脳梗塞急性期の血栓溶解薬として現在認可されている組織プラスミノーゲンアクチベータ（tPA）はアルテプラーゼだけだが，より効果の高い薬剤を求めて検討が続けられている．そのひとつ，テネクテプラーゼは，アルテプラーゼと比較して，24時間後の再開通率（＝血栓溶解率）が高く，神経学的所見の改善度も大きかったことが，オーストラリアで行われた第2B相試験で明らかになった（TAAIS試験）．
臨床試験の説明の前に，少しtPAの問題点についてまとめたい．tPAによる血栓溶解療法における予後増悪因子として，脳出血の合併が重要視されているが，実はtPA自身も脳出血の誘因となる．その機序として，①出血時間の延長，②プラスミンによる基底膜構成蛋白の分解，③再灌流に伴うフリーラジカルの産生，④マトリックスペタロプロテアーゼ（MMP）の活性化が指摘されている．アルテプラーゼは，他の蛋白との相互作用により，興奮性神経毒性や血小板由来成長因子（PDGF-CC）の活性化，ミクログリアの活性化も引き起こす．
このため血栓溶解作用を高めつつ脳出血合併を来さない薬剤として，テネクテプラーゼやデスモテプラーゼの開発が進められた．テネクテプラーゼ（Genentech, Inc.）はフィブリンの存在下でプラスミノゲンをプラスミンに変換するセリンプロテアーゼであるが，アルテプラーゼcDNAを遺伝子改変してある．具体的にはK1ドメインの2ヶ所のアミノ酸置換と，触媒ドメインの4つのアミノ酸のアラニン置換が行なわれている．この結果，テネクテプラーゼは，アルテプラーゼと比較しフィブリン特異性が高く，PAI-1（t-PAと複合体を形成し，プラスミン産生，つまり線溶系を抑制する）に対して耐性があり，かつ生物学的半減期が長い（アルテプラーゼの10分に対して18分）．よって血栓溶解作用の向上と出血合併の減少が期待でき，アルテプラーゼに代わる新規血栓溶解薬となる可能性がある．
さてNEJM誌に報告されたテネクテプラーゼを用いた脳梗塞に対する第2B 相試験（※）をまとめたい．対象は急性期脳梗塞患者75例．Inclusion criteriaは，18歳以上の初回脳梗塞で，梗塞部位は大脳半球，NIHSSは4より大きく，発症前のmRSは2以下の症例．除外項目はアルテプラーゼに準拠している．さらに治療から利益を受ける可能性が高い患者を選択するため，CT画像による選択も併用している．具体的には，まずCTアンギオにて閉塞血管は前・中・後大脳動脈閉塞に限定し，内頚動脈と椎骨動脈閉塞症例は除外した．CT灌流画像にて，梗塞巣の20％以上（体積にして20 ml以上）の低灌流病変が存在することも条件に加えた（すなわち，血流再開により改善するペナンブラ領域が十分残っている症例に限定）．介入の方法としては，発症後 6 時間以内にアルテプラーゼ（0.9 mg/kg）を投与する群と，テネクテプラーゼ（0.1 mg/kg または 0.25 mg/kg）を投与する群に割り付けた．主要エンドポイントは，画像と臨床症状の2つを設定した．つまり，24 時間後に灌流強調MRI上で，再灌流がみられた低灌流領域の割合と，NIHSSで評価した 24 時間後の臨床的改善である．
さて結果であるが，3 群にそれぞれ25例ずつ割り付けた．全例の平均NIHSS スコアは 14.4±2.6 であり，投与までの時間は 2.9±0.8 時間であった．2つのテネクテプラーゼ群を合わせると，まず画像のエンドポイントせある24 時間後の再灌流はテネクテプラーゼ群は79.2±28.8%であるのに対し，アルテプラーゼ群は55.4±38.7%と有意にテネクテプラーゼ群で良好であった（P＝0.004）．一方，24 時間後の臨床的改善はテネクテプラーゼ群は8.0±5.5であるのに対し，アルテプラーゼ群は3.0±6.3とこちらもテネクテプラーゼ群で良好であった（P＜0.001）．頭蓋内出血またはその他の重篤な有害事象については，両群間で差は認められなかった（脳実質出血の頻度は有意差はないものの，テネクテプラーゼ群4%，アルテプラーゼ群16%）．さらにテネクテプラーゼの高用量群（0.25 mg/kg）は，90日目での評価を含むすべての有効性転帰に関して，テネクテプラーゼの低用量群（0.1 mg/kg）およびアルテプラーゼ群よりも優れていた．
以上より，CT 灌流画像に基づいて選択した脳梗塞患者において，テネクテプラーゼはアルテプラーゼと比較して血栓溶解・再灌流と臨床転帰の改善に優れていることが分かり，将来のテネクテプラーゼの臨床使用に期待が持てる結果となった．考察にも書かれているが，今後，適応症例を増やすためにはCT 灌流画像を行わない症例でも有効性を示すことができるのかが大きなポイントとなるものと考えられた．
※第2B 相試験・・・第2相試験は，第2A 相（前期）と第2B 相（後期）に分けられる．前期では複数の用量を用いて治験薬が有効かどうかと，用量を増やすことで効果が強まるかを確認する．後期は検証的な位置づけのことが多く，第2A 相から得られたデータをもとに仮説を立て，その仮説を検証することを目的とする．当然，ここでの仮説はテネクテプラーゼはアルテプラーゼを上回る有効性を持つということ．
A Randomized Trial of Tenecteplase versus Alteplase for Acute Ischemic Stroke
