加齢による髄膜リンパ管の機能低下が，免疫細胞ミクログリアを介して認知機能障害をもたらすというパラダイムシフト

髄膜に「髄膜リンパ管」があることが最近，明らかになりました．脳脊髄液に含まれる老廃物を排出する重要な通路として作用しますが，この機能が低下すると何が起こるのか？Cell誌に掲載されたワシントン大学セントルイス校等の研究グループは，髄膜リンパ管はミクログリアと協調しながら，神経の興奮と抑制のバランス（E/Iバランス）を保ち，記憶機能に大きな影響を与えていることを明らかにしました．言い換えると，髄膜リンパ管の機能障害は大脳皮質のE/Iバランスを崩し，記憶障害を引き起こすことをマウスモデルで示しました．この変化はミクログリア活性化を介して，IL-6が過剰に発現することで生じるようです．

研究では，まずマウスの深頸リンパ節への髄膜リンパ管の流入路を外科的に結紮し，その後の行動や脳の神経活動を詳細に調べました．具体的には，手術から4週後，マウスは新奇物体認識テストで記憶形成が困難になり，Y字型の水迷路テストでも空間記憶が低下していました．電気生理学的には前頭前野（mPFC）の錐体細胞の抑制性シナプス電流（mIPSC）と興奮性電流（mEPSC）を測定し，mIPSCの頻度が約20％低下しており，E/Iバランスが崩れていることを示しました．一方，mEPSCには変化を認めませんでした．模式図に示されているように以下の変化が生じるようです．

髄膜リンパ管機能障害→ミクログリア活性化→IL-6過剰発現→抑制性シナプスの減少→記憶障害などの行動異常



あとの実験は，上記が正しいことを確認するため，ミクログリアをCSF1R阻害薬PLX5622や遺伝子改変によって除去したところ，リンパ管機能障害に伴うシナプス異常や記憶障害は消失しました．またIL-6が抑制性シナプスの減少に関与していることを，遺伝子欠損マウスや薬理学的実験で確認しています．IL-6にはIL-6受容体の膜結合型（古典的シグナル伝達）と可溶性型（sIL-6R；トランスシグナル伝達）がありますが，どちらの経路も関与しているようです．

興味深いのは24か月齢の老化マウスの検討で，前頭前野のmIPSCとmEPSCの両方が低下していました．加齢によるリンパ管機能の低下が原因と考えられたため，リンパ管の新生や成長を促進する成長因子であるVEGF-CをAAVベクターに組み込み髄腔内投与で発現させたところ，抑制性シナプスの機能と記憶力が回復しました．IL-6過剰発現も抑制されました．

いままで「髄膜リンパ管がミクログリアを介して，神経回路のバランスを維持している」という視点はなく，認知症の病態の考え方にパラダイムシフトが生じる可能性があります．つまり老化に伴う認知機能低下の新たな原因として髄膜リンパ管の機能障害が注目され，これを標的とした治療が行われる可能性があります．

Kim K, et al. Meningeal lymphatics-microglia axis regulates synaptic physiology. Cell. 2025 Mar 14:S0092-8674(25)00210-7.（doi.org/10.1016/j.cell.2025.02.022）