAと診断が変更された．PDでも同様に自律神経障害の合併のため，MSAと誤診されていた．またPDではlevodopa反応性の不良もMSAと誤診する原因となっていた．また認知機能障害がないか軽度であることも，DLBと正しく診断されない原因になっていた．つまりDLBで認知機能障害が軽度で，非定型パーキンソニズムを呈する症例はMSAと診断されうる．一方，DLBに対して4/18名しか神経心理学的検索が行われておらず，高次脳機能障害が見落とされていた可能性もある．以上より，DLBで認知機能障害がないか軽度で，自律神経障害あり，levodopa反応性に乏しい症例はMSAと誤診されうる．

３）小脳性運動失調を認めるPSPはMSAと誤診されうる．
MSAと誤診されたPSPは，NINDS-SPSP診断基準では診断の除外項目である小脳性運動失調を呈していた．具体的には，PSPの7例が小脳性運動失調を呈し，うち3例が小脳性運動失調を病初期より，かつ主徴として認めていた．これらの症例はPSPの１病型として，日本から報告されているPSP-Cに相当する可能性がある．このことは非定型パーキンソニズムに小脳性運動失調を認める場合， MSAに加えPSPを考慮する必要を示唆している．

４）臨床診断MSAの中にはPSP-Cが含まれている．
また本論文では私どもの論文を紹介し（Parkinsonism Relat Disord 2013; 19; 1149-1151），高齢発症，垂直方向性眼球運動障害と初期からの転倒の組み合わせはMSA-CからPSP-Cを鑑別するのに有用であることを確認している（ただしPSPでの自律神経障害の合併の頻度が少なくない点は異なる）．

５）画像検査併用でも正診率が低いが，医療事情を考慮する必要がある．
また意外なことは頭部MRIを用いても，MSAの診断は難し買ったことである．しかし，よく見ると本研究ではMRIを行ったMSA患者のうち38%で異常所見なし，そして1例でのみhot cross bun signを認めている．この陽性所見の頻度が低い理由としてはMRIの施行時期を挙げている．米国では初期に検査が行われるが，その後，進行期に繰り返しMRIを行うということはあまりないそうだ．また画像検査の読影も変性疾患には詳しくない一般放射線科医により行われるため，hamming bird signのようなPSPに特徴的な所見を認めてもMSAと誤診されている症例がある．以上のような理由で，MRIが正診率の向上に寄与していないようだ．よって，今回の結果を，MRIを容易に施行できる日本に当てはめるのは無理があるように思われる．またMRIに加えて，日米のMSAのサブタイプの頻度の違いも影響している可能性がある（MSA-Pのほうが診断がしにくい）．

６）研究の問題点
後方視的研究であり臨床情報が完全ではないこと，嗅覚低下など鑑別診断に有用な所見の情報がないこと，MRI以外の画像情報がないこと，症例によって臨床診断や剖検の時期がばらばらであることが挙げられる．

７）感想：日本ではどうか？
MSAの診断の精度は，患者さんの治療やケアを考える上で重要である．また病理診断を行っていないMSA症例を対象とした臨床研究を行う場合，もしくは将来，病態抑止療法が可能になった場合を考えると正診率は重要になってくる．では日本人でのMSAの正診率はどうであろうか？渉猟した範囲ではそのような論文の報告はないように思われるが，新潟大学脳研究所でのCPCの経験からは正診率が本研究のように低いとは思えない．この理由はおそらく２つあり，日本では米国と比べ，画像診断がこまめに行われれていること，そして診断が比較的容易なMSA-Cの頻度が高いことが考えられる．よって本研究の結果をそのまま日本に当てはめる必要はないように思われるが，MSA-Pの診断に関しては，自律神経障害を合併したDLBやPDを鑑別に挙げること，MSA-Cの診断に関しては，病初期に小脳萎縮が目立たず，垂直方向性眼球運動障害を合併する症例ではPSP-Cも鑑別することが必要である．また夜間のRBDや吸気性喘鳴・声帯開大付全，高度の睡眠時無呼吸などのMSAのnon-motorの症候にも注意する必要があるだろう．

Neurology. 2015 Jul 2. pii: 10.1212/WNL.0000000000001807.

