【米国からのアミロイド時計の報告】
アルツハイマー病(AD)におけるバイオマーカーの変化のタイミングを推定するために，アミロイドPETを基準にして「時計」をつくるというワシントン大学からの試みが，最新号のAnn Neurol誌に報告されています．アミロイドPET陽性コホートの118人（70.4±7.4歳；認知機能障害はうち16％）と陰性コホート（すべての検査でアミロイド負荷が低レベル，かつ検査時に認知機能障害なし）の277人を比較しています．結果として，バイオマーカーの変化は，脳脊髄液（CSF） Aβ42/Aβ40，血漿Aβ42/Aβ40，CSF pT217/T217，およびアミロイドPETでは，推定症状発現の15～19年前に異常が検出されました．つぎに血漿pT217/T217，CSF neurogranin（シナプス関連蛋白），CSF SNAP-25（シナプトソーム関連タンパク質），CSF sTREM2（神経炎症マーカー），血漿GFAP，血漿NfLでは推定症状発現の12～14年前に，CSF pT205/T205，CSF YKL-40（神経炎症マーカー），海馬体積，認知指標では推定症状発現の7～9年前に異常が検出されました（図１左）．
また2月23日に血漿中pT217によるADのステージ１診断をご紹介しましたが，血漿AβとpT217はCSFデータとほぼ同等にAD病態を予測することも示されています（図２）．
この論文を読み，ADにおける「アミロイドβ→タウ→神経変性」というカスケードの経時変化がよく理解できました（図1左）．そしてこの論文の重要点は，カテゴリー的な病期（ステージ）分類ではなく，連続的な病期分類を提案している点です．つまりアミロイド時計に基づく上述の推定年数が，孤発性ADの「連続的な病期分類」となる可能性が示唆されるわけです．
Li Y, et al. Timing of Biomarker Changes in Sporadic Alzheimer's Disease in Estimated Years from Symptom Onset. Ann Neurol. 2024 Feb 24.（doi.org/10.1002/ana.26891）
【中国からの報告】
そして中国からも同じタイミングで，孤発性ADで，臨床診断される前の20年間を検討した研究が報告されました．ADを発症した648人と，認知機能が正常であった648人を対象とし，両群におけるCSFバイオマーカー，認知機能検査，画像検査の経時的変化を検討しています．診断前に変化が生じる期間はAβ42で18年，Aβ42/Aβ40で14年，リン酸化タウ181で11年，総タウで10年，NfL鎖で9年，海馬体積で8年，認知機能低下で6年でした．認知機能障害が進行するにつれて，AD群のCSFバイオマーカー値の変化は最初，加速し，その後緩やかになることも示しています（図1右）．
Jia J, et al. Biomarker Changes during 20 Years Preceding Alzheimer's Disease. N Engl J Med. 2024 Feb 22;390(8):712-722.（doi.org/10.1056/NEJMoa2310168）
【２つの報告の比較とパーキンソン病の場合】
最初の論文の責任著者であるSuzanne E Schindler教授は，自身のTwitterで以下のようにコメントしています．「両論文は，バイオマーカーアッセイの違いや全く異なる分析アプローチにもかかわらず，バイオマーカー変化の時期について驚くほど類似した推定値を示している！異なる集団が異なるコホートと方法を用いて同じ答えを得るのを見るのは心強いものだ．このような結果の一致が，私の科学への愛情を一層深めてくれる！」まさに同感で，それが科学の真実であり面白いところだと思います．
髄液 Aβ42 : Jia 18 years; Li 15 years
髄液 Aβ42/40 : Jia 14 years; Li 19 years
髄液 p-tau181 : Jia 11 years; Li 13 years
髄液 t-tau : Jia 10 years; Li 14 years
髄液 NfL : Jia 9 years; Li 12 years
海馬体積 : Jia 8 years; Li 8 years
認知機能低下 : Jia 6 years; Li 7-8 years
このようにPET陽性患者はそれ以前に，さまざまなバイオマーカーの経時的変化が生じていることが証明されたと言えます．おそらく今後，同様の図が他の変性疾患でも示されることと思います．図3は最近，報告された論文のパーキンソン病のものです．今後，この図に複数のバイオマーカーが追加されるものと思います．
