今回のキーワードは，long COVIDの原因，持続感染の頻度は1000人から200人に1人（0.1〜0.5％），long COVIDのバイオマーカーとしてIFN-γが有望である，抑うつ症状や頭痛を合併する場合，long COVIDによる疲労は回復しにくい，我が国におけるCOVID-19罹患後症状の自然歴，ワクチン接種はlong COVIDによる負担を軽減する重要な手段である，brain fog患者における血液脳関門の破綻の初めての描出，SARS-CoV-2ウイルスは破壊されたあと二本鎖RNAと「再集合」して炎症を起こす，ウイルス制御に関連するのはT細胞応答と粘膜IgA応答である，補体系の過剰活性化はlong COVIDにも関与する，です．
つぎつぎにlong COVIDの臨床像や病態機序が明らかにされています．持続感染を呈する頻度は0.1〜0.5％，long COVIDの有望な診断バイオマーカーとしてIFN-γが同定されたことは大きなニュースです．また病態機序として明らかにされたSARS-CoV-2ウイルスが血液脳関門の破綻をきたすことや，破壊されたウイルスが二本鎖RNAと「再集合」してしつこく炎症をきたすことなどあらためて厄介なウイルスだと思いました．油断せず感染対策を行い，間隔が空いたらワクチン接種を検討することが必要だと思います．
◆long COVIDの原因，持続感染の頻度は1000人から200人に1人（0.1〜0.5％）．
Long COVIDの機序のひとつとして持続感染が確立しているが，その有病率やウイルスの動態については不明である．英国オックスフォード大学は，SARS-CoV-2 RNAが少なくとも30日間持続して検出される381人を同定した．うち54人は少なくとも60日間ウイルスRNAが認められ，ウイルス複製が継続していることが示唆された（図１）．持続感染者は非持続感染者に比べ，long COVIDを訴える頻度が50％以上高かった．著者らは0.1〜0.5％の感染者が持続感染となり，少なくとも60日間持続すると推定している．一般集団では絶滅したウイルス株に感染したままの人がいた．対照的に同じ変異株に再感染することは非常にまれであった．また65人は3回以上のPCR検査を受けていたが，大部分（82％）はウイルス量の動態が高値，低値，また高値とリバウンドしていた．これはウイルスが長期間の感染でも活発に複製する能力を維持していることを示唆するものである．
Nature (2024). 21 Feb, 2024 (doi.org/10.1038/s41586-024-07029-4)
◆long COVIDのバイオマーカーとしてIFN-γが有望である．
英国から高感度FluoroSpotアッセイを用いて，long COVID患者の末梢血単核球から持続的に高レベルのIFN-γが放出されることを示した研究が報告された．このIFN-γ放出は，急性感染から回復した患者と異なり，生体外ペプチド刺激がない場合にも認められ，long COVID患者では持続的に上昇したままであった（図２）．IFN-γの放出はCD8+T細胞を介し，CD14+細胞（単核球）による抗原提示に依存していた．また症状の改善・消失は，IFN-γ放出がベースラインレベルまで減少することと相関していた．以上より，long COVIDのバイオマーカーとしてIFN-γが有望で，治療薬の探索にも有用な可能性がある．
Sci Adv. 2024 Feb 23;10(8):eadi9379.（doi.org/10.1126/sciadv.adi9379）
◆抑うつ症状や頭痛を合併する場合，long COVIDによる疲労は回復しにくい．
ドイツからlong COVIDの症状（疲労や認知機能障害）が回復しにくい危険因子を特定することを目的とした研究が報告された．参加者3038人がベースライン時（感染から9ヶ月後），FACIT-FatigueまたはMoCAを用いると，21％に疲労があり，23％に認知機能障害を認めた．これらは時間経過とともに改善し，約半数は2年以内に回復した（それぞれ46%と57%；図３）．しかしベースライン時に疲労に加え，高度の抑うつ症状および/または頭痛を認めた患者は，回復の可能性が有意に低かった．また認知機能が回復しない危険因子は，男性，高齢，12年間未満の学校教育歴であった．SARS-CoV-2の再感染は疲労や認知機能障害の回復に有意な影響を及ぼさなかった．
