PRESという名称はもはや疾患の特徴をすべて捉えているとは言えない！

最新号のNew Engl J Med誌に教育的な優れた総説が出ています．主旨は「PRES（posterior reversible encephalopathy syndrome）という名称はもはや疾患の特徴をすべて捉えているとは言えない」というものです．

まず画像所見に関して，症例集積研究では，疾患の特徴として知られる頭頂・後頭病変は65～99％ですが，その他の部位もかなり多く，前頭（54～88％），側頭（68％），視床（30％），小脳（34～53％），脳幹（18～27％），基底核（12～34％）なのだそうです．図のように両側大脳半球分水嶺（23％）（左），上前頭回（27％；中央），小脳半球（右）にも認めることもあります．よって診断は画像所見に頼るのではなく，病歴，つまり急激な高血圧や，PRESをきたす薬剤の使用歴（下記）が重要ということになります．Hincheyらが原著（1996）と比較すると，画像所見のみでなく，症候や誘発因子，非可逆的の予後までかなり逸脱した症例が存在します．著者は診断基準を作成するための学際的な協力体制の構築が必要と述べています．



【PRESをきたす薬剤一覧】
①化学療法薬：ベバシズマブ，チロシンキナーゼ阻害薬，ボルテゾミブ，シタラビン，ゲムシタビン， L-アスパラギナーゼ，メトトレキサート，ビンクリスチン，シスプラチン
②免疫調整剤：タクロリムス，シロリムス，シクロスポリンA，リツキシマブ，IL・TNF拮抗薬，インターフェロンα
③その他：エリスロポエチン，G-CSF，ボリコナゾール，偽エフェドリン，HIV感染症に対する抗レトロウイルス療法
④中毒：アルコール中毒，薬物の過剰摂取（リチウム，デキストロアンフェタミン，アセトアミノフェン，エフェドリン，フェニルプロパノールアミン，ジギトキシン，ビスマス），化学物質（例：有機リン酸エステル）．違法薬物（コカイン，アンフェタミン，メフェドロン，クラトム，リゼルギン酸アミド），天然毒素（蛇・サソリ毒・スズメバチ毒，キノコ毒など)
Geocadin RG. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome. N Engl J Med. 2023 Jun 8;388(23):2171-2178.

少し前のNEJM誌のImage Challengeのクイズに出題されたこの画像もPRESでした．こちらの画像のほうがより分水嶺っぽく見えます．
「IgA腎症の35歳の男性が，錯乱，かすみ目，痙攣を呈した．受診の2週間前からシクロスポリンを投与していた．血圧160/80mmHg，眠気，視力低下を認めた」
N Engl J Med 2023; 388:e75

