Movement Disorder Society of Japan（MDSJ）が主催する第6回パーキンソン病・運動障害疾患コングレスに参加しました．例年，ブログでも紹介していますが，朝から夜遅くまでみっちりしごかれる学会です．でも「ビデオセッション」などとても楽しいですし，パーキンソン病をはじめとするmovement disorderの臨床は「奥が深い」と毎年思い知らされます．とても印象に残った事柄を以下に記載したいと思います．
過去のブログ記事
MDSJ 2011@東京
MDSJ 2010@京都
MDSJ 2009@東京
（パーキンソン病：医療）
治療効果に対する医師の感触と患者さんの満足度は必ずしも一致しない．
QOLに基づくPDの重症度スケールとして，重み付けがなされたQSSPD（Quantified Severity Scale for Parkinson Disease）が日本で作られた．UPDRSはプロフィール提示，スクリーニング的であるのに対し，QSSPDは症状集中的な尺度である．
パーキンソン病患者のニーズは医療だけとは限らない．地域における生活を総合的・包括的に支援する必要がある．
「治す医療」から「支える医療」というパラダイムシフトが進行中である．難病医療に従事する神経内科医はまさに「支える医療」を担う役目がある．
（パーキンソン病：治療）
ECドパールとメネシットは脱炭酸酵素阻害剤の量の違いから同一患者でジスキネジアへの影響が異なることがある（メネシットで強かったpeak-dose dyskinesiaがECドパールへの変更で軽減しうる）
L-dopaの吸収は個人差がかなり大きい．よって「メネシット300mg」のような画一的な処方量ではなく，患者の状況により使用量を増減すべき．
L-dopaによる治療は，血中濃度を予測しながら行うことがコツ．ただし血中と脳内のL-dopa濃度には30分のずれがある（脳内が遅れる）．血中濃度のピークが脳内濃度のピークではなく，症状が良くなったときをピークと考える．
胃酸度とL-dopa最高血中濃度（Cmax）の相関はほとんどなく，よく言われるレモン水の効果も本当にあるのか必ずしも分からない．むしろ酸度を上げるより水溶液にすれば十分かもしれない．
Delayed-onに対する効果発現を早めるためであっても，食前のL-dopa内服はできる限り避けるべき（ジスキネジア増強，オフ時間の短縮をもたらしうるため）．食後に200 mg内服してもらうという選択肢のほうが良い．
「L-dopaテスト」は，内服前，内服後15分，30分，1時間，2時間，3時間，4時間の計７回，採血を行う．L-dopa濃度だけでなく症状の変化を比較しながら解釈することが大切．
健常者では夜間，睡眠中に脳内ドパミン濃度は下がって，起床前頃から上昇してくる．
抗パーキンソン病薬の持続刺激に関する間違えやすいことば3つ．
CDS; continuous dopaminergic stimulation
CDD; continuous drug delivery
DDS; drug delivery system（Dopamine dysregulation syndromeではない）
ドパストン注の持続点滴は経口摂取が困難な場合に使用される．持続点滴は同時にCDSを実現しうる治療となるが，容易に保険適応での用量の上限（最大150mg）を超えてしまう．しかし添付文書にあるこの用量上限が決められた根拠については製薬会社に聞いても実はわからない状況になっている．
アポモルフィンは10～20分で効き，持続時間は1時間．副作用として，眠気，嘔吐，好酸球増多，薬疹（紅斑）もある．アゴニストをこれまで内服していない患者さんの場合，嘔吐に対し予防的にドンペリドンを使用する．持続皮下注射は海外で行われているが，日本では保険適応はなく，あくまでもレスキュー薬として使用する．
パーキンソン病の振戦に対する1st line治療はL-dopa，アゴニスト．若年・認知症がなければ次にトリヘキシフェニジル．2nd lineとしてはセレギリン，ゾニサミド，アマンタジン．また最後に手術だが，報告は近年多い．カフェインや音楽や映像によるリラックスも有用かもしれない．