eClinicalMedicine. 2024 Feb 3;69:102456.（doi.org/10.1016/j.eclinm.2024.102456）
◆我が国におけるCOVID-19罹患後症状の自然歴．
広島大学から2020年3月から2022年7月までのlong COVIDの有病率に関する検討．合計2421人（成人1391人，小児1030人；入院36.7％）から回答を得た．感染から調査までの期間は295日であった．初回の回復時，罹患後症状の有病率は成人で78.4％，小児で34.6％．3ヵ月後には47.6％，10.8％で，1年以上に経つと31.0%，6.8%となった．日常生活に支障をきたす症状は304人（12.6％）が3ヵ月以上持続した．危険因子として，年齢，女性，糖尿病，デルタ株期間中の感染，喫煙が挙げられた．ワクチン接種歴と罹患後症状との間に有意な関連は認めなかった．
Sci Rep. 2024 Feb 16;14(1):3884.（doi.org/10.1038/s41598-024-54397-y）
◆ワクチン接種はlong COVIDによる負担を軽減する重要な手段である．
米国からワクチン接種とlong COVIDの有病率の関連を検討した研究が報告された．成人COVID-19患者4695人のデータを用いた．罹病期間30日および90日以上のlong COVIDの調整有病率は，未接種群と比較して接種群で低かった（それぞれ0.57，および0.42）．つまり発症前にワクチン接種を行った成人では有病率は43～58％低くなり，ワクチン接種はlong COVIDによる負担を軽減する重要な手段と考えられた．
Ann Epidemiol. 2024 Feb 19:S1047-2797(24)00031-0.（doi.org/10.1016/j.annepidem.2024.02.007）
◆brain fog患者における血液脳関門の破綻の初めての描出．
アイルランドから，long COVIDおける血液脳関門（BBB）の機能を検討した研究が報告された．Brain fogを伴うlong COVID患者において，BBB機能を評価する動的造影MRIやS100β蛋白質を用いてBBB破綻が生じていることを初めて示した（図４）．また末梢血単核球のトランスクリプトーム解析から，brain fog患者では凝固系の調節障害と適応免疫応答の減弱が生じていることが明らかになった．さらに患者末梢血単核球はin vitroでヒト血管内皮細胞への接着が亢進し，患者血清を血管内皮細胞に暴露させると炎症マーカー発現が誘導された．以上より，持続的な全身性炎症と局所的BBB破綻がbrain fogに関与していると考えられた．
Nat Neurosci. 2024 Feb 22.（doi.org/10.1038/s41593-024-01576-9）
◆SARS-CoV-2ウイルスは破壊されたあと二本鎖RNAと「再集合」して炎症を起こす．
UCLA主導の研究チームは，宿主により破壊されたあとのSARS-CoV-2ウイルスの断片が体内の自然免疫ペプチドの働きを模倣することによって炎症を引き起こす可能性があることを示した．この免疫ペプチドは二本鎖RNAと「再集合」してハイブリッド複合体（XenoAMP-dsRNA）となり，免疫反応を刺激する．この複合体は，多様な非感染細胞（上皮細胞，内皮細胞，ケラチノサイト，単球，マクロファージ）のサイトカイン分泌を増幅する．この複合体を非感染マウスに投与すると，COVID-19患者と同様に血漿中のIL-6とCXCL1レベルが上昇した．通常，ウイルスが破壊された後，ウイルスの断片は免疫系が将来認識できるように訓練するためだけに使われるが，COVID-19ではそんな単純なものではなく，ウイルスの残骸が「ゾンビ」複合体を作り，宿主に炎症をもたらす．
Proc Natl Acad Sci U S A. 2024 Feb 6;121(6):e2300644120.（doi.org/10.1073/pnas.2300644120）
