IgLON5抗体関連疾患では免疫療法を行っても脳内タウ沈着は進行する

IgLON5抗体関連疾患は中核症状として，睡眠障害（パラソムニア，閉塞型無呼吸，喉頭喘鳴），脳幹障害（嚥下・構音障害，眼球運動障害，呼吸障害など），舞踏運動などの不随意運動，パーキンソニズム，歩行障害，姿勢保持障害，自律神経症状などを呈します．当科で抗体測定（cell-based assay）が可能ですが，4症例を経験し，診断まで2～7年，臨床診断はCBS，PAF→MSA+球麻痺，MSA（鑑別診断ALS），PD→呼吸不全がそれぞれ1例ずつ，全例免疫療法で何らかの症状の改善を認めています．

病理学的には脳幹および視床下部のリン酸化タウ沈着（AT8）を認めます．病初期には神経炎症（脳脊髄液細胞数↑），進行すると神経変性（抗体価↑）が主体となり，リン酸化タウが蓄積してくると推測されています．このため「自己免疫性タウオパチー」とも呼ばれています．今回，ドイツより第2世代のタウPETトレーサー（18F-PI-2620）を用いて，4名の患者のタウ沈着を検討した研究が報告されました．

まず図左に４名の所見を提示したように，橋，延髄背側，小脳にタウ沈着を認めました．これは既報の剖検における所見と一致していました．またこの蓄積部位は，睡眠障害，自律神経障害，眼球運動障害，歩行障害の責任病変として矛盾はありませんでした．

今回，明らかになったのは，症例2の28ヵ月の縦断的検討で，免疫療法（ステロイド，IVIG，アザチオプリン）により症状や抗体価が改善したにもかかわらず，延髄におけるタウ沈着が増加しており，免疫療法を行っても神経変性が進行する可能性が示唆された点です（図右上）．またタウ沈着は，抗体価が高いほど（図右下），NfL値が高いほど，臨床症状の重症度が高いほど沈着が増加することが分かりました（治療までの期間と罹病期間とは明らかな相関はなし）．



著者は，本症におけるタウ沈着は，自己抗体によって引き起こされるタウリン酸化の亢進に続発するものと考えています．まだ4症例における検討であり，今後，より大規模な縦断的研究が必要と考えられます．神経変性疾患として非典型的な症候を呈する症例，脳脊髄液で細胞数・蛋白上昇を認める症例，HLA-DRB1*10:01ないしDQB1*05:01を認める症例ではぜひ，抗体のcell-based assayをご相談ください．
Theis H, et al. In Vivo Measurement of Tau Depositions in Anti-IgLON5 Disease Using 18F-PI-2620 PET. Neurology. 2023 Oct 25:10.1212/WNL.0000000000207870. （doi.org/10.1212/WNL.0000000000207870）

「エビ足の少年」の病気

最新号のBrain誌の表紙です．手足に障碍を抱えつつも，陽気で堂々とした態度の少年が印象的な絵です．私もルーブル美術館で見て，とても記憶に残っています．タイトルは「El patizambo」，日本語では「エビ足の少年」と呼ばれています．スペインの画家ホセ・デ・リベラが1642年に描いた傑作です．この物乞いの少年の右足は拘縮し，つま先立ちで，踵が地面についていません．これが「エビ足」の由来です．右手も拘縮し，左肩に松葉杖を担いでいます．もとは「小人」というタイトルが付けられていたそうで，低身長であり，やや特徴的な顔貌をしています．左手の紙切れにはラテン語で「神のお慈悲として，私に施しを与えたまえ」と書かれています．うまく話せないため，紙を見せて周囲の者に施しを訴えていたのです．

この少年の病気は先天性多発性関節拘縮症（Arthrogryposis Multiplex Congenita：AMC）と考えられています．Brain誌の表紙になったのは，遺伝性ジストニアDYT1の原因遺伝子TOR1Aのホモ接合性変異によるAMC5の40家系57人についての検討が報告され，それが少年に似ていたためでした．

