京都市左京区大原 「勝林院(声明の寺)」
本庶 佑 著 「がん免疫療法とは何か」
岩波新書(2019年4月)(その2)
第2章 PD-1抗体でがんは治る
本書の題名からすると、この第2章が本書の中心である。第3章は生命の一般論(全体像)で、第4章は生命医学研究のことで、第5章は日本の医療のインフラに関することである。なお文中の図はこのブログの書法では省略する。
① 革新的ガン免疫療法の誕生 米国のニクソン大統領は20世紀後半の国家プロジェクトとしてアポロ計画に続いてガン征圧をかかげ、膨大な国家予算を投入したが、ガンについての理解は深まったが、ガンの治療に関しては見るべきものはなかった。ガンの新規治療法(とくに抗がん剤)としては、2001年に承認された白血病に対する「イマニチブ」が注目された以外には、希望を持たせる成果はなかった。化学物質である抗がん剤の原理は、がん細胞の特定分子に結合しがんの増殖を防ぐというのが一般的である。利き方はさまざまで、半年から1年ガンは縮小するが、例外なく抗がん剤治療ではガンの転移と再発が起きる。ガン治療は、化学的抗がん剤以外に、外科的切除、放射線治療がある。これら三大治療法とは異なる、自分の免疫力で治す治療法の考えは100年前から試みてきたが究極的には成功していない。ガンは非自己細胞であるから識別可能であり免疫力で殺すことは可能である。免疫がガンを監視している状態から、ガンの力が勝って免疫系が無力化される状態を「免疫寛容に陥る」という。従来のガン免疫療法の主流はガン特異免疫細胞の活性化を目指してきました。ところが成績が悪い。その原因としてガン細胞は免疫細胞のブレーキ系を目いっぱい踏み込んで「免疫寛容」状態(免疫無力化)にしているようです。そのブレーキを外すことが重要なのではと発想を変えたことが、PD-1抗体治療法の発見につながった。免疫系のブレーキ役の理解と発見が遅かった。1987年CTLA-4が発見され、1992年に筆者らがPD-1を発見した。1995年PD-1遺伝子ノックアウトマウス実験でPD-1が確かにブレーキであることを証明した。免疫系は活発に働きガン細胞を攻撃するのである。
この状況を改善するためには、PD-1抗体やPD-L1抗体でPD-1やPD-L1をブロッキングし、T細胞の免疫システムを正常に戻すことが有効です。PD-1/PD-L1抗体は、肺がん、腎臓がん、胃がん、大腸がん、子宮がん、白血病、脳腫瘍に有効であることが分かっています。ガン細胞は正常細胞の100-1000倍の速さで遺伝子に変異を蓄積する。したがってがん細胞の抗原も変化してゆく。だから一つの抗原をめがけた従来の免疫ワクチン療法では化学療法と同じ結果となり、無力になる。これに対して実はブレーキ役を破壊することで、すべての免疫系のリンパ球(キラーT細胞リンパ球)を動員することができる。リンパ球の認識部位である受容体はほぼ無限に近い多様性を持っている。こうした認識の多様性が免疫の大きな特色である。PD-1抗体やPD-L1抗体はニボルマブ(オプジーボ)、ペムブロリズマブ、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブが2019年時点で保険医薬として承認されている。PD-1抗体免疫療法の特徴は、 ①特定のがんだけに効くのではなくすべてのがんに効くだろう、②効果が長期に持続する、③副作用が少ないことである。自己免疫疾患にならないかどうか今後の課題である。PD-1抗体免疫療法の臨床研究は2006年よりアメリカで、2009年より日本で開始され、肺がん、悪性黒色腫メラノーマ、腎臓がん、卵巣がんに対して18-28%に効果がみられた。2014年PD-1抗体であるニボルマブと化学抗がん剤であるダカルバジンを二重盲検試験が行われた報告では、17か月経った時点ではPD-1抗体であるニボルマブ投与で70%の生存率が得られ、化学抗がん剤であるダカルバジン投与での生存率は20%であった。ホジキンリンパ腫という血液ガンでの報告では23全例で20%の腫瘍の縮小があった。この治療の問題点は奏功のある患者とそうでない患者群に分かれることである。2002年に、本庶氏と小野薬品の特許が世界中で成立した。世界の大手薬品企業も参入し、10年以内にはPD-1抗体免疫療法がガン治療の第1選択肢になるのではないかといわれている。参考までにこのPD-1抗体免疫療法の原理の図を下に示します。
(つづく)