◆ウイルス制御に関連するのはT細胞応答と粘膜IgA応答である．
英国で行われた人体実験との批判もあるSARS-CoV-2ヒト感染試験の論文．ウイルス接種後早期における自然免疫反応と適応免疫反応を解析した．34人の若年成人にD614G変異株を鼻腔に接種したところ，18人（53％）が感染した．鼻腔や咽頭でのウイルス量は感染後5日目が最大，これに伴い鼻腔ではⅠ型インターフェロンを含む種々のサイトカインが上昇した（自然免疫）．この後，鼻腔および血中でスパイクタンパク質に対する抗体レベルが上昇するとともにT細胞の活性化が見られた（獲得免疫）．これに伴い，鼻腔中のウイルスは次第に減少し，感染14日目でほとんど消失した．ウイルス制御と強く関連していたのは，CD8+T細胞応答（ウイルス感染細胞の除去）と早期粘膜IgA応答（局所でのウイルスの不活化）であった．現在のワクチンはT細胞や抗体を誘導するものの，粘膜面のIgAレベルはあまり上昇しない．今後のワクチンの課題と言える．図５に免疫反応の経時変化を示す．
Sci Immunol. 2024 Sep 2;9(92):eadj9285.（doi.org/10.1126/sciimmunol.adj9285）
◆補体系の過剰活性化はlong COVIDにも関与する．
英国より，SARS-CoV-2の感染歴がある健常回復者79人およびlong COVID患者166人における補体を定量した研究が報告された．古典的経路（C1s-C1INH複合体），代替経路（Ba因子，iC3b），終末経路（C5a，TCC：終末補体複合体）の活性化マーカーは，long COVID患者で有意に上昇していた．これらのマーカーの組み合わせによるAUCは0.794であった．その他の補体蛋白や調節因子も，健常回復者とlong COVID患者で異なっていた．さら機械学習により臨床的に扱いやすい組み合わせであるiC3b，TCC，Ba因子，C5aが0.785の予測能を持つことが示された．以上より，補体バイオマーカーがlong COVIDの診断を容易にし，さらに補体活性化阻害薬がlong COVIDの治療に使用できる可能性が示唆された．
Med. 2024 Feb 14:S2666-6340(24)00041-2.（doi.org/10.1016/j.medj.2024.01.011）
つぎつぎにlong COVIDの臨床像や病態機序が明らかにされています．持続感染を呈する頻度は0.1〜0.5％，long COVIDの有望な診断バイオマーカーとしてIFN-γが同定されたことは大きなニュースです．また病態機序として明らかにされたSARS-CoV-2ウイルスが血液脳関門の破綻をきたすことや，破壊されたウイルスが二本鎖RNAと「再集合」してしつこく炎症をきたすことなどあらためて厄介なウイルスだと思いました．油断せず感染対策を行い，間隔が空いたらワクチン接種を検討することが必要だと思います．
◆long COVIDの原因，持続感染の頻度は1000人から200人に1人（0.1〜0.5％）．
Long COVIDの機序のひとつとして持続感染が確立しているが，その有病率やウイルスの動態については不明である．英国オックスフォード大学は，SARS-CoV-2 RNAが少なくとも30日間持続して検出される381人を同定した．うち54人は少なくとも60日間ウイルスRNAが認められ，ウイルス複製が継続していることが示唆された（図１）．持続感染者は非持続感染者に比べ，long COVIDを訴える頻度が50％以上高かった．著者らは0.1〜0.5％の感染者が持続感染となり，少なくとも60日間持続すると推定している．一般集団では絶滅したウイルス株に感染したままの人がいた．対照的に同じ変異株に再感染することは非常にまれであった．また65人は3回以上のPCR検査を受けていたが，大部分（82％）はウイルス量の動態が高値，低値，また高値とリバウンドしていた．これはウイルスが長期間の感染でも活発に複製する能力を維持していることを示唆するものである．
Nature (2024). 21 Feb, 2024 (doi.org/10.1038/s41586-024-07029-4)