脚橋被蓋核（PPN）には生存に必要な機能（歩行，姿勢制御，筋緊張，発語，嚥下）が集中している．この部位におけるDBSはこれらの機能回復をもたらす可能性がある．しかしPPNは幅がわずか2 mmの三日月型形状で，そこに1.2mmのリードを入れるためPPN破壊の効果を見ているのか，刺激の効果を見ているのか実は分からない！？
（認知症とパーキンソニズム）
重度の嗅覚障害（OSIT-J検査で4点以下）は有用な予後予測因子となる．
びまん性レビー小体病（DLB）患者は50万人存在する（パーキンソン病の10倍）．つまりレビー小体病の多くは認知症を合併し，運動障害のみのパーキンソン病はレビー小体病のなかでは少数派と言える． DLBの20-50%で運動障害は欠落する．
パーキンソン病患者の8割は最終的に認知症を合併する．治療としてはコリンエステラーゼ阻害剤として，ドネペジルやリバスチグミンが使用される．しかし副作用としてパーキンソニズム悪化（嚥下，振戦など）はありうる．
DLB，PDDに対するアリセプトは運動機能（振戦や嚥下など）が悪化しうる．
若い年代で発症したアルツハイマー病において進行期になると，L-dopa不応性のパーキンソニズムが出現しうる．するととたんにADLが低下し，転倒なども生じる．こうなると予後不良で，介護も難しい．
FTLDに合併するパーキンソニズムは，疾患自体に伴うものか，精神症状に対して使用した薬剤によるものか鑑別を要する．
FTLD-TDPの経過として，病初期に言葉の意味の分からない意味記憶障害，精神科の対応を要するFTD（脱抑制など）を呈し，その後，非対称性のCBS的な運動障害（錐体外路症状，錐体路障害）が出現し，さらに半側無視が見られるようになる．
FTDでは突然死が多い．
FTDP-17はMAPT遺伝子変異とPGRN遺伝子変異があるが，ともに稀な病気．前者は100を超える家系から44変異は報告され，後者も100を超える家系から69変異が報告されている．PGRN変異は日本では1例のみ報告されているが，実は報告されていないだけで多少存在するらしい．
Perry症候群は体重減少，中枢性呼吸不全，うつ，パーキンソニズムをきたす，予後不良の稀な遺伝性疾患である．
（パーキンソン病：基礎）
パーキンソン病においてドパミン作動性ニューロンが選択的に変性する機序として，ペーシング（発火）頻度が大きいこと，エネルギー需要の大きいことが考えられる．
アストロサイトはドパミン作動性ニューロンに対し，グルタチオンやメタロチオネインを介して保護的に作用している．治療標的物質として転写因子Nrf2が重要．酸化ストレスへの曝露後，Keap1の結合がはずれて核移行し，抗酸化物質の転写を開始する．Nrf2誘導剤も複数同定されている（クルクミン，スルフォラフォンなど）．
レビー病理は細胞間を伝播するというpropagation theoryがあるが，α-synucleinの細胞への取り込みはダイナミン依存性エンドサイトーシスによるものである．ダイナミン阻害剤としてSSRIがあり，とくにセルトラリン（ジェイゾロフト）は作用が強く，実際にin vitroの実験ではα-synucleinの細胞間伝播を阻害する．実験の培地における濃度は通常臨床にて使用する薬剤量（100mg）で実現できる．
（その他の疾患．ビデオセッションなど）
小脳の学習機能を評価する方法として，知覚と運動に乖離があるようなものに慣れるという方法があり，その1つとしてプリズム順応（プリズム眼鏡でずれた視野に慣れていく課題）が有用かもしれない．
近年，immune-mediated movement disorderという分野が確立した．
抗NMDA受容体抗体陽性脳炎における顔面を中心とする激しい不随意運動は，あえて分類すればジスキネジアといえる．ただし通常，ジスキネジアは睡眠で消えるが，このジスキネジアは消えない．治療としては1st line（ステロイド，IVIg，血漿交換）を行い，1週間たっても効かなければ2ng lineに切り替える（リツキシマブ，エンドキサンパルス）．しかしリツキシマブは一般の病院では使いにくい．
