アルツハイマー病（AD）に合併する脳アミロイド血管症（CAA）は，脳血管にアミロイドβ（Aβ）が沈着して亀裂が入り，double barrel appearanceを生じます．このあとCAAはしばしば出血を合併しますが，出血する機序は必ずしも明らかではありません．
その理由はこれまで標本という二次元データで検討するしかなかったため，脳血管の変化と出血の位置関係を明らかにするには限界があったためです．米国バンダービルド大学からの報告は，立体構造を保ちつつ透明化技術を使用して，3次元顕微鏡で脳血管を観察したものです．
論文ではフリーで動画を見ることができますが，かなり衝撃的です．対象は軽症・中等症CAA ７名，重症CAA 11名，そして疾患対照8名で，採取した死後脳組織を検討しました．三次元光シート顕微鏡用を用いて，光学的に透明化したヒト脳を，Aβ，血管平滑筋，lysyl oxidase，血管マーカーにて染色しました．
図１：上段は血管内皮細胞の糖鎖に結合するレクチンを用いて血管を可視化したもので，順に対照，CAA，重症CAAのものですが，CAAでは脳内の健康な血管網が著しく破壊され，細動脈は拡張・狭窄し，歪んでいます！ 下段は血管内皮がcollagen IV（緑），血管平滑筋（赤）で示されｍGrade 1から５までの変化を示します．
図２：血管内皮がcollagen IV（緑），血管平滑筋（赤），Aβ（青）．血管平滑筋がAβの沈着で，置換され喪失し，このため血管径が増大します．
図３：血管内皮がcollagen IV（緑），Aβ（青）．さらに血管の変性が進み，Aβリングは壊れ「破片」となります．
細動脈の血管平滑筋の体積は，重症CAAの細動脈では約80％，軽症・中等症CAAでは約60％減少していました．血管平滑筋の減少は，細動脈の直径の増大とばらつきと相関していました．さらにAβ沈着と強い相関がありました．微量出血を認める部位ではAβは一貫して存在していましたが，典型的なリング状（double barrel appearance）から「破片」へと変化していました．またCAAの動脈壁は，CAAのない動脈壁と比較して約4倍硬いことが分かりました．最後に，血管平滑筋の欠損とlysyl oxidaseの関連する血管変性に強い相関を認めました．lysyl oxidaseはLys残基を酸化し，反応性の高いアルデヒド基に置換して，細胞外マトリックスが架橋します．これがおそらく線維化を招き，血管を固い「土管状」のものにするようです．
以上より，CAAの脳血管では血管の硬化，狭窄と血管腔拡張・動脈瘤化，Aβリングの崩壊と破片の拡散，破裂が生じていました．その機序として，Aβによる血管平滑筋の喪失，lysyl oxidaseによる細胞外マトリックスの架橋が影響しているものと考えられ，Aβ沈着と血管脆弱性の関連が明らかになりました．著者らは細胞外マトリックスの架橋を標的とした治療が，新しい治療戦略につながると指摘しています．個人的に思ったことの１番めは，ADでは想像以上に，血管性認知症の要素があるかもしれないということです．２番目はこのような状態の血管にAβ抗体（レカネマブ・ドナネマブ）を使用して病理学的に何が生ずるか非常に気になるということです．しかし２番目の問いは，実臨床でレカネマブの使用例が増えてくると答えが出るものと思われます．
Ventura-Antunes L, et al. Arteriolar degeneration and stiffness in cerebral amyloid angiopathy are linked to β-amyloid deposition and lysyl oxidase. bioRxiv 2024.03.08.583563; doi: https://doi.org/10.1101/2024.03.08.583563
★ぜひリンクから入っていただき，動画をご覧ください．非常に衝撃的です．
その理由はこれまで標本という二次元データで検討するしかなかったため，脳血管の変化と出血の位置関係を明らかにするには限界があったためです．米国バンダービルド大学からの報告は，立体構造を保ちつつ透明化技術を使用して，3次元顕微鏡で脳血管を観察したものです．
論文ではフリーで動画を見ることができますが，かなり衝撃的です．対象は軽症・中等症CAA ７名，重症CAA 11名，そして疾患対照8名で，採取した死後脳組織を検討しました．三次元光シート顕微鏡用を用いて，光学的に透明化したヒト脳を，Aβ，血管平滑筋，lysyl oxidase，血管マーカーにて染色しました．
図１：上段は血管内皮細胞の糖鎖に結合するレクチンを用いて血管を可視化したもので，順に対照，CAA，重症CAAのものですが，CAAでは脳内の健康な血管網が著しく破壊され，細動脈は拡張・狭窄し，歪んでいます！ 下段は血管内皮がcollagen IV（緑），血管平滑筋（赤）で示されｍGrade 1から５までの変化を示します．
図２：血管内皮がcollagen IV（緑），血管平滑筋（赤），Aβ（青）．血管平滑筋がAβの沈着で，置換され喪失し，このため血管径が増大します．
図３：血管内皮がcollagen IV（緑），Aβ（青）．さらに血管の変性が進み，Aβリングは壊れ「破片」となります．
細動脈の血管平滑筋の体積は，重症CAAの細動脈では約80％，軽症・中等症CAAでは約60％減少していました．血管平滑筋の減少は，細動脈の直径の増大とばらつきと相関していました．さらにAβ沈着と強い相関がありました．微量出血を認める部位ではAβは一貫して存在していましたが，典型的なリング状（double barrel appearance）から「破片」へと変化していました．またCAAの動脈壁は，CAAのない動脈壁と比較して約4倍硬いことが分かりました．最後に，血管平滑筋の欠損とlysyl oxidaseの関連する血管変性に強い相関を認めました．lysyl oxidaseはLys残基を酸化し，反応性の高いアルデヒド基に置換して，細胞外マトリックスが架橋します．これがおそらく線維化を招き，血管を固い「土管状」のものにするようです．
以上より，CAAの脳血管では血管の硬化，狭窄と血管腔拡張・動脈瘤化，Aβリングの崩壊と破片の拡散，破裂が生じていました．その機序として，Aβによる血管平滑筋の喪失，lysyl oxidaseによる細胞外マトリックスの架橋が影響しているものと考えられ，Aβ沈着と血管脆弱性の関連が明らかになりました．著者らは細胞外マトリックスの架橋を標的とした治療が，新しい治療戦略につながると指摘しています．個人的に思ったことの１番めは，ADでは想像以上に，血管性認知症の要素があるかもしれないということです．２番目はこのような状態の血管にAβ抗体（レカネマブ・ドナネマブ）を使用して病理学的に何が生ずるか非常に気になるということです．しかし２番目の問いは，実臨床でレカネマブの使用例が増えてくると答えが出るものと思われます．
Ventura-Antunes L, et al. Arteriolar degeneration and stiffness in cerebral amyloid angiopathy are linked to β-amyloid deposition and lysyl oxidase. bioRxiv 2024.03.08.583563; doi: https://doi.org/10.1101/2024.03.08.583563
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