眼球運動制限と認知症を伴う若年性パーキンソニズム（PARK9）

　Kufor–Rakeb症候群をご存知であろうか？これは1994年，両親に血族結婚を認めるヨルダン人において報告された病気である．発症は12 ～16歳で，パーキンソニズム（仮面様顔貌，筋強剛，寡動）を主徴とし，さらに，痙性，上方視麻痺，認知症も認める．MRIでは淡蒼球の萎縮を認め，のちにびまん性脳萎縮を呈する．著者は罹患者の出身地にちなみKufor–Rakeb症候群と名付けた（J Med Genet. 38: 680-682, 2001）．のちに顔面・口蓋・趣旨ミオクローヌスや幻視，oculogyric dystonic spasmを呈することも報告された．常染色体劣性の家族性パーキンソン病（ARPD）の一つとしてPARK9とも呼ばれるようになった．興味深いことに，錐体外路症状にはL-DOPAが劇的に効くことが知られるが，徐々に効果は減弱しL-DOPAの治療域が狭くなる．

　原因遺伝子については，ARPDのうちparkin（PARK2），PINK1（PARK6），DJ-1（PARK7）のいずれも変異は認められず否定された．2006年，Ramirezらはneuronal P-type ATPase，ATP13A2が原因遺伝子であることをチリ人家系の検討の結果，明らかにした．遺伝子変異は欠失とsplice site mutationのヘテロ接合で，オリジナルのヨルダン人家系は22塩基対の重複をホモ接合性に認めた（Nat Genet 38: 1184-1191, 2006）．

　つぎは当然，この遺伝子変異が，どの程度の頻度で，若年発症パーキンソニズムのなかに含まれているか知りたくなるが，最近のNeurology誌にイタリア人とブラジル人において検討した結果が報告された．対象は46例で，その内訳はjuvenile parkinsonism（20歳以下発症と定義）11名と，young onset PD（21～40歳発症と定義）35名．33例が常染色体劣性遺伝と考えられ，残り13例が孤発例．症状については42例はパーキンソニズムのみ，4名は多系統の症状を認めた．遺伝子解析の結果，ブラジル人の孤発性juvenile parkinsonismにおいて1名Gly504Arg変異をホモ接合性に認めた（臨床的にはオリジナルと似ているが，錐体路症状と認知症を認めない）．さらにイタリア人のyoung onset PDにThr12Met，Gly533Argというミスセンス変異を，それぞれ1名ヘテロ接合性に認めた．
　
　以上の結果はATP13A2遺伝子変異ホモ接合が，家族性パーキンソン病（juvenile parkinsonism）の一つの原因であることを再確認するとともに，ヘテロ接合の場合，young onset PDと関連がある可能性を示唆するものである．つまり，若年性パーキンソニズムに，眼球運動制限，認知症を伴うような場合には遺伝子解析を行うべきであろう．今後，本邦例での解析の結果が待たれる．

Neurology 68; 1557-1562, 2007