◆long COVIDのバイオマーカーとしてIFN-γが有望である．
英国から高感度FluoroSpotアッセイを用いて，long COVID患者の末梢血単核球から持続的に高レベルのIFN-γが放出されることを示した研究が報告された．このIFN-γ放出は，急性感染から回復した患者と異なり，生体外ペプチド刺激がない場合にも認められ，long COVID患者では持続的に上昇したままであった（図２）．IFN-γの放出はCD8+T細胞を介し，CD14+細胞（単核球）による抗原提示に依存していた．また症状の改善・消失は，IFN-γ放出がベースラインレベルまで減少することと相関していた．以上より，long COVIDのバイオマーカーとしてIFN-γが有望で，治療薬の探索にも有用な可能性がある．
Sci Adv. 2024 Feb 23;10(8):eadi9379.（doi.org/10.1126/sciadv.adi9379）
◆抑うつ症状や頭痛を合併する場合，long COVIDによる疲労は回復しにくい．
ドイツからlong COVIDの症状（疲労や認知機能障害）が回復しにくい危険因子を特定することを目的とした研究が報告された．参加者3038人がベースライン時（感染から9ヶ月後），FACIT-FatigueまたはMoCAを用いると，21％に疲労があり，23％に認知機能障害を認めた．これらは時間経過とともに改善し，約半数は2年以内に回復した（それぞれ46%と57%；図３）．しかしベースライン時に疲労に加え，高度の抑うつ症状および/または頭痛を認めた患者は，回復の可能性が有意に低かった．また認知機能が回復しない危険因子は，男性，高齢，12年間未満の学校教育歴であった．SARS-CoV-2の再感染は疲労や認知機能障害の回復に有意な影響を及ぼさなかった．
eClinicalMedicine. 2024 Feb 3;69:102456.（doi.org/10.1016/j.eclinm.2024.102456）
◆我が国におけるCOVID-19罹患後症状の自然歴．
広島大学から2020年3月から2022年7月までのlong COVIDの有病率に関する検討．合計2421人（成人1391人，小児1030人；入院36.7％）から回答を得た．感染から調査までの期間は295日であった．初回の回復時，罹患後症状の有病率は成人で78.4％，小児で34.6％．3ヵ月後には47.6％，10.8％で，1年以上に経つと31.0%，6.8%となった．日常生活に支障をきたす症状は304人（12.6％）が3ヵ月以上持続した．危険因子として，年齢，女性，糖尿病，デルタ株期間中の感染，喫煙が挙げられた．ワクチン接種歴と罹患後症状との間に有意な関連は認めなかった．
Sci Rep. 2024 Feb 16;14(1):3884.（doi.org/10.1038/s41598-024-54397-y）
◆ワクチン接種はlong COVIDによる負担を軽減する重要な手段である．
米国からワクチン接種とlong COVIDの有病率の関連を検討した研究が報告された．成人COVID-19患者4695人のデータを用いた．罹病期間30日および90日以上のlong COVIDの調整有病率は，未接種群と比較して接種群で低かった（それぞれ0.57，および0.42）．つまり発症前にワクチン接種を行った成人では有病率は43～58％低くなり，ワクチン接種はlong COVIDによる負担を軽減する重要な手段と考えられた．
Ann Epidemiol. 2024 Feb 19:S1047-2797(24)00031-0.（doi.org/10.1016/j.annepidem.2024.02.007）
◆brain fog患者における血液脳関門の破綻の初めての描出．
