コーネリア・バーグマン博士は
嗅覚研究ではかなり有名な研究者らしい
（美女でもあるようだ）。
線虫を用いた神経系の研究の第一人者らしいが
その研究内容は複雑である。
ネットでも色々と紹介されているようなので
詳細はそちらでご参照いただきたい。
In Tiny Worm, Unlocking Secrets of the Brain 小さな虫の中で脳の秘密を解明する
線虫が特定の化学物質に晒されニューロンが反応すると明るい緑色に輝くよう科学者によって線虫の二つのニューロンに操作が加えられている。
By NICHOLAS WADE
East River を見下ろす8階のラボで Comelia I. Bargmann（Cori Bargmann）博士は二人の研究員が微細な線虫を操作しているのを見ている。鼻先を管の中に突っ込んだ状態で透明なプラスティックの棒の上の微小な溝の中に虫を捕まえていた。他の虫によって産生された信号化学物質、フェロモン（pheromone）が管を通して送り込まれる。ニューロンが反応すれば虫の頭部の2つのニューロンが明るい緑色に発光するよう研究者によって遺伝子的に操作が加えられていた。
C.elegans と呼ばれる小さな線虫は302個のニューロンしかない。そのため神経回路の研究に格好の対象となっている。研究者らは、線虫の行動をコントロールするために個々のニューロンがどのように相互に作用するかについて全貌を明らかにし始めている。
Cornelia I. Bargmann 博士は線虫の脳がどのように機能しているかどうかを解明中である。
小さな動物の行動を探索するためのこういった独創的な技術は Bargmann 博士のラボや他のラボによる長年の研究の成果である。知的能力の程度において線虫は低級であるにもかかわらず、その神経系の研究は人間の脳を理解するのに最も有望なアプローチの一つを提供してくれるのである。というのも、それはまさに同じ機能的要素を用いながら、何百万倍も単純だからである。
一般に線虫として知られている Caenorhabditis elegans はわずか1mmの長さの小さな透明な動物である。腐敗した動植物で増殖するバクテリアを餌とする。これはいくつかの理由で格好の実験生物となっている。その一つにその脳がかなり単純であるということがあり、そこには302個のニューロンしかなく、神経間の連結部であるシナプスは8,000箇所しかない。こういった連結は個体間でほとんど同一であり、このことは、すべての線虫において脳は本質的に同じように配線されているということを意味する。そのようなシステムを理解するのは、数十億のニューロン、10万マイルの生物学的回路、および100兆ヶ所のシナプスからなる構造を持つ人間の脳よりかなり容易であるに違いない。
生物学者の Sydney Brenner 氏はこのゴールを念頭に置いて1974年に実験動物として線虫を選んだ。302個のニューロンがどのように接続されているかという神経回路図を誰かが彼に提供してくれれば、彼はこの線虫の行動を割り出すことができると考えた。
線虫の神経回路系統を再構成する仕事は、現在 University of Wisconsin に所属する John G. White 氏の肩にかかることになった。線虫体の20,000枚の電子顕微鏡の断面図を調べる必要があった作業に10年以上取り組んだ末、White 博士は、302個のニューロンがどのように相互接続されているかを正確に解明した。
しかし、線虫ですら脳の神経回路図が複雑であることがわかり Brenner 博士のコンピューターでのアプローチは成功していなかった。Bargmann 博士は White 博士の神経回路図を採用し、他の方法でそれが解明されるかどうかを見た最初の生物学者の一人だった。
Cori Bargmann 博士は、米国南部 Deep South の小さな大学都市ジョージア州 Athens で育った。そこのUniversity of Georgia で父親は統計学を教えていた。彼女の両親は通訳をしていて、Rolf Bargmann 氏がニュルンベルク裁判所で働いていたときに知り合った。母親の Ilse さんはオーストラリアの動物行動主義者の Konrad Lorenz と Karl von Frisch の研究をドイツ語で彼女に読んで聞かせていた。このことが彼女の神経科学への関心の素地を作ったのである。
「私が科学の道を選んだのはラボが好きだったからです」と Bargmann 博士は言う。彼女は機械や道具が好きで、自分自身で物を作り、他の誰も知らないことを学ぶ楽しみを好んでいた。抜群に優秀な学生だった彼女は博士号をとるために一流の癌生物学者である Robert A. Weinberg 氏の M.I.T. のラボで研究することになった。そこでは癌を起こし得る最初の変異遺伝子が分離されている。「それは素晴らしく刺激的な時間でした」と、彼女は言う。
