今回のキーワードは，SARS-CoV-2ウイルスはNEMOを分解することで，小血管障害と血液脳関門の破綻を引き起こす，グラチラマー酢酸塩治療中にmRNAワクチンを接種した場合，Nicolau症候群の出現に注意する，です．
やはりCOVID-19について関心を引く論文は減って，研究も落ち着いてきたように思います．ただ２つ興味深く感じた論文がありましたのでご紹介します．図１はNat Rev Neurol誌のNews＆Views欄に掲載された短い総説からのものですが，SARS-CoV-2ウイルスの中枢神経への感染経路を示しています（ウイルスの直接感染は，頻度は高くはないものの病理学的に証明されています）．これまで議論されてきた経路は，まず嗅覚伝導路です．ACE2受容体やニューロピリン1を介して感染すると考えられます．もうひとつは血行性感染です．脳の血管内皮細胞に，SARS-CoV-2ウイルスが感染しうることは報告されていましたが，今回，「ヒモ状血管」が形成されることとその病態機序，さらに治療標的分子が明らかにされましたので，ご紹介します．
Nat Rev Neurol (2021).（doi.org/10.1038/s41582-021-00593-7）
◆SARS-CoV-2ウイルスはNEMOを分解することで，小血管障害と血液脳関門の破綻を引き起こす．
COVID-19の神経症状では，小血管の障害が関与する可能性が指摘されているが，その機序は不明であった．ドイツからの報告で，COVID-19感染者や感染動物モデル（マウス，ハムスター）の脳では，基底膜のない血管，いわゆる「ひも状血管（string vessel）」が増加していることが明らかにされた（図２）．
この血管は感染により障害を受けた毛細血管の遺残であった．つぎに血管内皮細胞がウイルス感染していること，さらにSARS-CoV-2ウイルスの主要プロテアーゼ（main protease; Mpro）が，免疫反応において中心的役割を果たす転写因子のひとつであるNFκBの必須モジュレーターNEMO（NFκB essential modulator）を，５カ所のグルタミン部位で切断することを明らかにした．感染した血管内皮細胞ではNFκB下流のIL1βの発現が低下していた（よってcaspaseを抑制できなくなり，TNFなどが上昇する）．つまりウイルスのMproはNEMOを切断することで，血管内皮細胞死や「ひも状血管」の形成をもたらすことが示された．
一方，NEMOは，抗ウイルス剤であるI型インターフェロンやその他の免疫遺伝子など，数多くの遺伝子の転写を制御するシグナルカスケードに関与し，さらにアポトーシスや第3の細胞死と呼ばれるネクロプトーシスを防ぐことが知られている．実際にNEMOの分解はネクロプトーシスと関連するRIPK（receptor-interacting protein kinase）3カスケードの活性化をもたらすことも分かった．そしてRIPK3を欠損させると，血管内皮細胞でNEMO を欠損させたマウスで認められる「ひも状血管」形成や血液脳関門の破綻が阻止された．さらにRIPK1阻害剤で，ウイルスによる上記の小血管障害が抑制された．以上より，ウイルスMproはNEMOを分解することで，小血管障害，血液脳関門の破綻を引き起こすが，これらはRIPK阻害剤により抑制されることが示された．つまりMProに加え，RIPKはCOVID-19の中枢神経障害の治療標的であることが示唆される（図３）．
Nat Neurosci 24, 1522–1533 (2021).(doi.org/10.1038/s41593-021-00926-1)
◆グラチラマー酢酸塩治療中にmRNAワクチンを接種した場合，Nicolau症候群の出現に注意する．