グリシン受容体（GyR）関連疾患としてPERM；progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonusがある．脳神経麻痺，rigospasticity．腱反射亢進が認められる． Stiff-person症候群を思わせるような筋痙攣（頸部の後方への反り返り，喉頭痙攣）も見られる．
Broca野病変による失行という新しい概念がある．
ジストニア・ミオクローヌス症候群（DYT11；εサルコグリカン遺伝子変異）の頸部，体幹，上肢に認めるミオクローヌスに対する治療としてGPi DBSは有効．
MSA患者に眼球上転発作（Oculogyric crisis）を認めることがあるが，アーテンで改善した．
アルコール多飲患者の下肢の脊髄性分節性ミオクローヌスでは，ペラグラ脳症を鑑別に加えニコチン酸を測定する．
足趾に限局し，ムニュムニュ動く不随意運動で目で見ると改善する場合，偽アテトーゼの可能性も考える．
膝蓋腱反射を施行するため，一度，腱を叩いたあと複数回，連続して反応が動く現象はspasmodic reflex myoclonusを見ている可能性があり（テタニーに認める）．
小脳型PMLはMRIにてクレセント型の特徴的な異常信号を呈する．失調に加え，2Hzのyes-yes head tremorを呈した症例の提示あり．
クローン病患者における極めてゆっくりとした構音障害（戦場のカメラマン型！？）の原因としてセレン欠乏症を認めた．SPECTでは後頭葉における血流低下が見られる．セレン欠乏症では，視野障害，構音障害，皮質性感覚障害，小脳失調を呈する．
バリスムでは四肢のrotationが生じているかを確認する．
本態性振戦の小脳起源説を支持する様々な報告がある
私自身は，パーキンソン病におけるleg motor restlessnessという睡眠障害の新しい誘因についてポスター発表を行いました．有意義な議論ができました．来年は東京での開催です．とても勉強になる学会ですのでぜひご参加をご検討ください．
第6回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
過去のブログ記事
MDSJ 2011@東京
MDSJ 2010@京都
MDSJ 2009@東京
（パーキンソン病：医療）
治療効果に対する医師の感触と患者さんの満足度は必ずしも一致しない．
QOLに基づくPDの重症度スケールとして，重み付けがなされたQSSPD（Quantified Severity Scale for Parkinson Disease）が日本で作られた．UPDRSはプロフィール提示，スクリーニング的であるのに対し，QSSPDは症状集中的な尺度である．
パーキンソン病患者のニーズは医療だけとは限らない．地域における生活を総合的・包括的に支援する必要がある．
「治す医療」から「支える医療」というパラダイムシフトが進行中である．難病医療に従事する神経内科医はまさに「支える医療」を担う役目がある．
（パーキンソン病：治療）
ECドパールとメネシットは脱炭酸酵素阻害剤の量の違いから同一患者でジスキネジアへの影響が異なることがある（メネシットで強かったpeak-dose dyskinesiaがECドパールへの変更で軽減しうる）
L-dopaの吸収は個人差がかなり大きい．よって「メネシット300mg」のような画一的な処方量ではなく，患者の状況により使用量を増減すべき．
L-dopaによる治療は，血中濃度を予測しながら行うことがコツ．ただし血中と脳内のL-dopa濃度には30分のずれがある（脳内が遅れる）．血中濃度のピークが脳内濃度のピークではなく，症状が良くなったときをピークと考える．
胃酸度とL-dopa最高血中濃度（Cmax）の相関はほとんどなく，よく言われるレモン水の効果も本当にあるのか必ずしも分からない．むしろ酸度を上げるより水溶液にすれば十分かもしれない．
