適度な運動は乳ガンの予後を改善する

３日前、５月２５日付のアメリカ医師会雑誌JAMAに発表された論文です。(JAMA. 2005;293:2479) （インパクトファクター★★★★☆、研究対象人数★★★★★）

対象は米国の看護師2,987人。1984年から98年に他の臓器への転移がない乳がんと診断された人で、平均８年間追跡しました。がん治療終了後の余暇の運動量を尋ね、週に３Mets-hour（３Mets-hourは普通の速さ（3.2-4.6Km/時）で１時間歩く運動量に相当する）のほとんど運動しない人に比べ、最も死亡の危険が少なかったのが「週に９Mets-hour以上１５Mets-hour未満運動をする」人（つまり週に３時間から５時間歩く運動量）で５０％減でした。週に１時間から３時間歩く運動量では２０％減で、週に５時間以上歩く運動量では４０％減と頭打ちでした。そしてこの結果は、太っていてもやせていても傾向は同じでした。そして週に３時間歩くのに相当する運動量の人は１時間未満の人に較べて１０年間の死亡率が６％減少していました。

運動のがん予防効果は以前から指摘されていましたが、がん診断後の運動のメリットを明確に示した研究はこれが初めてです。一般的な乳がんは女性ホルモンで悪化するのですが、運動すると体内を循環する女性ホルモンの量が減ると言われており、論文ではこのメカニズムが関係しているのではないかと説明しています。

科学的根拠とは・・（基本的用語その２）

それでは、科学的根拠とはどのように生まれどのように伝えられるのでしょうか。
世界（特にアメリカやヨーロッパ）には多くの（数えた事はありませんが五千種類以上です）医学専門誌があり、小児科やアレルギーや麻酔などというように細分化され、毎月１回、２週間に１回という間隔で発行されています。各医学専門誌はそれぞれの編集部を持ち独立して存在しています。実際に患者さんに接している医師も研究室で実験をしている医師も、研究から得られたデータをこれらの雑誌に投稿します。そして編集部からあらかじめ選任された審査員がその原稿を批判的に吟味し、その専門誌に載せる価値があるかどうかを決定するのです。晴れて掲載された論文はインターネットや実際の購入を通して世界中の誰もが読むことができるようになります。これらは医師でなくても定期購読することができますが、英語で書かれておりほとんどが専門用語なので医師でない人が買っても利用価値はあまりないかもしれません。内科だけでも100種類以上、神経科（精神科ではありません）では200種類以上の専門誌があります。例えとして、喘息やアレルギー性鼻炎といったアレルギー関係の専門誌の名前をあげておきます。ここにあるインパクト・ファクターについては次回にお話しします。

専門誌名 :インパクト・ファクター
ALLERGOLOGIE :0.3
ALLERGY :0.5
ALLERGY AND ASTHMA PROCEEDINGS :1.2
ANNALS OF ALLERGY ASTHMA AND IMMUNOLOGY :2.1
CLINICAL AND EXPERIMENTAL ALLERGY :3.8
CLINICAL REVIEW IN ALLERGY & IMMUNOLOGY :3.5
CONTACT DERMATITIS :1.0
INTERNATIONAL ARCHIVES ALLERGY AND IMMUNOLOGY :2.2
JOURNAL OF ALLERGY AND CLINICAL IMMUNOLOGY :5.5
JOUENAL OF ASTHMA :1.0
PREDIATRIC ALLERGY AND IMMUNOLOGY :1.8

有意差の魔術

以前、二つの群の差が同じだとすると比較対象とする人数は多い方が統計学的な有意差が出やすい事をお話しました。これは逆に言えば、差が少ない場合でも比較対象とする人数を多くすれば有意差が出てしまう事でもあります。その例をお話したいと思います。

心筋梗塞や脳梗塞は血中のコレステロールが高いとなりやすい事はよく知られています。そこでコレステロールを下げる薬が開発された訳ですが、この薬は何種類もあり「・・・スタチン」と物質名の最後にスタチンという名前が付く事から、それらを総合してスタチンと呼ばれています。スタチンがいかに有効であるかを調べた報告はたくさんあります。その中の１つをご紹介したいと思います。
2002年にPROSPERという研究の結果が発表されました。その研究では、70歳から82歳の方で、メバロチンと言うスタチンを１日40mg内服した2,891人と内服していない2,913人を３年間比較して、スタチンを内服しない群の心筋梗塞と脳梗塞（軽症、重症、死亡の全てが含まれています）の発症率は16.2%だったのに対して内服していた群の発症率は14.1%で統計学的に両群間に差があったという結果だったために、スタチンを内服する事は心筋梗塞と脳梗塞の予防に有用だと結論づけられました。(Lancet. 2002;360:1623、これはランセットという専門誌の2002年360巻1623ページから掲載されているという意味です)インパクトファクター★★★★☆、研究対象人数★★★★★。
この研究は対象人数も多く、著名な専門誌に発表された有名な研究ですが、よく考えてみるとスタチンを内服していても心筋梗塞や脳梗塞を発症した人が85.9%も存在しますし、逆にスタチンを内服していなくても心筋梗塞や脳梗塞を発症しなかった人が83.8%も存在します。このように考えると、この研究だけに限ってみると、それほど有用な気がしないのは私だけでしょうか。