ロレンツォのオイルは副腎白質ジストロフィーの発症を予防する

Lorenzo's Oil（邦題；ロレンツォのオイル/命の詩；1992年） という映画がある．Nick NolteとSusan Sarandonという2人の名優が夫婦役を演じた映画で，副腎白質ジストロフィー（ALD）に侵されてしまったひとり息子Lorenzoの命を救うため，生化学に何の知識もない銀行員の身でありながら必死に医学論文を読んで勉強し，試行錯誤の末についにこの病気の特効薬を発見してしまうという実話に基づく物語である（必見の名作映画）．この薬は少年の名にちなんでLorenzo's Oilと名付けられた．
ALDでは血清中の極長鎖脂肪酸（VLCFAs）の増加が認められ，診断にも利用されている．Lorenzo's Oilは炭素数22のエルカ酸と，18のオレイン酸という２種の脂肪酸の１：４混合物で（それぞれ菜種油・オリーブ油の主成分），ミエリンに対して有害な炭素数24・26の極長鎖脂肪酸によく似ていながら体に害を与えない．つまりLorenzo’s oilを1日30ml程度服用することによって，「今は十分な極長鎖脂肪酸がある」と酵素を「だまし」，それ以上有害な脂肪酸を合成させなくするという原理である．しかしLorenzo’s oilは極長鎖脂肪酸を正常化させるものの，一端発症した神経症状の進行を抑制する効果はないという報告が多く，その治療効果については疑問視する声もあった．また未発症者やadrenomyeloneuropathy (AMN)における大脳型への進展の予防効果に関しては十分な報告はなかった．
一方，ALDに関する治療としては，小児型で発症早期の場合には造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation; HSCT）が有効であることが報告されている．移植後1～2年は症状が緩徐に進行するものの，その後停止する例が少なからず報告されている．しかし，ある程度症状が進行した症例では無効なこともあり，治療法自体にも負担を伴うためHSCTの適応は慎重に検討する必要がある．
　さて話は戻り，今回，ALD未発症者（神経所見，画像所見とも正常）で7歳以下の小児89人を対象にしたおよそ7年間の経過観察において, Lorenzo's Oilを毎日2-3mL/kg/day服用し，中等度の脂肪摂取制限を行うとMRIで観察される脳の病変や神経所見の出現を防止できるという研究が，アメリカから報告された．具体的には．89例の無症候性ALD（4.7±4.1歳）を6.9±2.7年間（0.6-15年）経過観察している（14例はHSCTも施行）（12例がその観察期間中にfollow-upできなくなった点は評価の上で問題）．結果として，81例（91％）は生存，8名は死亡（9％），66例（74％）は神経所見もMRI所見も正常，13例（15％）はMRI所見のみ異常，8例（9％）は神経所見もMRI所見も異常（残り2名はMRI未施行）という結果であった．また極長鎖脂肪酸であるヘキサコサン酸（C26:0）上昇とMRI病変の程度（ALD用に作られた34-point scaleを使用）の間に有意な相関が認められた．すなわち，ヘキサコサン酸上昇を抑制することは治療として有効であることを示したことになる．
　もちろん，今回の方法では治療群だけで対照群との比較がないという問題がある．しかし疾患の性格上，対照群を作りにくく，さらにALDの自然歴はすでに良く分かっていて，Lorenzo's Oil治療群が治療しない場合と比べ明らかに予後が良いこと，ならびに，ヘキサコサン酸低下によりMRI上の病変の出現が抑制されることを示すことによって，ある程度の説得力を持ってLorenzo's Oilの有効性を示したと言えよう．今回の報告はLorenzo's Oilが未発症者に対して有効であることを初めて示したとともに，ALDにおける治療はいかに未発症者を探し出すか，ということにかかっているかを示したものと言えよう（本症は伴性劣性遺伝なので，スクリーニングはなかなか難しい）．
ちなみにLorenzo's Oilは日本では保険適応はないため，アメリカから個人輸入するしかない．新潟大学では代理輸入を行っている（代金は実費）．

Arch Neurol 62; 1073-1080, 2005

ロレンツォのオイル 命の詩
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那須－Hakola病の病因遺伝子と表現型

1970年代初頭に日本とフィンランドで独立に報告された「那須－Hakola病」は，手首や足首の骨嚢腫形成に伴う多発性の病的骨折，および性格変化などの統合失調症に似た精神神経症状ののち若年性痴呆を必発して死に至る，予後不良の常染色体劣性遺伝病である．画像上，大脳基底核の石灰化を認める．臨床経過は一般的に4つの病期に分けられる．①潜伏期，②骨痛・病的骨折期（30歳代），③初期神経症状期（前頭葉徴候，運動ニューロン徴候；40歳代），④後期神経症状期（痴呆，植物状態；50歳代）．その表現型から本疾患は硬化性白質脳症を伴う多発嚢胞性脂肪膜性骨異形成症polycystic lipomembranous osteodysplasia with sclerosing leukoencephalopathy (PLOSL)とも呼ばれている．
症例のほとんどは日本人かフィンランド人であるが，フィンランド人における遺伝子解析の結果，原因遺伝子が免疫系において見出されていた活性化シグナル伝達を担う膜アダプター（cell membrane-associated receptor complex）のサブユニット，DNAX activating protein (DAP)12をコードする遺伝子の欠損であることが同定された（Nat Genet. 25:357-361, 2000;ただしどういうわけか本疾患は免疫学的異常を合併しない）．DAP12のmRNAは単球，樹状細胞，ナチュラルキラー細胞などに多く発現している．またDAP12欠損マウスが作製され，破骨細胞の発達障害ならびにオリゴデンドロサイトの視床領域での発達障害（視床中心性のミエリン低形成とシナプスの形態異常）を示すことが報告されている．さらに2002年になり，TREM2と呼ばれる，DAP12とともにcell membrane-associated receptor complexを構成するサブユニットをコードする遺伝子も病因遺伝子となることが報告された（Am J Hum Genet71; 656-662, 2002）．
　今回，TREM2遺伝子変異を認める那須－Hakola病（自験例6症例）と，DAP12遺伝子変異による那須－Hakola病の表現型について検討した報告がドイツより報告されている．結論から言えば，若干，DAP12遺伝子変異群で骨痛の発現が早い点を除き，両者のあいだに臨床表現型に明らかな相違は認めなかった．人種と原因遺伝子の関連に関しては，日本・フィンランドにおいてはDAP12遺伝子変異が優位に認められるが，その他の地域ではむしろTREM2 遺伝子変異のほうが高頻度であった．
　非常に稀な疾患であり，ほとんど経験することはないと思われるが，前頭葉徴候を伴う運動ニューロン疾患，かつ骨折の既往を認めるときには鑑別診断リストに加え，念のため骨（手首，足関節）の嚢胞性変化の有無を確認しておいたほうが良いであろう．