AMC5の特徴は，調査時の年齢中央値3歳（0〜24歳）で，95%が重度の先天性屈曲拘縮を呈し，発達遅延を79％に認めました．運動症状も79％で，下肢痙縮や錐体路徴候，歩行障害などを認めました．ジストニアは35%程度．顔貌は特徴的で，鼻先の膨らみ，額の狭小化，頬の膨らみを認めます．正常認知機能と軽度の歩行障害を呈する軽症例から，発達遅延，知的障害，発語欠如，歩行不能に至るまでのスペクトラムがあります．頭部MRIでは，脳梁の低形成（72％），大脳白質の信号異常（55％），大脳白質のびまん性萎縮（45％）などを認めました．生存率は71％，死因は呼吸不全，心停止，敗血症でした．Torsin-1AのC末端ドメインに変異のホットスポットが存在し，予後不良となる遺伝子変異も同定されました．以上，常染色体潜性TOR1A遺伝子関連疾患の臨床像が示されたわけです．

なぜこの絵は印象に残るのでしょうか？少年は身体が不自由で物乞いをしなければ生きていけませんが，絵の雰囲気は決して重苦しくありません．それは広々とした空が背景に描かれていること，そして地平線が低く書かれていて，少年がそびえ立って見えることが影響しているのかもしれません．不遇な身の上でも，強く生き抜いているその笑顔に，私たちが勇気づけられているような気がします．
Saffari A, et al. The clinical and genetic spectrum of autosomal-recessive TOR1A-related disorders. Brain. 2023;146:3273-3288.

進行性核上性麻痺長期生存例 －予後予測因子としての眼球運動障害とオリゴデンドログリアの重要性－

進行性核上性麻痺（PSP）の臨床および病態を考えるうえで重要な論文が報告されています．これまでの研究が表現型に重きをおいて検討されたのに対し，この研究は罹病期間により3群に分けた点がユニークで，この発想の転換により重要な発見がもたらされました．

研究の目的は，「予後良好なPSP，すなわち罹病期間の長いサブグループの臨床・病理学的特徴を明らかにすること」と明確です．剖検で診断が確定したPSP 186例を，罹病期間により３群に分けています（短期間群：５年未満，中間群：5年以上10年未満，長期間群：10年以上）．

結果としては，まず罹病期間10年以上の長期間群は24.2%（45例）存在しました．そしてまず重要な知見として，「発症から3年以内に眼球運動異常がないことが，罹病期間が長くなる唯一の独立した臨床的予測因子であること」が分かりました．図1のように核上性注視麻痺や異常衝動性・滑動性眼球運動は短期間群・中間群で時間経過とともに急速に頻度が増加するのに対し，長期間群ではなかなか増加しません．



図２では３群の症候出現の時期が分かりやすく図示されていますが，長期間群で核上性注視麻痺は本当の最後に出現することが分かります．



つぎに病理的検討でも驚くべきことが判明し，PSPはprimary oligodendrogliopathyではないかという仮説が提唱されます（図３）．まず神経変性の程度は神経細胞のタウ病理（細胞質内封入体）の程度とパラレルでしたが，アストロサイトのタウ病理（tufted astrocyte）の程度は逆パターンを呈しました．つまりアストロサイトの挙動は神経細胞と反対で，神経変性に対して保護的に作用している可能性が示唆されました．そして最も重要なことは，罹病期間が長い患者ではオリゴデンドログリアのタウ病理（coiled body）が有意に少なく，罹病期間が短くなるに連れて高度となるということです．すなわちオリゴデンドログリアのタウ病理は，神経細胞のタウ病理や神経変性と同じ挙動を示すということになります．言い換えると，神経細胞とオリゴデンドログリアのタウの伝播は共通のメカニズムでリンクしている可能性があるということになります．



著者はここで２つの可能性を提唱しています（図４）．
（1a）神経細胞のタウ病理が出発点で，オリゴデンドログリアは神経細胞に由来するタウを除去しようとして巻き込まれてしまう．
（1b）オリゴデンドログリアのタウ病理が出発点で，神経細胞にもタウが伝播して神経変性が生じる．
一方，アストロサイトは細胞外のタウを捕捉し，伝播に対し抑制的に作用する．ミクログリアは炎症に関わり，グリオーシスと神経変性を招く．



著者は（1b）を主として考えているようで，病気の進行速度は，オリゴデンドログリアのタウ病理によって決定されると推測しています．つまり上述したように，PSPはprimary oligodendrogliopathyであるという仮説です．PSPというとtufted astrocyteが頭に浮かんで，アストロサイトの病気という印象が強くありましたが，アストロサイトはむしろ保護的に作用している本論文の結果は驚きです．今後，細胞モデルや動物モデルでさらに検証されることになると思います．
研究に行き詰まったときに発想を転換することの大切を示した論文でもあります．

Jecmenica Lukic M, et al. Long-duration progressive supranuclear palsy: clinical course and pathological underpinnings. Ann Neurol. 2022 Jul 25. doi: 10.1002/ana.26455.