インパクト・ファクターについて（基本的用語その３）

今回は少し聞き慣れない言葉「インパクト・ファクター」についてです。

その前に医学はどのように発展していくのかを考えてみたいと思います。

まずは、例えばどうしたらおいしいお好み焼きができるかを考えてみて下さい。

私たちはおいしいお好み焼きを作るために自分でキャベツと生地の比を変えてみるなど試行錯誤をしますが、お隣の奥さんがだしの濃さを変えてみたところとてもおいしくなったとしますと、その意見を取り入れてさらに自分なりの改良を試みようとします。この「お隣の奥さんの意見を取り入れる」という行為が科学論文では「引用」という事に相当します。

研究者は以前発表された論文の結果に同意したり反対したりしながら自らの論文を組み立てます。そして新しい情報を公開していくわけです。

つまり、多く引用される論文はそれだけ情報としての意義と価値が高いとも考えられ、それを客観的に評価するために引用の頻度を数字で表したものがインパクト・ファクターです。インパクト・ファクターは次の式で毎年計算されます。

2005年のインパクト・ファクター＝2003年と2004年にある専門誌が掲載した論文が2003年中に引用された回数÷2003年と2004年にある専門誌が掲載した論文数

このように計算することで専門誌ごとに異なる出版部数、発行頻度、発行年数の違いによる偏りを除いて比較することができます。

五千種類以上ある専門誌の半数以上はインパクト・ファクターが2以下です。ちなみに科学専門誌の最高峰の１つである「ネイチャー」の2003年のインパクト・ファクターは30.97です。この雑誌は医学に限らず科学全般の事を扱っていますので、医学にかぎればNEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINEが最高峰で、そのインパクト・ファクターは34.83です。

インパクト・ファクターが高い専門誌のデータは妥協を許さない方法と多くのデータに裏付けされており、信頼性がきわめて高いと考えられています。

本ブログでは、私の独断と偏見により、各論文をインパクト・ファクターが0～2を星１つ★☆☆☆☆、2～5を星２つ★★☆☆☆、5～10を星３つ★★★☆☆、10～20を星４つ★★★★☆、20以上を星５つ★★★★★と分類しました。

比較する人数の問題

現実にはありえない話ですが、ともに人口が40万人のＡ市とＢ市があったとします。「Ａ市の住民の平均身長は165cmで、Ｂ市の住民の平均身長は168cmでした。」これを聞いた皆さんはＢ市には身長を高くする特別な原因があるのではないかと感じませんか。同じ日本人なのに何十万人という単位で平均身長が異なるとすれば、その結果を受け入れその原因を探すのではないでしょうか。それでは次に、ともに人数が40人のＡ組とＢ組があったとします。Ａ組の平均身長は165cm、Ｂ組の平均身長は168cmだったとするとどうでしょうか。Ｂ組の生徒の身長が高いのは何かの原因ではなく、偶然背が高い生徒がＢ組に集まったと考えるのではないでしょうか。

このように対象とする人数は各群を較べる際の重要な因子になります。当然、その数が多い方が、統計学的に確かな差（有意差）が出る可能性が高いと言えます。また逆に、比較する対象数が少ないのに統計学的に意味を持つ差が出るのは、その差が大きいか特別な理由があるからだと考えられます。
本ブログでは、私の独断と偏見により、比較した人数を50人以下は星１つ★、51～100を星２つ★★、101～500を星３つ★★★、501～1000を星４つ★★★★、1001以上を星５つ★★★★★と分類しました。

ＮＮＴについて

NNT（Number Needed to Treat）とは、患者さん１人がメリットを得るために、同様の患者さん何人に治療を行わなくてはならないのかを示す指数です。前回お話ししたPROSPERという研究で考えてみたいと思います。この研究では、スタチンを内服していた人の心筋梗塞と脳梗塞の発症率は14.1%で、内服していなかった人の発症率は16.2%ですから、1,000人中の発症率は内服群で141人、内服していなかった群で162人という事になります。

その差は21人で、この差を得るために1,000人の方にスタチンの投与という治療を施したのですから、ＮＮＴは1,000÷21≒50人と計算できます。つまり１人の心筋梗塞や脳梗塞の発症を予防するために、49人分の内服が必要になるのです。しかもその49人はスタチンを内服しても利益を得ていないわけです。将来誰が心筋梗塞や脳梗塞を発症するかは予測できないわけですから、全く無駄であるとは言えないのですが、薬代を支払うという行為で50分の1の確率の保険に参加する事と同じであるわけです。