局所注射後に皮膚の壊死や潰瘍形成が生じる病態は「Nicolau症候群」もしくはEmbolia cutis medicamentosa と呼ばれている．Nicolauは報告者の名前である．筋注ないし皮下注射後に生じる皮膚，皮下組織，筋肉の非感染性壊死とされ，注射局所に激痛，浮腫，発赤，腫脹，リベド，硬結を生じ，最終的には壊死に陥ることもある．早期診断が重要で，ステロイドやヘパリンの局注が行われるが，進行期にはデブリドマン，植皮などの外科的処置も必要となる．代表的薬剤はIFN-α注射薬である．今回，米国から多発性硬化症（MS）患者におけるグラチラマー酢酸塩の注射に関連したNicolau症候群の2例が報告された．COVID-19 mRNAワクチンの接種との関連が疑われた．
症例1は62歳男性で，過去5年間，グラチラマー酢酸塩を継続し，再発はなく安定していた．注射反応もなかった．ファイザーワクチンの1回目接種から17日後（2回目接種の1日前）に側腹部にグラチラマー酢酸塩を注射したところ網状の紫斑が生じた（図４A）．その後，拡大し（図４B），壊死性の黒皮が生じた（図４C）．ワクチン2回接種から14日後に行った生検では真皮にフィブリン血栓が見られ，血栓性血管障害を示す組織壊死が認められた（図４D）．その後もグラチラマー酢酸塩を継続したが，それ以上の注射部位反応は見られなかった．
症例2は59歳女性で，過去10年間，グラチラマー酢酸塩を継続し，再発はなく安定していた．ファイザーワクチンの初回接種から1週間後，右腰付近のグラチラマー酢酸塩注射部位に大きな湿疹ができた．その後，数週間にわたり，注射部位の周囲に網状の紫斑が生じた．4週間後に2回目のワクチン接種をしたところ，中心部に壊死性の痂皮が形成され，その後7日間で拡大した（図４EおよびF）．傷口に激しい灼熱の痛みを感じた．
以上の報告は，因果関係を証明するものではないが，医療機関や患者は，グラチラマー酢酸塩治療中にmRNAワクチンを接種した場合，注意深くNicolau症候群の出現に注意する必要がある．著者らは双方の治療の共通の標的である抗原提示細胞，樹状細胞が病態に関与する可能性を考えている．
Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. Nov 10, 2021.（doi.org/10.1212/NXI.0000000000001112）
やはりCOVID-19について関心を引く論文は減って，研究も落ち着いてきたように思います．ただ２つ興味深く感じた論文がありましたのでご紹介します．図１はNat Rev Neurol誌のNews＆Views欄に掲載された短い総説からのものですが，SARS-CoV-2ウイルスの中枢神経への感染経路を示しています（ウイルスの直接感染は，頻度は高くはないものの病理学的に証明されています）．これまで議論されてきた経路は，まず嗅覚伝導路です．ACE2受容体やニューロピリン1を介して感染すると考えられます．もうひとつは血行性感染です．脳の血管内皮細胞に，SARS-CoV-2ウイルスが感染しうることは報告されていましたが，今回，「ヒモ状血管」が形成されることとその病態機序，さらに治療標的分子が明らかにされましたので，ご紹介します．
Nat Rev Neurol (2021).（doi.org/10.1038/s41582-021-00593-7）
◆SARS-CoV-2ウイルスはNEMOを分解することで，小血管障害と血液脳関門の破綻を引き起こす．
COVID-19の神経症状では，小血管の障害が関与する可能性が指摘されているが，その機序は不明であった．ドイツからの報告で，COVID-19感染者や感染動物モデル（マウス，ハムスター）の脳では，基底膜のない血管，いわゆる「ひも状血管（string vessel）」が増加していることが明らかにされた（図２）．
この血管は感染により障害を受けた毛細血管の遺残であった．つぎに血管内皮細胞がウイルス感染していること，さらにSARS-CoV-2ウイルスの主要プロテアーゼ（main protease; Mpro）が，免疫反応において中心的役割を果たす転写因子のひとつであるNFκBの必須モジュレーターNEMO（NFκB essential modulator）を，５カ所のグルタミン部位で切断することを明らかにした．感染した血管内皮細胞ではNFκB下流のIL1βの発現が低下していた（よってcaspaseを抑制できなくなり，TNFなどが上昇する）．つまりウイルスのMproはNEMOを切断することで，血管内皮細胞死や「ひも状血管」の形成をもたらすことが示された．