ALS患者さんの栄養管理をどのように行うべきか？

「筋萎縮性側索硬化症の栄養管理」に関して，医師，栄養サポートチーム（NST）の先生方に講演をさせていただく機会をいただきました．発表スライドは，Slideshare（下記リンク）にアップロードしましたので御覧ください．議論した内容は以下の5点に要約されます．

１）体重減少の予後への影響とメカニズム
体重減少はALSの予後不良を示唆する因子であるとする複数のエビデンスがある．逆に体重の維持や，体重が重いことは予後良好を示唆する．体重減少のメカニズムのメカニズムとしては，骨格筋の喪失，嚥下・咀嚼障害，頸部・上肢の筋力低下による食事困難のほか，エネルギー代謝亢進がある．

２）エネルギー代謝亢進のメカニズムと介入研究
ALS動物モデルでの検討で，エネルギー代謝亢進の存在が示唆されている．同モデルで，体重を維持する高カロリー食・高脂肪食は予後を改善することが報告され，ヒトにおいても複数の臨床試験（高カロリー食・高脂肪食・体重増加をもたらすオランザピン）が行われている．ヒトにおいても高カロリー食の効果が報告されているが，高脂肪食は体重減少をもたらす可能性があり，現時点では勧められない．

３）経管栄養開始時期についての新しい考え方
米国では，経管栄養の開始時期について大きな考え方の変更がなされた．１日総エネルギー消費量（TDEE）の計算式ができたことの影響が大きい．これは年齢，身長，体重，ALSFRSのうちの６項目の情報があれば計算できる．このTDEEと実際のエネルギー摂取量を比較し，ネガティブバランスになった時点で，経管栄養を開始する．日本人向けTDEE計算式もできた．

４）経口摂取アップの工夫
経口摂取を上手に行うためには，「カロリーアップ，食事支援（道具の利用），看護」の３方向からのアプローチを考える．栄養士，リハビリ，看護とともに協力して進めることが望ましい．また誤嚥，脱水，便秘は経口摂取の妨げとなるため，それぞれに対する対策が必要である．

５）経管栄養・胃瘻造設と高浸透圧高血糖状態
体重を維持し，予後を改善するという経管栄養の利点を患者さんによく理解していただくことが大切．また呼吸機能をこまめに確認し，胃瘻造設が安全に施行できるのタイミングを逃さないことも大切．四肢麻痺，totally locked-in症候群では急激に必要カロリーが減少することを認識し，高浸透圧高血糖状態（hyperosmotic hyperglycemic state: HHS）にならないよう注意することが大切．

以下，スライドへのリンクです．
筋萎縮性側索硬化症の栄養管理

ナルコレプシー タイプ１，2（ICSD-3による診断基準の大改訂）

日本睡眠学会第40回学術集会＠宇都宮に参加した．トピックスの一つとして，睡眠障害国際分類第3版（ICSD-3）への改訂があり，そのなかで中枢性過眠症群（ナルコレプシー，特発性過眠症，反復性過眠症）における変更点についてまとめたい．とくにナルコレプシーの診断が大きく変わって，糖尿病のように1型，2型という分類に変わった．

１．ナルコレプシー
ICSD-2では情動脱力発作（Cataplexy）の有無により分類されていたが，ICSD-3では脳脊髄液中オレキシンA濃度低下の有無でタイプ1，２に分類するということに大きく変わった．つまりICSD-2では以下の３つに分類されていたが，
１）情動脱力発作を伴うナルコレプシー
２）情動脱力発作を伴わないナルコレプシー
３）身体疾患によるナルコレプシー
ICSD-3では以下の２つになる．
１）ナルコレプシー タイプ１
２）ナルコレプシー タイプ2

これは髄液オレキシン欠乏こそが，現在使用できる最善のバイオマーカーとの考えに基づくもので，情動脱力発作がなくても髄液オレキシン欠乏があればナルコレプシータイプ１とし，脳腫瘍やNMOなど身体疾患に伴う二次性であっても髄液オレキシン欠乏があればナルコレプシータイプ１と診断することになる．以下，具体的な診断基準．