Simuni T, et al. A biological definition of neuronal α-synuclein disease: towards an integrated staging system for research. Lancet Neurol. 2024 Feb;23(2):178-190.（doi.org/10.1016/S1474-4422(23)00405-2.）
【今後の課題】
このようにADに関する研究は急速に進んでいますが，この知見をどのように臨床において役立てるのかは慎重な議論が必要だと思います．なぜなら社会への影響が大きいと考えられるためです．2月23日にご紹介したADステージ１を導入したときの様々な懸念が現実味を帯びてきます．
１）認知機能障害を発症しないかもしれない人々が含まれているのにADステージ1と呼んでよいか？
ワシントン大学の論文で，アミロイドPET陽性コホート118人のうち，CDRによる認知機能障害はわずか16％に過ぎなかったとの記載があります．検査で陽性となった人が必ずしもADを発症するわけではないのだと思います．「PET陽性コホート＝AD患者では必ずしもないこと」は重要だと思います．
２）認知機能に問題のない人に，AD発症の10－20年前に将来リスクがあることを知らせることは許されるのか？
リスクを知ることで，抑うつや不安，自殺願望に悩まされることが知られています．強力な予防療法があればよいですが，現実のAβ抗体薬は効果が微妙，副作用リスクがあり，かつ極めて高額な状況です．
３）検査結果が陽性となれば，雇用主や生命保険，障害保険，介護保険を提供する会社から差別を受ける可能性があるのではないか？
４）認知機能障害のない人（ステージ1）に対して抗体薬が有効であるというエビデンスは今のところないにも関わらず，抗体薬を処方する医師が現れるようになるのではないか？
近い将来，ステージ1患者に対する臨床試験が行われる可能性が高いです．発症前ADを巡る問題は一部の研究者や製薬企業だけの問題では当然なく，幅広い人々が関わる国民的な議論が必要だと思います．
アルツハイマー病(AD)におけるバイオマーカーの変化のタイミングを推定するために，アミロイドPETを基準にして「時計」をつくるというワシントン大学からの試みが，最新号のAnn Neurol誌に報告されています．アミロイドPET陽性コホートの118人（70.4±7.4歳；認知機能障害はうち16％）と陰性コホート（すべての検査でアミロイド負荷が低レベル，かつ検査時に認知機能障害なし）の277人を比較しています．結果として，バイオマーカーの変化は，脳脊髄液（CSF） Aβ42/Aβ40，血漿Aβ42/Aβ40，CSF pT217/T217，およびアミロイドPETでは，推定症状発現の15～19年前に異常が検出されました．つぎに血漿pT217/T217，CSF neurogranin（シナプス関連蛋白），CSF SNAP-25（シナプトソーム関連タンパク質），CSF sTREM2（神経炎症マーカー），血漿GFAP，血漿NfLでは推定症状発現の12～14年前に，CSF pT205/T205，CSF YKL-40（神経炎症マーカー），海馬体積，認知指標では推定症状発現の7～9年前に異常が検出されました（図１左）．
また2月23日に血漿中pT217によるADのステージ１診断をご紹介しましたが，血漿AβとpT217はCSFデータとほぼ同等にAD病態を予測することも示されています（図２）．
この論文を読み，ADにおける「アミロイドβ→タウ→神経変性」というカスケードの経時変化がよく理解できました（図1左）．そしてこの論文の重要点は，カテゴリー的な病期（ステージ）分類ではなく，連続的な病期分類を提案している点です．つまりアミロイド時計に基づく上述の推定年数が，孤発性ADの「連続的な病期分類」となる可能性が示唆されるわけです．
Li Y, et al. Timing of Biomarker Changes in Sporadic Alzheimer's Disease in Estimated Years from Symptom Onset. Ann Neurol. 2024 Feb 24.（doi.org/10.1002/ana.26891）
【中国からの報告】
