アルツハイマー病（AD）の診断や治療方針の決定に，脳内におけるアミロイドβおよびタウ蛋白の蓄積の評価が有用です．しかしその評価にはこれまでPET検査や脳脊髄液検査が必要であるため，日常診療への応用には限界がありました．しかしNature Medicine誌に相次いで掲載された2本の国際共同研究は，血液検査によりタウ蛋白の蓄積を高精度に評価できるというもので，今後の診療に大きなインパクトを及ぼすと予想されます．
第一の研究は，米国ワシントン大学のグループによるものです．この研究では，脳内の不溶性タウ凝集体に特異的な血漿バイオマーカーとして，eMTBR-tau243（endogenously cleaved microtubule-binding region tau243）を開発しました．これはタウ蛋白の微小管結合領域のうち，243〜256番残基に相当する断片であり，神経原線維変化（神経細胞に蓄積するタウ）から遊離したフラグメントと考えられるそうです．検討はスウェーデンとアメリカのコホート（739名および55名）を含む複数の独立した集団で実施されました．この結果，eMTBR-tau243は，アミロイドβ陽性の軽度認知障害（MCI+）およびアルツハイマー型認知症（AD+）において有意に上昇し，非AD性タウオパチー（PSP，CBS，FTDなど）では上昇しないという高い特異性を示しました（図1）．またeMTBR-tau243はMCI+およびAD+において顕著に上昇しているのに対し，アミロイド陽性ながら認知機能が正常なCU+（Cognitively Unimpaired / Aβ陽性）では上昇していないことが明確に示されています．さらにこのバイオマーカーは，タウPETと非常に強い線形相関を示し（最大r²＝0.56），特にBraak III〜VIといった中〜後期のタウ蓄積との関連が際立っていました．また，eMTBR-tau243は脳萎縮や認知機能検査（MMSE，mPACC）との関連も強く，進行期病理の指標としての有用性が高いことが示されました．よってeMTBR-tau243は，認知機能障害が出現した段階での「タウ病理の有無を確実に判定する」ための血液バイオマーカーとして非常に価値が高いです．将来的には，PETに代わる「臨床で使える確定診断ツール」となる可能性を持っています．逆にCU+（アミロイド陽性かつ認知機能正常）段階では上昇しないため，「発症前の予測」や「スクリーニング」には不向きです．
もう一つの研究は，スウェーデン・ルンド大学からの報告です．この研究ではLumipulseプラットフォーム（完全自動化された臨床検査用の分析システム）により血漿中のp-tau217を測定し，ADの診断精度を一次医療（かかりつけ医）および二次医療（専門施設）で評価しました．対象は1767名の認知症が疑われる患者であり，このバイオマーカーの診断精度は，二次医療施設ではAUC 0.93〜0.96，一次医療でもAUC 0.87と非常に高いことが確認されました．特筆すべきは，図2に示されているように，単一カットオフ（0.27 pg/mL）でも高精度ながら，二重カットオフ（0.22 pg/mL未満を陰性，0.34 pg/mL超を陽性）を導入することで判定不能域を除外し，診断精度（Accuracy）が最大94％という高い値を達成した点です．さらに，中間域の症例にはp-tau217/Aβ42比を用いることで，不確実な判定を10％未満に抑えています．また年齢や腎機能といったバイアスの影響も最小限であり，ルーチン検査への導入可能性が高いことも確認されました．つまりp-tau217は早期診断，スクリーニングに使用できます．
この2つのバイオマーカーの違いを表にまとめました．eMTBR-tau243は，脳内のタウ病理の進行を直接反映するマーカーとして，臨床試験や病期分類において有用です．一方で，p-tau217は，診断の初期スクリーニングや一次医療における活用に最適です．近い将来，血液検査項目のなかに，ADスクリーニング（p-tau217）とAD確定・病期判定（eMTBR-tau243）という2つが並ぶことになりそうです．ADの個別化医療や新規治療法の評価がさらに前進することが期待されます．
まさに驚くべきスピードで研究が進んでいきます.しかし，新しい技術には新しい社会的・経済的・倫理的問題が伴いますので，その準備が必要です．これらの議論を急ぎ進める必要性を強く感じます．
Horie K, et al. Plasma MTBR-tau243 biomarker identifies tau tangle pathology in Alzheimer’s disease. Nature Medicine. 2025; https://doi.org/10.1038/s41591-025-03617-7
Salvadó G, et al. Plasma phospho-tau217 for Alzheimer’s disease diagnosis in primary and secondary care using a fully automated platform. Nature Medicine. 2025; https://doi.org/10.1038/s41591-025-03622-w