彼女の仕事は neu と呼ばれるラットの遺伝子をクローニングすることだった。その遺伝子に変異が起こると腫瘍を生ずるが、それはラットの免疫系が攻撃し破壊できる腫瘍である。数年後、人間版の neu 遺伝子に相当する HER-2 が乳癌で増幅しているのが発見され、その受容体たんぱく産物が、有力な乳癌治療薬のハーセプチンと呼ばれる人工抗体のターゲットとなっている。
Bargmann 博士は、博士課程終了後の活動として動物の行動について研究することに決めた。マウスはそういった研究の標準的な動物であるが、彼女は毛で覆われた動物を傷つけるのが好きではなかった。「Weinberg 先生のラボで、マウスで何かしなければならないたびに泣きだしていました」と、彼女は言う。毛に覆われていない代わりの動物がミバエだった。彼女はカリフォルニアの有数の研究所の面接を受けたが、その時は夫がそこへの異動を希望しなかった。
それで線虫が残ったのである。今では世界中には数百の線虫のラボがあり、それらのうち30ほどが Bargmann 博士のラボと同じように、線虫の神経系に焦点を当てている。1987年には「線虫に今ほどの評価があったわけではありません」と、Bargmann 博士は言う。しかし、ちょうどM.I.T. では、H. Robert Horvitz 氏が米国で最初の本格的な線虫ラボの一つを創設していた。彼女は彼のラボに加わり、線虫について書かれたものをすべて読んだが、それにはこの小さな領域の非公式な雑誌 The Worm Breeder’s Gazette のすべてのバックナンバーが含まれていた。
彼女は、C. elegans の特異な行動は記載されているものの、十分解明されていないことを知った。この動物は水質汚染化学物質を摂取し、興味をそそるものであると感じた方向へ移動する。White 博士の神経回路図はその前年の1986年に発表されていた。それを手にしながら、彼女はこの線虫の302のニューロンのどれがその化学物質追跡の行動を支配しているのかを明らかにしようと思っているとHorvitz 博士に言った。
この研究課題はあまりに大胆であると彼は考えたが、この試みに6ヶ月かけてもよいと言った。線虫の脳内のそれぞれのニューロンは知られており、3文字の名前が割り当てられている。顕微鏡下に特異なニューロンを同定でき、レーザー光線で焼くことが可能であり、その操作によって線虫から一体どんな機能が失われたかでそのニューロンの機能が推測できるのである。
一つ一つニューロンを断つという作業を繰り返し Bargmann 博士は辛抱強く前進した。顕微鏡下で一つのニューロンを他のニューロンと区別するのは容易ではない。「一房ブドウの中ではそれぞれの粒が違っているのはわかっていても、それを必ずしも見極めることができないことに似ています」と Horvitz 博士は言う。「彼女がまずしなければならなかったことは線虫の神経解剖を学ぶことであり、それまでにただ一人しかやっていなかった方法で彼女はそれを行ったのです」（彼が指しているのは、成虫体内にある全959個の細胞の卵細胞からの系統を追跡した John E. Sulston 氏のことである）
線虫の休眠状態への切り替えをコントロールするニューロンを彼女は偶然発見した。これは食べ物が少なかったり、仲間が過剰状態にあるときの生き残りの戦略である。そしてついに彼女は嗜好をコントロールするニューロンを発見した。それらのニューロンがなければ線虫は化学物資を追跡できないこと、線虫の他のすべてのニューロンを断ってもこの能力を保持していたことを示したのである。
彼女はまたこの線虫が味覚だけでなく嗅覚、すなわち空気中の化学物質を感知する能力、を持っていることを発見した。線虫は腐敗しかけている植物や死骸を餌とするバクテリアを食べることから、線虫は腐敗の臭いを感知しそれを目指して追いかけることができるに違いないと彼女は考えた。これらの実験で漏れ出てくる臭いを伴う隙間風は Horvitz 博士のラボで苦情を招いた。成功を収めてから彼女はこう述べている。「Horvitz 氏は私に、私の科学者としての強みは、私が線虫のように考えることができることだと言いました」
「Cori は線虫のように考えるだけでなく才能を持っています」と、今、Horvitz 博士は言う。彼女は厳密で独創的なやり方で考えることができる人ですが、ほとんどの人がまねできません。それゆえ彼女はさらに新しい種類のアプローチをたびたび開発してきました」