では、その薬代（保険料）はいくらなのでしょうか。2005年の時点でこのスタチンの値段は10mgで約163円です。１日40mgという事は、１日652円、１年365日で23万7千円、３年間で71万3千円です。これを1,000人に投与するのですから7億1,400万円の薬代が製薬会社に支払われる事になります。そしてそのスタチンの投与で1,000中21人が心筋梗塞や脳梗塞を免れるわけですから、70歳から82歳の方の心筋梗塞や脳梗塞の発症を１人予防するために3,399万円（7億1,400万円÷21）が必要です。

この数字を高いと考えるか安いと考えるかは意見が分かれるところだと思います。意見が分かれる原因にこの研究の問題点があります。その問題点とは、心筋梗塞や脳梗塞の発症を軽症から死亡まで同様な概念でまとめてしまった事です。心筋梗塞や脳梗塞で死亡してしまう事が１人当たり3,399万円で予防できれば、その金額は安いと考える事ができますが、その反面、医療技術の進歩で軽症の心筋梗塞はカテーテル治療により200万円以内で治すことができ、入院に伴う経済的・社会的な損失を考慮しても3,399万円にはならないからです。

心筋梗塞や脳梗塞で死亡する事だけを比較しなかった理由は、死亡だけでは有意差がでないからです。さらに言えば、有意差がでないと考えられる研究は、その薬を売る製薬会社には何の利益もないからなのです。有意差が出た研究は発表し、有意差がでなかった研究が人為的に発表されないという事を防ぐために、最近、アメリカの学会はあらかじめ研究のデザインを登録しなければ、たとえ有意差が出た研究でも専門誌に掲載しないというルール作りを進めています。

さて、そんなあなたはその薬を内服しますかという問題です。

自分に利益がある可能性が50分の1であっても、自分は軽微であっても心筋梗塞には絶対なりたくないので自己負担３割を支払い、50分の1の利益の可能性を選択し内服するという意見もある反面、それではいかにも医療費の無駄遣いだという意見の方もあると思います。これまでスタチンの研究の例をお示ししましたが、動脈硬化の程度や心筋梗塞や脳梗塞の発症危険度は個人により千差万別です。一度ご自分の動脈硬化の程度や発症危険度を担当の医師に尋ねてみるのも重要なことです。

日本の医療を問いなおす―医師からの提言

統計について（基本的用語その４）

一般的な自然科学であれば、ある実験に基づいて知り得た事は、同じ状況を用意さえすれば同様に再現する事ができます。たとえば、ある一定のカーブで設計された羽根で飛行機が飛んだ場合、そのカーブで羽根を作るかぎりその飛行機は飛んでくれます（もちろん飛行機の重量など他の条件も同じと仮定します）。ところが医学では、ある人にあてはまった事が必ずしも別の人にあてはまるとはかぎりません。ここに医療の難しさがあります。

このような不確定性を科学的に克服しようとするのが統計という考え方です。ここに２つのサイコロがあったとします。サイコロＡ、サイコロＢのそれぞれを６０回ふってみて、Ａでは「１」の目が９回、Ｂでは「１」の目が１０回出たとします。この事実だけからＢの方が「１」の目が出やすいと言えるでしょうか。普通の感覚ならば「そんな事は偶然かもしれないから、１回の比較ではなんとも言えないのではないか」と思われるでしょう。その感覚は正しいのです。世の中には１回の比較だけで結果を言い切っている例が沢山存在しますが、それは正しい判断とは言えません。「Ｊ社の売り上げは前年度が１００億円だったのに、今年度は９５億円になったので、この会社の将来性に陰りが見えてきた」などという場合もそうです。

それではどうすれば正しく比較できるのか。そのためには何度も試してみることです。つまりサイコロを６０回ふるという比較を何度も行うのです。統計学では少なくとも２０回が要求されます。そして２０回比較して１９回サイコロＢで「１」の目が出る回数が多かった場合に「サイコロＢは１が出やすい」と言えます。逆に言えば、２０回のうち１回、サイコロＡの方が「１」の目が多く出ても、それは偶然とみなす事ができるのです。結論と反対の事が起きるのが２０回のうち１回（確率は0.05）の場合の事を、統計学ではP<0.05と表現し、その結論が統計学的にそう（真理であるかどうかは別問題ですが）であると認められた事を表します。 ２０回のうち１９回なんて、よほどサイコロＡとサイコロＢの形が違わないとそんな差はでないと思われたのではないでしょうか。科学の世界ではそれぐらい厳しく違いを定義しているのです。P<0.01という場合は１００回のうち９９回という事で、もっと明らかな差であるといえます。P<0.05とかP<0.01という表現は今度も使用しますので、このように差があるといえる事を「有意差」と呼ぶ事と同時に覚えておくと便利です。 -->

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