一方，NEMOは，抗ウイルス剤であるI型インターフェロンやその他の免疫遺伝子など，数多くの遺伝子の転写を制御するシグナルカスケードに関与し，さらにアポトーシスや第3の細胞死と呼ばれるネクロプトーシスを防ぐことが知られている．実際にNEMOの分解はネクロプトーシスと関連するRIPK（receptor-interacting protein kinase）3カスケードの活性化をもたらすことも分かった．そしてRIPK3を欠損させると，血管内皮細胞でNEMO を欠損させたマウスで認められる「ひも状血管」形成や血液脳関門の破綻が阻止された．さらにRIPK1阻害剤で，ウイルスによる上記の小血管障害が抑制された．以上より，ウイルスMproはNEMOを分解することで，小血管障害，血液脳関門の破綻を引き起こすが，これらはRIPK阻害剤により抑制されることが示された．つまりMProに加え，RIPKはCOVID-19の中枢神経障害の治療標的であることが示唆される（図３）．
Nat Neurosci 24, 1522–1533 (2021).(doi.org/10.1038/s41593-021-00926-1)
◆グラチラマー酢酸塩治療中にmRNAワクチンを接種した場合，Nicolau症候群の出現に注意する．
局所注射後に皮膚の壊死や潰瘍形成が生じる病態は「Nicolau症候群」もしくはEmbolia cutis medicamentosa と呼ばれている．Nicolauは報告者の名前である．筋注ないし皮下注射後に生じる皮膚，皮下組織，筋肉の非感染性壊死とされ，注射局所に激痛，浮腫，発赤，腫脹，リベド，硬結を生じ，最終的には壊死に陥ることもある．早期診断が重要で，ステロイドやヘパリンの局注が行われるが，進行期にはデブリドマン，植皮などの外科的処置も必要となる．代表的薬剤はIFN-α注射薬である．今回，米国から多発性硬化症（MS）患者におけるグラチラマー酢酸塩の注射に関連したNicolau症候群の2例が報告された．COVID-19 mRNAワクチンの接種との関連が疑われた．
症例1は62歳男性で，過去5年間，グラチラマー酢酸塩を継続し，再発はなく安定していた．注射反応もなかった．ファイザーワクチンの1回目接種から17日後（2回目接種の1日前）に側腹部にグラチラマー酢酸塩を注射したところ網状の紫斑が生じた（図４A）．その後，拡大し（図４B），壊死性の黒皮が生じた（図４C）．ワクチン2回接種から14日後に行った生検では真皮にフィブリン血栓が見られ，血栓性血管障害を示す組織壊死が認められた（図４D）．その後もグラチラマー酢酸塩を継続したが，それ以上の注射部位反応は見られなかった．
症例2は59歳女性で，過去10年間，グラチラマー酢酸塩を継続し，再発はなく安定していた．ファイザーワクチンの初回接種から1週間後，右腰付近のグラチラマー酢酸塩注射部位に大きな湿疹ができた．その後，数週間にわたり，注射部位の周囲に網状の紫斑が生じた．4週間後に2回目のワクチン接種をしたところ，中心部に壊死性の痂皮が形成され，その後7日間で拡大した（図４EおよびF）．傷口に激しい灼熱の痛みを感じた．
以上の報告は，因果関係を証明するものではないが，医療機関や患者は，グラチラマー酢酸塩治療中にmRNAワクチンを接種した場合，注意深くNicolau症候群の出現に注意する必要がある．著者らは双方の治療の共通の標的である抗原提示細胞，樹状細胞が病態に関与する可能性を考えている．
Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. Nov 10, 2021.（doi.org/10.1212/NXI.0000000000001112）
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