Bargmann 博士は自身のラボを立ち上げるため 1991 年に University of California, San Francisco に移った。そこで彼女は線虫が嗅覚を持っているという自身の知見をさらに追求することから始めた。1991年、Richard Axel、Linda Buck 両氏は嗅覚の分子的基盤を発見した。それによると、鼻の中の嗅神経終末に分布し特異な臭いに反応するたんぱく、すなわち臭気物質受容体を作り出す遺伝子が、ラットで少なくとも約1,000個存在するという。
C. elegans の全遺伝子情報はすでに解読されていたため Bargmann 博士は線虫の臭気物質受容体の遺伝子を同定することができた。実際のところ、線虫は2,000個の遺伝子を持っていたのだが、これはラットの約2倍である。
「これが線虫の行っていることなのです」と、Bargmann 博士は言う。線虫は見ることができない。線虫の世界は視覚の世界ではなく嗅覚の世界である。餌である土壌のバクテリアを嗅ぎつけ、一方では有害なものを回避する必要がある。部分は不快なものだが臭いに対する最高の鑑別家にこの線虫を仕立て上げるために遺伝子の10％が用意されているのである。
嗅覚遺伝子を手に入れたことで、Bargmann 博士は、線虫の嗅覚がどのように機能するかの解明に遺伝学を応用することが可能となった。彼女は、変異を持った線虫を用いることによって特定の受容体が特定の臭いを認識することを彼女は示した。これは Axel-Buck の発見から示唆されていたことであったが、それまで誰にも明確にされていなかった。
彼女は odr-10 と呼ばれる遺伝子に変異がある線虫は diacetyl（ジアセチル）を嗅ぎわけられないことを発見した。この化学物質はバターにその臭いをもたらすものであり、線虫の大好物であるバクテリアによって産生される。Diacetyl を感知する臭気物質受容体たんぱくを作る odr-10 遺伝子は線虫を臭いの方へ導くニューロンで活性化している。
Bargmann 博士は、線虫が嫌うような臭いを感知するニューロン内でのみ odr-10 が発現するよう操作した。するとこれらの線虫はバターの臭いを敬遠したことから、線虫が臭いを心地よいと見なすか嫌いと見なすかを決定するのは臭気物質受容体ではなく神経系の回路そのものであることが示された。
これは驚くべき結果だった。なぜなら、ほとんどの人たちは、感覚情報は中立的に感じられ、その後諸状況からそれが良いか悪いかが脳で決定されていると考えていたからである。虫レベルでのみこういったやり方で行動していると主張する科学者もいたが、その後同じ結果がマウスにおいても得られている。
Bargmann 博士はこの機序を進化的意味合いで考えている。「情報の一端がより確かになればなるほど、それはますますゲノムにシフトされてゆきます」と、彼女は言う。生物はその方が、何が良くてなにが悪いかを学ぶのにリスクを冒さなくてすむのである。つまり、遺伝子はそれを神経系にプログラミングすることで正しい行動を決定づけるのだ。線虫は diacetyl がおいしい食べ物を意味していると知るよう脳が配線されているのである。
遺伝子を変異させることで線虫を研究してきた Bargmann 博士は、次に線虫の行動の遺伝的基盤における自然のバリエーションを探った。本来、ほとんどの線虫は塊状に集まる傾向にあるが、C. elegans のラボの異型では通常と異なり単独で存在することを好むようになっていた。彼女は行動におけるこの違いを npr-1 と呼ばれるたんぱく（neuropeptide Y receptor-1）における一つのアミノ酸の入れ替えと関連づけた
このシステムがどのように機能するかを知るのにはさらに数年を要した。そして線虫における社会的行動がRMG と呼ばれる一対のニューロンによってコントロールされていることがわかった。この2つの RMG ニューロンは、線虫を集合させるいくつかの環境信号を感知する様々な感覚ニューロンからの入力を受け取る。RMG はこの情報を統合し、信号を線虫の筋肉に送るのである。
この RMG ニューロンの通常の役割は社会的行動を促進することであるが、npr-1 遺伝子が活性化しているときには RMG ニューロンは感覚ニューロンからの入力を受け取ることができず、その線虫は単独の行動に切り替わるのである。
線虫の嗅覚を解明しながら、Bargmann 博士は一人の嗅覚研究者 Richard Axel 氏と恋に落ちた。Axel 博士は Columbia University に勤めており、彼女が Rockfeller University に場所が見つかったことから、ニューヨークで彼と付き合うことができるようになった。Axel 博士がサンフランシスコの彼女のアパートを引き払うのを手伝っていたとき、自分がノーベル賞を受賞したことを聞いた。