PSP-Cを応援してくださったSteele先生の思い出

PSP-C，すなわち小脳性運動失調を主徴とする進行性核上性麻痺（PSP）の総説を書く機会をいただきました．資料を整理していて，５月にお亡くなりになったJohn Steele先生とやり取りをしたメールを読み直し，感慨に耽りました．PSPはSteele-Richardson-Olszewski diseaseとも呼ばれますが（図１），先生はPSPが最初に報告された原著論文（1964）の筆頭著者です．



私たちは2009年にPSP-C論文をMov Disord誌に報告したものの，欧米ではそのような患者は皆無で，PSPの亜型として認めてもらえない状況が5年ほど続いていました．PSPに対する治験も進行していたため，私はこのまま認められないのではないかと焦っていました．海外の先生がたにこの病型を知っていただきたいと考え，2014年10月，PSP発見50周年記念の国際研究シンポジウム＠ボルチモアに応募し幸い採択され，そこでSteele先生に初めてお目にかかりました．図２は共同研究者の饗場郁子先生が「宝物」と仰っている記念の写真ですが，お写真の通りとても穏やかな先生でした．



PSP-Cの存在を訴えたところ，この分野を牽引するLarry Golbe先生，David Williams先生，Guenter Höglinger先生らに「PSP-Cを認めてはどうか」というメールを送ってくださいました．その影響もあってか，2015年6月のMDS＠サンディエゴにて暫定診断基準案を講演する機会をいただき（図３），その後，この亜型は急速に認知されました．2017年に発表されたMDS-PSP診断基準には残念ながら含まれませんでしたが，それでも「この亜型の存在は認めているが，希少であり，生前診断が可能な状況とはなっていない」という理由が記載されました．「苦境にあっても真摯に一所懸命に取り組んでいれば誰かが助けてくれる」という経験を私は何度かしていますが，まさにSteele先生は恩人のひとりです．



Steele先生は1960年，トロント大学の研修医としてPSP患者を担当されました．師匠のRichardson教授にとっては4人目の患者でした．当初，剖検で感染後パーキンソニズムと診断され，病理学者Olszewski教授に巡り合い，詳細な解析が行われるまでは苦労されたようです．先生はその後，脳神経内科医としてユニークなキャリアを送ります．1972年からは太平洋地域に生活の場を移し，船医になったり，マーシャル諸島や東カロリン諸島で働いたり，ハワイ大学の教授を務めたり，1982年からはグアム島の米海軍基地の病院に勤務しました．そこで運命に導かれるように，先住民チャモロ族特有の疾患で，症候や病態が一部，類似する疾患，ALS-パーキンソン病-認知症複合体（ALS/PDC）に出会われました．詳細な家系図の作成をし，血液試料や脳の剖検の同意を得て，他の研究者と協力してALS/PDCの原因究明に取り組みました（友人であるオリヴァー・サックス先生の小説にも詳しく書かれています）．おそらく先生は，PSPやALS/PDCという従来なかった疾患の確立のために努力を重ねたご経験から，PSP-Cの状況を理解しご支援くださったのではないかと思います．



先生からいただいた最後のメールには「グアムでは紀伊半島と同様，ALS/PDCという病気がほぼ消滅したため，研究を終了することになりました．私が最も尊敬している素晴らしい科学者であり友人である葛原茂樹教授と一緒にこのグアムの地を訪れ，この病気の終息を目の当たりにしていただければ光栄に思います．先生がたとの再会を楽しみにしています」と書かれていました．グアムを訪問することが叶わなかったことは本当に残念です．ご冥福をお祈りしたいと思います．
Dr. John Steele, Fondly Remembered
Steele JC. Historical perspectives and memories of progressive supranuclear palsy. Semin Neurol. 2014 Apr;34(2):121-8（doi.org/10.1055/s-0034-1381740）