Delayed-onに対する効果発現を早めるためであっても，食前のL-dopa内服はできる限り避けるべき（ジスキネジア増強，オフ時間の短縮をもたらしうるため）．食後に200 mg内服してもらうという選択肢のほうが良い．
「L-dopaテスト」は，内服前，内服後15分，30分，1時間，2時間，3時間，4時間の計７回，採血を行う．L-dopa濃度だけでなく症状の変化を比較しながら解釈することが大切．
健常者では夜間，睡眠中に脳内ドパミン濃度は下がって，起床前頃から上昇してくる．
抗パーキンソン病薬の持続刺激に関する間違えやすいことば3つ．
CDS; continuous dopaminergic stimulation
CDD; continuous drug delivery
DDS; drug delivery system（Dopamine dysregulation syndromeではない）
ドパストン注の持続点滴は経口摂取が困難な場合に使用される．持続点滴は同時にCDSを実現しうる治療となるが，容易に保険適応での用量の上限（最大150mg）を超えてしまう．しかし添付文書にあるこの用量上限が決められた根拠については製薬会社に聞いても実はわからない状況になっている．
アポモルフィンは10～20分で効き，持続時間は1時間．副作用として，眠気，嘔吐，好酸球増多，薬疹（紅斑）もある．アゴニストをこれまで内服していない患者さんの場合，嘔吐に対し予防的にドンペリドンを使用する．持続皮下注射は海外で行われているが，日本では保険適応はなく，あくまでもレスキュー薬として使用する．
パーキンソン病の振戦に対する1st line治療はL-dopa，アゴニスト．若年・認知症がなければ次にトリヘキシフェニジル．2nd lineとしてはセレギリン，ゾニサミド，アマンタジン．また最後に手術だが，報告は近年多い．カフェインや音楽や映像によるリラックスも有用かもしれない．
脚橋被蓋核（PPN）には生存に必要な機能（歩行，姿勢制御，筋緊張，発語，嚥下）が集中している．この部位におけるDBSはこれらの機能回復をもたらす可能性がある．しかしPPNは幅がわずか2 mmの三日月型形状で，そこに1.2mmのリードを入れるためPPN破壊の効果を見ているのか，刺激の効果を見ているのか実は分からない！？
（認知症とパーキンソニズム）
重度の嗅覚障害（OSIT-J検査で4点以下）は有用な予後予測因子となる．
びまん性レビー小体病（DLB）患者は50万人存在する（パーキンソン病の10倍）．つまりレビー小体病の多くは認知症を合併し，運動障害のみのパーキンソン病はレビー小体病のなかでは少数派と言える． DLBの20-50%で運動障害は欠落する．
パーキンソン病患者の8割は最終的に認知症を合併する．治療としてはコリンエステラーゼ阻害剤として，ドネペジルやリバスチグミンが使用される．しかし副作用としてパーキンソニズム悪化（嚥下，振戦など）はありうる．
DLB，PDDに対するアリセプトは運動機能（振戦や嚥下など）が悪化しうる．
若い年代で発症したアルツハイマー病において進行期になると，L-dopa不応性のパーキンソニズムが出現しうる．するととたんにADLが低下し，転倒なども生じる．こうなると予後不良で，介護も難しい．
FTLDに合併するパーキンソニズムは，疾患自体に伴うものか，精神症状に対して使用した薬剤によるものか鑑別を要する．
FTLD-TDPの経過として，病初期に言葉の意味の分からない意味記憶障害，精神科の対応を要するFTD（脱抑制など）を呈し，その後，非対称性のCBS的な運動障害（錐体外路症状，錐体路障害）が出現し，さらに半側無視が見られるようになる．
FTDでは突然死が多い．
FTDP-17はMAPT遺伝子変異とPGRN遺伝子変異があるが，ともに稀な病気．前者は100を超える家系から44変異は報告され，後者も100を超える家系から69変異が報告されている．PGRN変異は日本では1例のみ報告されているが，実は報告されていないだけで多少存在するらしい．
Perry症候群は体重減少，中枢性呼吸不全，うつ，パーキンソニズムをきたす，予後不良の稀な遺伝性疾患である．