ナルコレプシータイプ１の診断基準
A. 耐え難い睡眠要求や日中に寝込んでしまうことが毎日，少なくとも３ヶ月以上続く．
B. 下記のいずれか，あるいは双方が存在する．
１．情動脱力発作＊が存在，かつMSLT基準＊＊を満たす．
２．髄液オレキシンA濃度低値＊＊＊（髄液オレキシン欠乏）
（補足説明）
＊情動脱力発作：定義の拡張が行われ，典型的なものに加え，「小児発症期に見られる非典型な情動脱力発作」も含めることになった．具体的には，首脱力，挺舌，眼瞼下垂，顔面筋緊張低下，全身筋緊張低下で，これらは経時的に典型的なものに移行することが分かっている．

＊＊MSLT（睡眠潜時反復検査）基準：平均睡眠潜時が8分以下で，SOPEMP（入眠後15分以内でのREMの出現）が2回以上あること．ただし前夜のPSGでSOREMPが1回あれば，MSLTでの1回分として代替できるようになり，診断基準が緩和された．

＊＊＊髄液オレキシンA濃度低値：髄液中のオレキシン値が110 pg/mL以下か，同時に測定された正常対照群から得られた平均値の1/3未満であること．

ナルコレプシータイプ２の診断基準
A. 耐え難い睡眠要求や日中に寝込んでしまうことが毎日，少なくとも３ヶ月以上続く．
B. MSLT基準を満たす．
C. 情動脱力発作が存在しない．
D. 髄液オレキシンA濃度が未測定か，測定した場合にオレキシン欠乏がない．
E. 他の原因で過眠症状やMSLT所見をよりよく説明できない．
すなわち，A,Bが必要な条件で，C-Eは除外条件になる．

ここで問題になるのは診断を行うのに髄液オレキシンA濃度測定とMSLTが必須になったことである．いずれも専門病院でしか診断ができないし，髄液検査を，過眠を訴えて受診する患者さん全員に施行するということは非現実的に思う（これに対し，ICSD-3では侵襲性の少ないHLA遺伝子型のタイピングを行い，ナルコレプシー特有のHLA-DQB1*06:02遺伝子型をもつ場合にのみ髄液検査を行うことを提案している）．またMSLT（睡眠潜時反復検査）はどの病院でも施行できるというわけではなく，できたとしても1日脳波室を使用するため，そう多く検査が施行できるわけではない．さらにタイプ１，２いずれにしてもMSLT基準を満たす必要がある．つまり過眠，情動脱力発作があってもMSLT基準を満たさなければいずれにも診断されないわけで，このような症例をどう扱うかが難しい．個人的には今回の診断基準の改訂はデメリットも少なくないような印象を持つ．

２．特発性過眠症

十分量の睡眠をとっても熟眠感が得られず，終日強い眠気が遷延する疾患である．朝起きられず，重症例では「睡眠酩酊（不完全な覚醒状態が遷延し，無理に起こすと酩酊しているような状態になる）」が生じる．日中も，一旦寝るとなかなか起きられず１時間以上かかってしまう．
ICSD-2では「長時間睡眠を伴う特発性過眠症」と「長時間睡眠を伴わない特発性過眠症」に分類されていたが，その後の検討で，これら２つの臨床検査所見には差が見られないため，単一の特発性過眠症として統合されることになった．診断基準において変更された項目としては，従来のMSLTの平均睡眠潜時8分以下のほかに，24時間の総睡眠時間が660分以上（典型的には12～14時間），あるいはアクチグラフィーで，7日間で平均した1日の総睡眠時間が11時間以上であることも追加された．24時間PSGやアクチグラフィー検査をどのように行うかが問題になる．

３．反復性過眠症
クライネ・レビン症候群に名称が変更になり．具体的な臨床の記述が追加され，認知機能障害，知覚変容，食行動異常，脱抑制行動という合併症の存在が診断基準に追加された．

日本睡眠学会　第40回定期学術集会