「リンカーン病」として知られる脊髄小脳変性症（SCA5）遺伝子同定！

　ワシントンDCは一度しか訪れたことはないが，落ち着いていて素敵な街だ．アメリカは歴史の浅い国としばしば言われるが，ワシントンを訪ねてみてアメリカなりの歴史を実感した．ワシントンは計算されつくされた人工の公園都市で，Capitol Hillという丘の上に国会議事堂を配置し，この丘からなだらかに下る平地にワシントン記念塔やケネディ大統領が眠るアーリントン墓地，そしてキング牧師の演説でも有名なリンカーン記念堂が直線状に配置されている．リンカーン記念堂にはとても大きなリンカーンの彫刻像があって，西の端から東の端にある国会議事堂をじっと見つめる（監視している？）という図式になっている．
　さて，第16代アメリカ合衆国大統領エイブラハム・リンカーン（Abraham Lincoln）の父方の祖父母を祖先とする脊髄小脳変性症の大家系が報告されていた（‘Lincoln disease’と呼ばれていた）．この報告は1994年にRanumらによってなされ（RanumはのちにSCA8やMyotonic dystrophy type 2の原因遺伝子を同定する），連鎖解析の結果，11q13への連鎖が確認されSCA5と名づけられた．SCA5は臨床的にはcerebellar ataxiaに若干のbulbar signを合併するが，基本的に純粋小脳型ADCA-IIIに分類されている．リンカーン家系以外にドイツ，フランスからも同様の家系が報告されていたが，きわめて稀な疾患ではあることに変わりはない（計3家系）．リンカーン家系の検討では，発症年齢は平均33歳と比較的若く（4～68歳），経過は緩徐進行性，anticipationの存在も疑われていた．MRIでは小脳萎縮のみで脳幹は保たれる．病理ではプルキンエ細胞の消失と分子層の菲薄化が報告されている．
　さて遺伝子同定にむけての研究は上記3家系を対象に進められた．リンカーン家系ではDNAサンプルは90名の罹患者を含む299名（11世代！）から採取したという．さらなる連鎖解析の結果，100遺伝子を含む2.9Mbの領域がcritical regionと判断され，さらにフランス家系との間でハプロタイプを比較した結果，255 kbの領域にまで絞りこみ，BAC libraryを作成後，ショットガンシークエンス（ランダムに読んだシークエンスをコンピュータ上で組み合わせ，配列を推定する方法）が行われた．この結果，beta-III スペクトリン (SPTBN2) という結構有名な細胞骨格蛋白をコードする遺伝子における遺伝子変異が，3家系すべてにおいて見出された．2家系ではin-frame deletion（リンカーン家系39bp, フランス家系15 bpの欠失），ドイツ家系ではactin/ARP1 binding regionにミスセンス変異(Leu253Pro)を認めた．
さてこのbeta-III スペクトリンは2390アミノ酸からなる蛋白で，小脳プルキンエ細胞に高発現している．alfa-スペクトリン2個とbeta-スペクトリン2個とで4量体を形成し細胞骨格蛋白として機能する．beta-III スペクトリンはGolgi体や小胞体膜に存在し，dynactin subunit ARP1と結合する．さらにプルキンエ細胞特異的で，シナプス膜に存在するグルタミン酸輸送体EAAT4を安定化する作用も報告されている．またdelta型グルタミン酸受容体（GluRdelta2）は，スペクトリンを介してアクチンフィラメントに固定されている．すなわち変異beta-スペクトリンはEAAT4の膜安定化に影響を及ぼす可能性が考えられたが，実際に患者剖検脳をsubcellular fractionation（detergent濃度や遠心速度を変えて，目的の分画だけ抽出する方法）したサンプルを用いたWestern blotで，膜分画におけるEAAT4の減少が示された．さらに同様の結果はSCA1 transgenic mouseでも示された(SCA1 transgenic mouseやstaggererマウス [IP3レセプターの欠失] のマイクロアレイではbeta-スペクトリンとEAAT4の転写産物が低下しているという）．
　以上の結果は，dominant SCDの病態機序として，「プルキンエ細胞におけるグルタミン酸シグナリング異常」という新たなパラダイムを提唱するものである．例えば未知のSCDのひとつSCA20は11p13-q11が遺伝子座でSCA5と重複するし，さらに遺伝子未同定のSCA11やSCA25の遺伝子座にもbeta-スペクトリンサブユニットをコードする遺伝子（SPTBN5，ないしSPTBN1）が存在している．稀な疾患の遺伝子発見ではあるが，どうも話は今後，だんだん膨らみそうな雰囲気である．
　さてリンカーンご本人はこの病気だったのだろうか？当然，その可能性はあるわけで，実際に1861年の新聞記事に歩行の際にふらつきがあったとの記載も残っているそうである．リンカーンの死後，遺体盗掘と身代金要求未遂事件が発生し，遺体の盗掘を防ぐための地下墓所の建設が行われ，1901年には遺体の点検のため棺が開かれた．関係者の話によると遺体はことのほか状態よく保存されていたらしい．彼は長身であったため，1991年のMarfan症候群遺伝子発見の際には彼の遺伝子を調べるとか調べないとか論議が起きたそうである．当然，Marfan症候群よりSCA5の遺伝子を調べたほうが意義はあるわけだが，死者を冒涜するようなことはすべきではないだろう．でも著者らの考えはちょっと違っていて，「歴史的価値があり，さらに小脳失調症に対する一般の関心を高めることになるのでは？」との意見である．さあ，皆さんはどう考えるだろうか？

Nat Genet, published on line, Jan 22, 2006