Neurology 64; 1502-1507, 2005

ヘロインによる白質脳症

　ヘロインは乱用薬物の頂点に位置するアヘン類に属する物質で，アメリカでは濫用者に最も好まれているそうだ．ヘロインは化学的加工によりモルヒネから製造され（つまりモルヒネの誘導体），その効力はモルヒネの3倍といわれ，中毒性・依存性も非常に高い．
今回，ヘロインによる白質脳症のMRIが報告されている．49歳男性で約1週間の経過で昏迷が増強．この患者は“Chasing the Dragon”と呼ばれる方法（アルミ箔で包んだ粉末状のヘロインを火であぶり，昇ってきた煙を吸引する方法）でヘロインを吸入している．この患者は小脳失調，記銘力障害，無為，錐体路症状などを呈した．MRIでは大脳および橋の白質にT2, FLAIRでびまん性の高信号を認めた．髄液ではMBPは上昇していたが，OCBは陰性であった．HASL; Heroin-associated spongiform leukoencephalopathyと診断された．
HASLはヘロイン吸引を繰り返し行うと生じるといわれ，病理学的にはミエリン内における空胞形成を伴う海綿状変性を呈することが知られている．MRIでは大脳，小脳，脳幹にT2, FLAIRでびまん性の高信号を認めることが報告されている．こんな病気を鑑別診断に挙げないですむような世の中になることを心の底から願いたい．

Neurology 64; 1755, 2005　

大脳白質が「消えてしまう」白質脳症の病態機序

Leukoencephalopathy with vanishing white matter（VWM）は，髄鞘形成不全を認める常染色体劣性遺伝形式の白質脳症で，臨床的には小脳失調・痙性を主徴とする．通常，小児期に発症し，慢性進行性の経過をたどることから，神経内科医にはあまり馴染みのない疾患であるが，新潟大から成人発症したVWMも報告されており（進行性痴呆，不穏，痙性を主徴とした；Neurology 62:1601-1603, 2004），原因不明の白質脳症では鑑別診断として考慮する必要がある．診断の決め手となるのは，①発熱やminor trauma後に症状が急速に悪化すること（ときにcomaに陥ることがある），および②MRI所見である．MRIではびまん性で比較的均一な白質病変を認めるが，病名の由来になっているように，MRIの各シークエンスにおいて白質の異常信号の一部が，斑状にすべて髄液のintensityに置き換わり，あたかも白質が消失してしまったような部位が認められる（この部分は病理学的にもスポンジ状で，髄液が侵入している）．
さて今回，VWMに関してふたつの興味深い報告があった．ひとつは急性増悪の誘因に関する報告で，VWMを発見し，原因遺伝子EIF2B5を同定したオランダのグループからの報告である．上述のようにVWMの増悪因子として発熱やminor traumaが知られていたが，今回，飛行機に乗った後に急速に増悪した2症例が報告されている．この機序については不明であるが，EIF2B5が蛋白の翻訳開始に必要なことから，これらのストレスから脳を防御する際に通常合成されるストレス蛋白（HSPなど）が，これらの患者ではうまく合成できない可能性が考えられている．
もうひとつの報告は，本症の病態機序の本質に迫るもので，EIF2B5遺伝子変異を有し，明らかな白質病変を画像上認めた患者の剖検脳からcell cultureを確立し，解析を行っている．まず異常が予測されたoligodendrocyteは，不思議なことにほとんど正常であった．その一方，初代培養を行ってもGFAP陽性のastrocyteはごくわずかしか認められなかった．Lateral ventricular zoneよりneural progenitor cellを抽出し，培養後BMP-4やFBSを添加しastrocyteを誘導してみても，astrocyteへの誘導はきわめて不良で，まれに誘導された細胞も形態や抗原発現に異常が認められた．これらの結果から患者剖検脳に戻ってGFAP染色を行ったところGFAP陽性astrocyteが欠如していることが判明した．以上の結果を検証する目的で，正常のヒトglial progenitor cellに対しRNAiを用いたEIF2B5遺伝子発現抑制を行ったところ，同様にGFAP陽性細胞への誘導の障害が確認された．以上の結果は，EIF2B5遺伝子変異により，glial progenitorからastrocyteへの誘導が障害され，VWMでは白質の形成障害が生じる可能性が高くなった．すなわちEIF2B5は白質の形成段階で，さらにストレス後の段階で重要な役割を果たしている蛋白であることが予想される．