アイルランドから，long COVIDおける血液脳関門（BBB）の機能を検討した研究が報告された．Brain fogを伴うlong COVID患者において，BBB機能を評価する動的造影MRIやS100β蛋白質を用いてBBB破綻が生じていることを初めて示した（図４）．また末梢血単核球のトランスクリプトーム解析から，brain fog患者では凝固系の調節障害と適応免疫応答の減弱が生じていることが明らかになった．さらに患者末梢血単核球はin vitroでヒト血管内皮細胞への接着が亢進し，患者血清を血管内皮細胞に暴露させると炎症マーカー発現が誘導された．以上より，持続的な全身性炎症と局所的BBB破綻がbrain fogに関与していると考えられた．
Nat Neurosci. 2024 Feb 22.（doi.org/10.1038/s41593-024-01576-9）
◆SARS-CoV-2ウイルスは破壊されたあと二本鎖RNAと「再集合」して炎症を起こす．
UCLA主導の研究チームは，宿主により破壊されたあとのSARS-CoV-2ウイルスの断片が体内の自然免疫ペプチドの働きを模倣することによって炎症を引き起こす可能性があることを示した．この免疫ペプチドは二本鎖RNAと「再集合」してハイブリッド複合体（XenoAMP-dsRNA）となり，免疫反応を刺激する．この複合体は，多様な非感染細胞（上皮細胞，内皮細胞，ケラチノサイト，単球，マクロファージ）のサイトカイン分泌を増幅する．この複合体を非感染マウスに投与すると，COVID-19患者と同様に血漿中のIL-6とCXCL1レベルが上昇した．通常，ウイルスが破壊された後，ウイルスの断片は免疫系が将来認識できるように訓練するためだけに使われるが，COVID-19ではそんな単純なものではなく，ウイルスの残骸が「ゾンビ」複合体を作り，宿主に炎症をもたらす．
Proc Natl Acad Sci U S A. 2024 Feb 6;121(6):e2300644120.（doi.org/10.1073/pnas.2300644120）
◆ウイルス制御に関連するのはT細胞応答と粘膜IgA応答である．
英国で行われた人体実験との批判もあるSARS-CoV-2ヒト感染試験の論文．ウイルス接種後早期における自然免疫反応と適応免疫反応を解析した．34人の若年成人にD614G変異株を鼻腔に接種したところ，18人（53％）が感染した．鼻腔や咽頭でのウイルス量は感染後5日目が最大，これに伴い鼻腔ではⅠ型インターフェロンを含む種々のサイトカインが上昇した（自然免疫）．この後，鼻腔および血中でスパイクタンパク質に対する抗体レベルが上昇するとともにT細胞の活性化が見られた（獲得免疫）．これに伴い，鼻腔中のウイルスは次第に減少し，感染14日目でほとんど消失した．ウイルス制御と強く関連していたのは，CD8+T細胞応答（ウイルス感染細胞の除去）と早期粘膜IgA応答（局所でのウイルスの不活化）であった．現在のワクチンはT細胞や抗体を誘導するものの，粘膜面のIgAレベルはあまり上昇しない．今後のワクチンの課題と言える．図５に免疫反応の経時変化を示す．
Sci Immunol. 2024 Sep 2;9(92):eadj9285.（doi.org/10.1126/sciimmunol.adj9285）
◆補体系の過剰活性化はlong COVIDにも関与する．
英国より，SARS-CoV-2の感染歴がある健常回復者79人およびlong COVID患者166人における補体を定量した研究が報告された．古典的経路（C1s-C1INH複合体），代替経路（Ba因子，iC3b），終末経路（C5a，TCC：終末補体複合体）の活性化マーカーは，long COVID患者で有意に上昇していた．これらのマーカーの組み合わせによるAUCは0.794であった．その他の補体蛋白や調節因子も，健常回復者とlong COVID患者で異なっていた．さら機械学習により臨床的に扱いやすい組み合わせであるiC3b，TCC，Ba因子，C5aが0.785の予測能を持つことが示された．以上より，補体バイオマーカーがlong COVIDの診断を容易にし，さらに補体活性化阻害薬がlong COVIDの治療に使用できる可能性が示唆された．
Med. 2024 Feb 14:S2666-6340(24)00041-2.（doi.org/10.1016/j.medj.2024.01.011）
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