第一の研究は，米国ワシントン大学のグループによるものです．この研究では，脳内の不溶性タウ凝集体に特異的な血漿バイオマーカーとして，eMTBR-tau243（endogenously cleaved microtubule-binding region tau243）を開発しました．これはタウ蛋白の微小管結合領域のうち，243〜256番残基に相当する断片であり，神経原線維変化（神経細胞に蓄積するタウ）から遊離したフラグメントと考えられるそうです．検討はスウェーデンとアメリカのコホート（739名および55名）を含む複数の独立した集団で実施されました．この結果，eMTBR-tau243は，アミロイドβ陽性の軽度認知障害（MCI+）およびアルツハイマー型認知症（AD+）において有意に上昇し，非AD性タウオパチー（PSP，CBS，FTDなど）では上昇しないという高い特異性を示しました（図1）．またeMTBR-tau243はMCI+およびAD+において顕著に上昇しているのに対し，アミロイド陽性ながら認知機能が正常なCU+（Cognitively Unimpaired / Aβ陽性）では上昇していないことが明確に示されています．さらにこのバイオマーカーは，タウPETと非常に強い線形相関を示し（最大r²＝0.56），特にBraak III〜VIといった中〜後期のタウ蓄積との関連が際立っていました．また，eMTBR-tau243は脳萎縮や認知機能検査（MMSE，mPACC）との関連も強く，進行期病理の指標としての有用性が高いことが示されました．よってeMTBR-tau243は，認知機能障害が出現した段階での「タウ病理の有無を確実に判定する」ための血液バイオマーカーとして非常に価値が高いです．将来的には，PETに代わる「臨床で使える確定診断ツール」となる可能性を持っています．逆にCU+（アミロイド陽性かつ認知機能正常）段階では上昇しないため，「発症前の予測」や「スクリーニング」には不向きです．
もう一つの研究は，スウェーデン・ルンド大学からの報告です．この研究ではLumipulseプラットフォーム（完全自動化された臨床検査用の分析システム）により血漿中のp-tau217を測定し，ADの診断精度を一次医療（かかりつけ医）および二次医療（専門施設）で評価しました．対象は1767名の認知症が疑われる患者であり，このバイオマーカーの診断精度は，二次医療施設ではAUC 0.93〜0.96，一次医療でもAUC 0.87と非常に高いことが確認されました．特筆すべきは，図2に示されているように，単一カットオフ（0.27 pg/mL）でも高精度ながら，二重カットオフ（0.22 pg/mL未満を陰性，0.34 pg/mL超を陽性）を導入することで判定不能域を除外し，診断精度（Accuracy）が最大94％という高い値を達成した点です．さらに，中間域の症例にはp-tau217/Aβ42比を用いることで，不確実な判定を10％未満に抑えています．また年齢や腎機能といったバイアスの影響も最小限であり，ルーチン検査への導入可能性が高いことも確認されました．つまりp-tau217は早期診断，スクリーニングに使用できます．
この2つのバイオマーカーの違いを表にまとめました．eMTBR-tau243は，脳内のタウ病理の進行を直接反映するマーカーとして，臨床試験や病期分類において有用です．一方で，p-tau217は，診断の初期スクリーニングや一次医療における活用に最適です．近い将来，血液検査項目のなかに，ADスクリーニング（p-tau217）とAD確定・病期判定（eMTBR-tau243）という2つが並ぶことになりそうです．ADの個別化医療や新規治療法の評価がさらに前進することが期待されます．
まさに驚くべきスピードで研究が進んでいきます.しかし，新しい技術には新しい社会的・経済的・倫理的問題が伴いますので，その準備が必要です．これらの議論を急ぎ進める必要性を強く感じます．
Horie K, et al. Plasma MTBR-tau243 biomarker identifies tau tangle pathology in Alzheimer’s disease. Nature Medicine. 2025; https://doi.org/10.1038/s41591-025-03617-7
Salvadó G, et al. Plasma phospho-tau217 for Alzheimer’s disease diagnosis in primary and secondary care using a fully automated platform. Nature Medicine. 2025; https://doi.org/10.1038/s41591-025-03622-w
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