（パーキンソン病：基礎）
パーキンソン病においてドパミン作動性ニューロンが選択的に変性する機序として，ペーシング（発火）頻度が大きいこと，エネルギー需要の大きいことが考えられる．
アストロサイトはドパミン作動性ニューロンに対し，グルタチオンやメタロチオネインを介して保護的に作用している．治療標的物質として転写因子Nrf2が重要．酸化ストレスへの曝露後，Keap1の結合がはずれて核移行し，抗酸化物質の転写を開始する．Nrf2誘導剤も複数同定されている（クルクミン，スルフォラフォンなど）．
レビー病理は細胞間を伝播するというpropagation theoryがあるが，α-synucleinの細胞への取り込みはダイナミン依存性エンドサイトーシスによるものである．ダイナミン阻害剤としてSSRIがあり，とくにセルトラリン（ジェイゾロフト）は作用が強く，実際にin vitroの実験ではα-synucleinの細胞間伝播を阻害する．実験の培地における濃度は通常臨床にて使用する薬剤量（100mg）で実現できる．
（その他の疾患．ビデオセッションなど）
小脳の学習機能を評価する方法として，知覚と運動に乖離があるようなものに慣れるという方法があり，その1つとしてプリズム順応（プリズム眼鏡でずれた視野に慣れていく課題）が有用かもしれない．
近年，immune-mediated movement disorderという分野が確立した．
抗NMDA受容体抗体陽性脳炎における顔面を中心とする激しい不随意運動は，あえて分類すればジスキネジアといえる．ただし通常，ジスキネジアは睡眠で消えるが，このジスキネジアは消えない．治療としては1st line（ステロイド，IVIg，血漿交換）を行い，1週間たっても効かなければ2ng lineに切り替える（リツキシマブ，エンドキサンパルス）．しかしリツキシマブは一般の病院では使いにくい．
グリシン受容体（GyR）関連疾患としてPERM；progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonusがある．脳神経麻痺，rigospasticity．腱反射亢進が認められる． Stiff-person症候群を思わせるような筋痙攣（頸部の後方への反り返り，喉頭痙攣）も見られる．
Broca野病変による失行という新しい概念がある．
ジストニア・ミオクローヌス症候群（DYT11；εサルコグリカン遺伝子変異）の頸部，体幹，上肢に認めるミオクローヌスに対する治療としてGPi DBSは有効．
MSA患者に眼球上転発作（Oculogyric crisis）を認めることがあるが，アーテンで改善した．
アルコール多飲患者の下肢の脊髄性分節性ミオクローヌスでは，ペラグラ脳症を鑑別に加えニコチン酸を測定する．
足趾に限局し，ムニュムニュ動く不随意運動で目で見ると改善する場合，偽アテトーゼの可能性も考える．
膝蓋腱反射を施行するため，一度，腱を叩いたあと複数回，連続して反応が動く現象はspasmodic reflex myoclonusを見ている可能性があり（テタニーに認める）．
小脳型PMLはMRIにてクレセント型の特徴的な異常信号を呈する．失調に加え，2Hzのyes-yes head tremorを呈した症例の提示あり．
クローン病患者における極めてゆっくりとした構音障害（戦場のカメラマン型！？）の原因としてセレン欠乏症を認めた．SPECTでは後頭葉における血流低下が見られる．セレン欠乏症では，視野障害，構音障害，皮質性感覚障害，小脳失調を呈する．
バリスムでは四肢のrotationが生じているかを確認する．
本態性振戦の小脳起源説を支持する様々な報告がある
私自身は，パーキンソン病におけるleg motor restlessnessという睡眠障害の新しい誘因についてポスター発表を行いました．有意義な議論ができました．来年は東京での開催です．とても勉強になる学会ですのでぜひご参加をご検討ください．
第6回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