N Engl J Med 2012; 366:1099-1107 March 22, 2012
ABCテレビでの紹介ビデオ（youtube）
臨床試験の説明の前に，少しtPAの問題点についてまとめたい．tPAによる血栓溶解療法における予後増悪因子として，脳出血の合併が重要視されているが，実はtPA自身も脳出血の誘因となる．その機序として，①出血時間の延長，②プラスミンによる基底膜構成蛋白の分解，③再灌流に伴うフリーラジカルの産生，④マトリックスペタロプロテアーゼ（MMP）の活性化が指摘されている．アルテプラーゼは，他の蛋白との相互作用により，興奮性神経毒性や血小板由来成長因子（PDGF-CC）の活性化，ミクログリアの活性化も引き起こす．
このため血栓溶解作用を高めつつ脳出血合併を来さない薬剤として，テネクテプラーゼやデスモテプラーゼの開発が進められた．テネクテプラーゼ（Genentech, Inc.）はフィブリンの存在下でプラスミノゲンをプラスミンに変換するセリンプロテアーゼであるが，アルテプラーゼcDNAを遺伝子改変してある．具体的にはK1ドメインの2ヶ所のアミノ酸置換と，触媒ドメインの4つのアミノ酸のアラニン置換が行なわれている．この結果，テネクテプラーゼは，アルテプラーゼと比較しフィブリン特異性が高く，PAI-1（t-PAと複合体を形成し，プラスミン産生，つまり線溶系を抑制する）に対して耐性があり，かつ生物学的半減期が長い（アルテプラーゼの10分に対して18分）．よって血栓溶解作用の向上と出血合併の減少が期待でき，アルテプラーゼに代わる新規血栓溶解薬となる可能性がある．
さてNEJM誌に報告されたテネクテプラーゼを用いた脳梗塞に対する第2B 相試験（※）をまとめたい．対象は急性期脳梗塞患者75例．Inclusion criteriaは，18歳以上の初回脳梗塞で，梗塞部位は大脳半球，NIHSSは4より大きく，発症前のmRSは2以下の症例．除外項目はアルテプラーゼに準拠している．さらに治療から利益を受ける可能性が高い患者を選択するため，CT画像による選択も併用している．具体的には，まずCTアンギオにて閉塞血管は前・中・後大脳動脈閉塞に限定し，内頚動脈と椎骨動脈閉塞症例は除外した．CT灌流画像にて，梗塞巣の20％以上（体積にして20 ml以上）の低灌流病変が存在することも条件に加えた（すなわち，血流再開により改善するペナンブラ領域が十分残っている症例に限定）．介入の方法としては，発症後 6 時間以内にアルテプラーゼ（0.9 mg/kg）を投与する群と，テネクテプラーゼ（0.1 mg/kg または 0.25 mg/kg）を投与する群に割り付けた．主要エンドポイントは，画像と臨床症状の2つを設定した．つまり，24 時間後に灌流強調MRI上で，再灌流がみられた低灌流領域の割合と，NIHSSで評価した 24 時間後の臨床的改善である．
さて結果であるが，3 群にそれぞれ25例ずつ割り付けた．全例の平均NIHSS スコアは 14.4±2.6 であり，投与までの時間は 2.9±0.8 時間であった．2つのテネクテプラーゼ群を合わせると，まず画像のエンドポイントせある24 時間後の再灌流はテネクテプラーゼ群は79.2±28.8%であるのに対し，アルテプラーゼ群は55.4±38.7%と有意にテネクテプラーゼ群で良好であった（P＝0.004）．一方，24 時間後の臨床的改善はテネクテプラーゼ群は8.0±5.5であるのに対し，アルテプラーゼ群は3.0±6.3とこちらもテネクテプラーゼ群で良好であった（P＜0.001）．頭蓋内出血またはその他の重篤な有害事象については，両群間で差は認められなかった（脳実質出血の頻度は有意差はないものの，テネクテプラーゼ群4%，アルテプラーゼ群16%）．さらにテネクテプラーゼの高用量群（0.25 mg/kg）は，90日目での評価を含むすべての有効性転帰に関して，テネクテプラーゼの低用量群（0.1 mg/kg）およびアルテプラーゼ群よりも優れていた．
以上より，CT 灌流画像に基づいて選択した脳梗塞患者において，テネクテプラーゼはアルテプラーゼと比較して血栓溶解・再灌流と臨床転帰の改善に優れていることが分かり，将来のテネクテプラーゼの臨床使用に期待が持てる結果となった．考察にも書かれているが，今後，適応症例を増やすためにはCT 灌流画像を行わない症例でも有効性を示すことができるのかが大きなポイントとなるものと考えられた．
※第2B 相試験・・・第2相試験は，第2A 相（前期）と第2B 相（後期）に分けられる．前期では複数の用量を用いて治験薬が有効かどうかと，用量を増やすことで効果が強まるかを確認する．後期は検証的な位置づけのことが多く，第2A 相から得られたデータをもとに仮説を立て，その仮説を検証することを目的とする．当然，ここでの仮説はテネクテプラーゼはアルテプラーゼを上回る有効性を持つということ．
A Randomized Trial of Tenecteplase versus Alteplase for Acute Ischemic Stroke
N Engl J Med 2012; 366:1099-1107 March 22, 2012
ABCテレビでの紹介ビデオ（youtube）
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