そして中国からも同じタイミングで，孤発性ADで，臨床診断される前の20年間を検討した研究が報告されました．ADを発症した648人と，認知機能が正常であった648人を対象とし，両群におけるCSFバイオマーカー，認知機能検査，画像検査の経時的変化を検討しています．診断前に変化が生じる期間はAβ42で18年，Aβ42/Aβ40で14年，リン酸化タウ181で11年，総タウで10年，NfL鎖で9年，海馬体積で8年，認知機能低下で6年でした．認知機能障害が進行するにつれて，AD群のCSFバイオマーカー値の変化は最初，加速し，その後緩やかになることも示しています（図1右）．
Jia J, et al. Biomarker Changes during 20 Years Preceding Alzheimer's Disease. N Engl J Med. 2024 Feb 22;390(8):712-722.（doi.org/10.1056/NEJMoa2310168）
【２つの報告の比較とパーキンソン病の場合】
最初の論文の責任著者であるSuzanne E Schindler教授は，自身のTwitterで以下のようにコメントしています．「両論文は，バイオマーカーアッセイの違いや全く異なる分析アプローチにもかかわらず，バイオマーカー変化の時期について驚くほど類似した推定値を示している！異なる集団が異なるコホートと方法を用いて同じ答えを得るのを見るのは心強いものだ．このような結果の一致が，私の科学への愛情を一層深めてくれる！」まさに同感で，それが科学の真実であり面白いところだと思います．
髄液 Aβ42 : Jia 18 years; Li 15 years
髄液 Aβ42/40 : Jia 14 years; Li 19 years
髄液 p-tau181 : Jia 11 years; Li 13 years
髄液 t-tau : Jia 10 years; Li 14 years
髄液 NfL : Jia 9 years; Li 12 years
海馬体積 : Jia 8 years; Li 8 years
認知機能低下 : Jia 6 years; Li 7-8 years
このようにPET陽性患者はそれ以前に，さまざまなバイオマーカーの経時的変化が生じていることが証明されたと言えます．おそらく今後，同様の図が他の変性疾患でも示されることと思います．図3は最近，報告された論文のパーキンソン病のものです．今後，この図に複数のバイオマーカーが追加されるものと思います．
Simuni T, et al. A biological definition of neuronal α-synuclein disease: towards an integrated staging system for research. Lancet Neurol. 2024 Feb;23(2):178-190.（doi.org/10.1016/S1474-4422(23)00405-2.）
【今後の課題】
このようにADに関する研究は急速に進んでいますが，この知見をどのように臨床において役立てるのかは慎重な議論が必要だと思います．なぜなら社会への影響が大きいと考えられるためです．2月23日にご紹介したADステージ１を導入したときの様々な懸念が現実味を帯びてきます．
１）認知機能障害を発症しないかもしれない人々が含まれているのにADステージ1と呼んでよいか？
ワシントン大学の論文で，アミロイドPET陽性コホート118人のうち，CDRによる認知機能障害はわずか16％に過ぎなかったとの記載があります．検査で陽性となった人が必ずしもADを発症するわけではないのだと思います．「PET陽性コホート＝AD患者では必ずしもないこと」は重要だと思います．
２）認知機能に問題のない人に，AD発症の10－20年前に将来リスクがあることを知らせることは許されるのか？
リスクを知ることで，抑うつや不安，自殺願望に悩まされることが知られています．強力な予防療法があればよいですが，現実のAβ抗体薬は効果が微妙，副作用リスクがあり，かつ極めて高額な状況です．
３）検査結果が陽性となれば，雇用主や生命保険，障害保険，介護保険を提供する会社から差別を受ける可能性があるのではないか？
４）認知機能障害のない人（ステージ1）に対して抗体薬が有効であるというエビデンスは今のところないにも関わらず，抗体薬を処方する医師が現れるようになるのではないか？
近い将来，ステージ1患者に対する臨床試験が行われる可能性が高いです．発症前ADを巡る問題は一部の研究者や製薬企業だけの問題では当然なく，幅広い人々が関わる国民的な議論が必要だと思います．
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