この喜ばしいニュースの直後、売り払うものを運ぶために近隣の Goodwill store まで運転しなければならなかった。「もしあなたが科学者と結婚したら、四六時中、科学のことを話すことになるとみんなに思われるでしょう」と、Bargmann 博士は言う。彼らは発表の前にお互いの論文を読むが、一緒に実験を計画することはしない。Axel 博士は嗅覚情報が、人間およびマウスの脳で最も高次レベルの大脳皮質でどのように処理されるかについて研究している。
「たぶん週に一度か二度くらい私たちが夕食を共にしていて、Richard が『大脳皮質は見込みがない』と言ったなら、私は言います、『だから私は線虫で研究しているのよ』」と、Bargmann 博士は言う。
24 年間この小さな動物を研究してきて、彼女は、その神経系がどのように機能しているかの理解にさらに近づいていることを確信するようになっている。しかし White 博士によって提示された神経回路図を解釈するのがなぜそんなにむずかしいのだろうか？彼女は、その神経回路図が最初に記載された雑誌のボロボロになったコピーを自分の棚から引き出す。その図は神経系において302個のニューロンのそれぞれが他のニューロンと構成している電気的接続を示している。これらは人間のニューロンによって形成されるのと同じ種類の接続である。
電気的信号を伝達するシナプスに加えて、ニューロン間には直接的な化学的連絡が可能な、いわゆるギャップ・ジャンクションも存在する。ギャップ・ジャンクションの回路はシナプスのそれとは全く異なっている。Bargmann 博士が connectome（コネクトーム）と呼んでいるものではお互いに重なりあう2つの別々の神経回路を持っているだけでなく、再配線し続ける第3のシステムも存在する。これはニューロンから放出されて他のニューロンに影響を及ぼすホルモン様の化学物質、neuropeptides(神経ペプチド）に基づくものである。
この神経ペプチドは恐らく脳全体の状態あるいは気分をコントロールするのに役立っているだろう。神経ペプチドがどのように機能しているかについての強力なヒントは npr-1 遺伝子によってもたらされた。この遺伝子は神経ペプチドに反応するたんぱくを合成する。この npr-1 遺伝子が活性化していると、そのニューロンは、その局所的回路には参加しなくなる。
線虫の行動が神経回路図から計算できない理由はそのためかもしれない。接続のパターンは、線虫の250の神経ペプチドの影響下にひっきりなしに変化しているのである。
このコネクトームは電気的接続を示しており、それゆえこれは線虫の脳内を情報が移動する最も速い回線である。「しかし、もし時を選ばずニューロンの一部集団だけが機能しているとしたら、このコネクトームは曖昧なものとなってしまうのです」と、彼女は言う。
人間の脳もまた気分を定め、行動を修正する神経ペプチドを持っている。深刻な局面で疼痛の伝達経路が中断され、それによって重傷にもかかわらず人が機能することができるような場合、おそらく神経ペプチド が作用しているのだろう。
人間の脳は線虫の脳より極めて複雑ではあるが、神経ペプチドから神経伝達物質に至るまで人間の脳は同じ構成要素の多くを用いている。そのため線虫の神経系について知り得たことすべては人間のシステムにも当てはまる可能性が高い。
線虫の神経系は決まって単純に表現されるが、それは人間の脳と比較する限りに確かである。線虫は22,000の遺伝子を持っているが、それは一人の人間とほぼ同数であり、その脳は生物的機構の中でも高度に複雑な部品である。Bargmann 博士やその他のラボの研究によってその作動メカニズムの多くが解き明かされてきた。
線虫の神経系が完全に解明されたと言うには何が必要だろうか？「みなさんは端から端まで行動を理解したいと思うでしょう。そして、行動がどのように変化するかということも理解したいでしょう」
「そのゴールは達成不可能ではありません」そう彼女は付け加えた。
むずかしすぎてよくわからないが、要するに
個体のどの行動の側面が遺伝子によって決められ、
どの側面が経験によって影響を受けるのか？
その謎解明の鍵を C. elegans が握っているらしい。
しかし、小さく単純な構造に思われる線虫においても
相当に複雑なメカニズムが存在するようである。
地道な実験の繰り返しには
気の遠くなるような努力と忍耐が求められそうだ。
つくづく自分の性格ではとても無理な世界であると
痛感するのである（頭脳からして無理）。