大脳皮質基底核変性症（CBD）診療マニュアル2022

神経変性疾患領域の基盤的調査研究班（代表．中島健二先生）が監修し，CBD診療マニュアル2022作成委員会が作成した標題のマニュアルが一般公開されました．私も作成委員として参加させていただきました．臨床診断基準の改訂や，並行して行った「進行性核上性麻痺（PSP）診療ガイドライン2020の作成」などもあって時間を要しましたが，これまでCBD/CBSに特化したガイドライン・マニュアルはなく，日常診療のお役に立つものと思います．図に示す12の章と，44のCQから構成されています．下記からフリーでダウンロードできます．ご活用いただければ幸いです．

大脳皮質基底核変性症（CBD）診療マニュアル2022

神経変性疾患領域の基盤的調査研究班

PSP-Fの臨床像の経時変化と交叉性失語

進行性核上性麻痺（PSP）にはさまざまな亜型（異型症候群）があります．前頭葉徴候を主体とするものとして，PSP-F（frontal presentation）やPSP-SL（speech/language disorder）があります．しかし病理学的に診断された症例の検討は極めて稀で，臨床像の経的変化についてはほとんど分かっていません．今回，当科の大野陽哉先生，東田和博先生らが中心となり，PSP-Fの臨床像を報告しました．以下のようなサマリーです．

77歳の右利きの男性．69歳から進行性非流暢性失語（PNFA）にて発症．75歳から加速歩行と左上肢の拙劣さ，76歳から脱抑制，77歳で転倒を認めた．77歳時，左上下肢の肢節運動失行，筋強剛，皮質性感覚障害，垂直性核上性注視麻痺を認めた．MDS-PSP基準では，9年をかけてsuggestive of PSP-SLからprobable PSP-Fに移行した（図）．頭部MRIでは第３脳室拡大，中脳被蓋萎縮に加え右優位の大脳萎縮を，脳血流シンチでも右前頭・頭頂・側頭葉の集積低下を認めた．病理学的には，前頭葉を中心に4リピート・タウ陽性神経原線維変化，coiled body，tufted astrocyte等を認めた．黒質，青斑核，視床下核のタウ病理は軽度であった．以上より，タウ病理の局在は右弁蓋部から，中心前回，前頭前野，脳幹に波及したものと考えられた．またPSP-Fは交差性失語を呈しうることを示した．



少し解説が必要なのは「交叉性失語」です．つまり右利きの右大脳病変で失語を呈したことを意味します．利き手と反対側が優位脳で言語中枢があるという定説がありますが，第二次世界大戦時，左利きで左脳の戦傷者の失語症が報告され，優位脳と利き手の原則は崩れ，以後，同様の症例が相次ぎました．これら原則に反する失語を「交叉性失語」と呼ぶわけです（また脳に優劣はないので，最近は言語脳と視空間脳のような表現をします）．

本論文の強みは，PSP-Fにおけるタウ病理の進展様式を，詳細な症候の観察から考察した点です．CPCの際，大野先生は愛知医大吉田眞理教授にとても褒められていました．専攻医ながら立派な症例報告を書けるようになりつつあり嬉しいです．岐阜は人口当たりの専門医数では最下位ですが，これからどんどん実力のある専門医が育つものと期待しております．
Ono Y, Higashida K, Yoshikura N, Hayashi Y, Kimura A, Iwasaki Y, Yoshida M, Shimohata T. Progressive supranuclear palsy with predominant frontal presentation exhibiting progressive nonfluent aphasia due to crossed aphasia. Neuropathology. 2022 Apr 17.

Globular glial tauopathy のMRI所見

Globular glial tauopathy (GGT) は2013年に疾患概念が提唱された新たな4リピート・タウオパチーです．病理学的にはグリア細胞内の小球状(globular)のリン酸化タウ陽性封入体（Globular glial inclusions : GGIs）の存在を特徴とします．これらの出現分布と変性部位から，3つの亜型に分類されています．前頭・側頭葉主体の病変分布を取り，前頭・側頭型認知症を呈するタイプ1，運動野と錐体路を主病変とし，運動ニューロン徴候を呈するタイプ２，そして両者の複合型と言えるタイプ3です．

