中枢神経への腫瘍の転移を正確に診断することは，予後の推定と適切な治療のためには非常に重要である．しかし早期診断は非常に難しい．通常，その診断は画像検査や髄液診断にて行うが，これらの方法では感度，特異度に問題がある．このため，髄液を用いたバイオマーカーを発見する試みが多くなされてきた．例として中枢神経リンパ腫では，可溶性IL2受容体，β2ミクログロブリン，フェリチン，AT-Ⅲ，特異的なマイクロRNAの組み合わせ，ネオプテリン，オステオポンチン，ケモカインが上昇することが報告されている．しかしいずれも中枢神経における腫瘍転移のバイオマーカーとして使用されていない．またフローサイトメトリーは感度が高く，少量の髄液からも悪性腫瘍細胞を検出可能であるが，コストや簡便さにおいて問題がある．このためしばしば脳生検が行われるが，侵襲的であり，部位的に施行困難な症例もあり，病理学的にも判断が困難な場合もある．すなわち，より簡便で感度・特異度の高い診断バイオマーカーが求められている．
一方，プログラニュリン（PGRN）は分泌型の成長因子で，様々な生理作用を有している．神経内科領域では，PGRN遺伝子の変異が前頭側頭型認知症やセロイドリポフスチン症を引き起こすことで有名であり，これらの疾患においては髄液PGRN濃度が低下する．また私たちは動物モデルを用いた検討で，組み換えPGRNが脳梗塞に対し，血管保護，神経細胞保護，抗炎症作用を介して脳保護的に作用する新しい治療薬になる可能性を明らかにし，臨床応用を目指している（Brain 2015）．
またPGRNは細胞分裂を刺激し，腫瘍形成を促進することが知られている．がん細胞株でも高度に発現し，また肝細胞がん，卵巣がん，乳がん，子宮がん，子宮横紋筋肉腫，胆管がん，リンパ球性白血病，非小細胞がん，膀胱がん，神経膠芽腫なども高発現することも知られている．しかし，これまで中枢神経における腫瘍転移において，髄液PGRN値を検討した報告はない．このため，岐阜大学神経内科・老年学の木村暁夫准教授をはじめとするチームにより中枢神経における腫瘍転移症例の髄液PGRN値が測定され，非常に重要な所見が得られた．
対象は，病理学的に診断した中枢神経悪性リンパ腫患者12名と中枢神経浸潤のある癌患者10名，中枢神経浸潤のない悪性リンパ腫患者6名，中枢神経浸潤のない癌患者11名，感染性神経疾患患者37名，自己免疫性神経疾患患者45名，非炎症性神経疾患患者89名，機能性神経疾患患者20名の合計230名の髄液PGRN値をEIA法により測定し，各疾患群間で比較した（図）．中枢神経悪性リンパ腫と中枢神経浸潤のある癌患者の間には，PGRN値に有意差を認めなかったが，両群ともに中枢神経浸潤のない悪性リンパ腫や癌，その他の非腫瘍性神経疾患群との間に有意差をもってPGRN値の上昇を認めた．検査の精度を示すROC（receiver operating characteristic curve）曲線による解析の結果，髄液PGRN値による中枢神経悪性リンパ腫と，中枢神経浸潤のない悪性リンパ腫および非腫瘍性神経疾患との識別能はROC曲線下面積（AUC） 0.969と極めて良好で，さらに中枢神経浸潤のある癌と，中枢神経浸潤のない癌および非腫瘍性神経疾患との識別能もAUC 0.918と極めて良好であった．
すなわち本研究は，中枢神経浸潤のある悪性リンパ腫および癌患者の髄液において，髄液PGRN値が上昇をすることを初めて報告しただけにとどまらず，悪性リンパ腫患者や癌患者の経過観察中に髄液PGRN値を測定することにより，これら疾患の中枢神経浸潤の合併を疑うことができ，早期診断，早期治療につながることを示した重要な研究である．髄液PGRNは，中枢神経における腫瘍転移の有望な診断バイオマーカーであり，今後，臨床応用を目指した努力を加速させたい．
Kimura A, et al. Higher levels of progranulin in cerebrospinal fluid of patients with lymphoma and carcinoma with CNS metastasis. J Neurooncol. 2018 Jan 16. doi: 10.1007/s11060-017-2742-z. [Epub ahead of print]
一方，プログラニュリン（PGRN）は分泌型の成長因子で，様々な生理作用を有している．神経内科領域では，PGRN遺伝子の変異が前頭側頭型認知症やセロイドリポフスチン症を引き起こすことで有名であり，これらの疾患においては髄液PGRN濃度が低下する．また私たちは動物モデルを用いた検討で，組み換えPGRNが脳梗塞に対し，血管保護，神経細胞保護，抗炎症作用を介して脳保護的に作用する新しい治療薬になる可能性を明らかにし，臨床応用を目指している（Brain 2015）．
またPGRNは細胞分裂を刺激し，腫瘍形成を促進することが知られている．がん細胞株でも高度に発現し，また肝細胞がん，卵巣がん，乳がん，子宮がん，子宮横紋筋肉腫，胆管がん，リンパ球性白血病，非小細胞がん，膀胱がん，神経膠芽腫なども高発現することも知られている．しかし，これまで中枢神経における腫瘍転移において，髄液PGRN値を検討した報告はない．このため，岐阜大学神経内科・老年学の木村暁夫准教授をはじめとするチームにより中枢神経における腫瘍転移症例の髄液PGRN値が測定され，非常に重要な所見が得られた．
対象は，病理学的に診断した中枢神経悪性リンパ腫患者12名と中枢神経浸潤のある癌患者10名，中枢神経浸潤のない悪性リンパ腫患者6名，中枢神経浸潤のない癌患者11名，感染性神経疾患患者37名，自己免疫性神経疾患患者45名，非炎症性神経疾患患者89名，機能性神経疾患患者20名の合計230名の髄液PGRN値をEIA法により測定し，各疾患群間で比較した（図）．中枢神経悪性リンパ腫と中枢神経浸潤のある癌患者の間には，PGRN値に有意差を認めなかったが，両群ともに中枢神経浸潤のない悪性リンパ腫や癌，その他の非腫瘍性神経疾患群との間に有意差をもってPGRN値の上昇を認めた．検査の精度を示すROC（receiver operating characteristic curve）曲線による解析の結果，髄液PGRN値による中枢神経悪性リンパ腫と，中枢神経浸潤のない悪性リンパ腫および非腫瘍性神経疾患との識別能はROC曲線下面積（AUC） 0.969と極めて良好で，さらに中枢神経浸潤のある癌と，中枢神経浸潤のない癌および非腫瘍性神経疾患との識別能もAUC 0.918と極めて良好であった．
すなわち本研究は，中枢神経浸潤のある悪性リンパ腫および癌患者の髄液において，髄液PGRN値が上昇をすることを初めて報告しただけにとどまらず，悪性リンパ腫患者や癌患者の経過観察中に髄液PGRN値を測定することにより，これら疾患の中枢神経浸潤の合併を疑うことができ，早期診断，早期治療につながることを示した重要な研究である．髄液PGRNは，中枢神経における腫瘍転移の有望な診断バイオマーカーであり，今後，臨床応用を目指した努力を加速させたい．
Kimura A, et al. Higher levels of progranulin in cerebrospinal fluid of patients with lymphoma and carcinoma with CNS metastasis. J Neurooncol. 2018 Jan 16. doi: 10.1007/s11060-017-2742-z. [Epub ahead of print]
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