Ann Neurol 57; 560-563, 2005
Nat Med 11; 277-283, 2005

SLE に合併したreversible posterior leukoencephalopathy

エリスロポエチン投与や輸血により急激に貧血が改善すると高血圧性脳症が現れることは知られているが，時にけいれん発作を伴うreversible posterior leukoencephalopathy (RPL)が出現することがある．画像診断としてはMRI T2WI，FLAIR における頭頂葉・後頭葉の白質，ときに前頭葉・側頭葉白質，小脳・脳幹に信号異常を認める．血管造影では血管の攣縮を一過性に認めた症例も報告されている．
今回，RPL発作を繰り返したSLE症例が報告された．12歳時にSLEと診断され，18歳以降，急性糸球体腎炎の増悪時に，頭痛，視力低下，高血圧，けいれん発作を主徴とするRPL発作を繰り返した．MRIでは頭頂葉・後頭葉白質および視床に多発する信号異常を認め，うち1度の発作において右M1，左A2 portionの数珠状狭窄を認めている．治療としては，phenytoin，免疫抑制剤（ステロイドパルス，azathioprine），血圧コントロールを行い，症状も画像所見も改善した．
検索した限りSLEにRPLを合併した症例の報告はきわめて少ない．しかしコントロール不良のSLE症例で難治性けいれん発作を合併することは時々遭遇するので，もしかしたらこのような症例は急性期にDWIなどで評価を行えばRPL様の画像所見を呈しているのかもしれない．本論文で興味深かったのはRPLの発症機序の考察で，著者らはふたつの仮説を考えている．ひとつは血圧上昇→血管攣縮→ischemic and cytotoxic edemaというものである．もうひとつは血管の自動調節能の消失→頭蓋内細血管拡張→vasogenic edemaというものである．RPL急性期にMRIを撮影することは難しいが，ADC（見かけの拡散係数）の評価ができればこの辺ももう少しクリアになるのかもしれない．

J Neurol 252; 230-231, 2005

末梢神経障害を認めない成人発症異染性白質ジストロフィー

異染性白質ジストロフィー（MLD）は，ライソソーム酵素の一つであるarylsulfatase Aの欠損により，その基質であるスルファチドが，脳・腎などに蓄積する疾患で，臨床的には白質ジストロフィー・末梢神経障害を呈する．スルファチドの蓄積を反映してトルイジンブルーで異染性を示す顆粒が神経細胞，グリア細胞，末梢神経ではSchwann細胞内に認められる．遺伝子座は22q13.31-qterに存在し，遺伝形式は常染色体劣性遺伝である．病型は，乳幼児型，若年型，成人型に分類される．成人型 は集中力低下・知能低下・情緒失禁・精神症状などを呈し，統合失調症と間違われることもあるが，神経伝導速度が著明に低下する (20 m/sec 前後）ことや凹足などの足の変形の存在が鑑別診断上，重要なヒントとなることがある．
しかし，今回，臨床的・電気生理学的に末梢神経障害の合併を認めないMLD症例が報告された．この女性は30歳ごろよりapathyにて発症し，以後，進行性痴呆と行動異常が増悪した．神経学的に末梢神経障害を疑う所見はなく，神経伝導速度も正常．腓腹神経生検でもMLDに特徴的な所見は認めなかった．MRIではT2WIにて大脳白質のhigh intensityを認めた．末梢血白血球arylsulfatase A活性は欠損していた．遺伝子診断ではARSA遺伝子（arylsulfatase Aをコードする）のexon3において新規のミスセンス変異（F219V）を認めた．この変異を導入した発現ベクターをBHK細胞に一過性発現したところ，arylsulfatase A活性は通常の1%未満であった．
以上の結果は，末梢神経障害を合併しないMLDが存在することを示している．通常，伝速異常を認めない時点でKrabbe病やMLDの可能性をあまり考慮しなくなってしまうが，白質ジストロフィーを疑ったら，ライソソーム酵素の測定は念のために行っておいたほうが無難と言えそうだ．

Arch Neurol 62; 309-313, 2005