今まで MRI所見に関する議論はほとんどありませんでしたが，剖検で診断が確定したタイプ1の3症例について症例集積研究が報告されています． 2名は非定型進行性失語症，1名は大脳皮質基底核症候群を呈しました．結論として，GGTタイプ１を特徴づける4つのMRI所見は，①矢状断の脳梁下縁（bottom edge）の高輝度帯（図A,G,D），②症状に関与する皮質領域に由来する白質変性を示唆する局所的脳梁萎縮（言語症状が主な場合は前方の萎縮（B, E），失行が主な場合は後方の萎縮(H)），③脳室周囲の白質病変（C,F,I），④軽度から中等度の脳幹の萎縮と報告されています．
Eur J Neurol. Sep 1, 2021.（doi.org/10.1111/ene.15090）

進行性核上性麻痺（PSP）診療ガイドライン2020の公開

委員のひとりとして関わらせていただきました「PSP診療ガイドライン2020」がいよいよ公開されました．
以下よりアクセスできます．日常の診療にお役立ていただければ幸いです．

進行性核上性麻痺（PSP）診療ガイドライン2020

鏡像運動とその原因遺伝子のはたらき

鏡像運動 （mirror movement）は，体の一側を動かすと反対側も無意識に動いてしまう不随意運動である．幼い子供には時々見られるが，10歳を超えて続くのは病的と言われている．Neurology誌のレジデント向けページにとても分かりやすい動画が掲載されている．

18歳の男性で，幼少期から手の鏡像運動があったものの増悪はなく，他の神経障害も認めなかった．動画は３つのパートからなっている（パート1: 右足を動かしても，左足の動きはなし．パート2：一方の手が動くと，他方の手は無意識のうちに同じ動きをする．左右いずれでも起こる．パート3：動きが活発なほど，反対側の動きも激しくなる）．
頭部MRIは正常だが，functional MRIでは，一側の手を動かすと，両側の一次運動野と補助運動野の血流が増加している．



責任病変としては，脳梁，補足運動野，頸髄周辺（Chiari奇形やKlippel-Feil症候群など）の報告があり，発現機序としては皮質脊髄路の異常支配，大脳における運動制御機構の異常などが想定されてきた．

遺伝性ないし症候性の鏡像運動が報告されているが，前者は主として常染色体優性遺伝形式を呈する．軸索ガイダンス分子ネトリンの受容体をコードするDCC（deleted incolorectal cancer）遺伝子の変異が報告され，本例でも新規フレームシフト突然変異が同定されている．遺伝子変異により，タンパク質の切断が生じ，体の正中線を横切る中枢神経系軸索の発達がうまくいかなくなることが原因と考えられている．本例の脳梁は正常であったが，部分的無形成の症例も報告されている．

Neurology. August 11, 2020（doi.org/10.1212/WNL.0000000000010599）
Ann Neurol. 2019;85(3):433-442.（doi.org/10.1002/ana.25418）
Brain Nerve. 2018;70:1217-1224（doi.org/10.11477/mf.1416201167）

★「国立病院機構東名古屋病院」でも進行性核上性麻痺を対象とした医師主導臨床試験を開始します！

岐阜大学医学部附属病院では，進行性核上性麻痺（PSP）の方を対象とした臨床試験を2019年4月に開始しましたが，このたび国立病院機構東名古屋病院でも開始されることになりました．ご参加，および近隣の病院の先生方にはご紹介をどうぞ宜しくお願い申し上げます．なお試験の内容は，PSPのすくみ症状に対して，効果があるかどうかを調べるために，試験薬を一定期間内服し，効果を観察するものです．

国立病院機構東名古屋病院のリンク
一番下左のバナー「進行性核上性麻痺　臨床試験に参加しませんか？」をクリックしていただくと，案内記事にリンクします（研究責任者は饗場郁子先生です）．

岐阜大学病院はこちらのリンクです．

【試験薬，試験の方法について】
今回の試験では，進行性核上性麻痺患者さんのすくみ症状や歩行障害に対して，試験薬を内服し，効果（すくみ症状や歩行障害の改善）と安全性（副作用など）を調べます．試験の対象となるのは40歳以上で，すくみ症状を認める患者さんです．使用する薬剤の一般名は，塩酸トリヘキシフェニジルという，パーキンソン病やパーキンソン症候群に用いられる薬剤です．約4か月程度の治療観察期間があります．なお，試験の詳細につきましては，試験担当医師がご説明いたします．