薬剤によるギランバレー症候群

http://www.mhlw.go.jp/shingi/2009/03/dl/s0325-10h.pdf

1. 副作用の好発時期
   • 医薬品の種類によっても異なるが、医薬品の服用ないし接種後、２週以内の発症が多い。
     ①インフルエンザワクチン：
     • ワクチン接種後２週目がピークで、６週間以内の発症がほとんどである。
     ②ポリオワクチン：
     • 接種後まもなく下痢が起こり、１～２週後に運動麻痺が発症することが多い。
     ③インターフェロン製剤：
     • 発症は投与２日～数ヶ月後までさまざまである。
     ④ペニシラミン：
     • 発症は投与７日～14 ヶ月後までさまざまである。
     ⑤ニューキノロン系抗菌薬：
     • ２週間以内の発症が多い。

 

4. 推定原因医薬品
   • これまで国内外を含め、ギラン・バレー症候群、ギラン・バレー症候群類似の末梢神経障害として報告された主なものを記載する。
   • ①ワクチン類
     • インフルエンザHA ワクチン、肺炎球菌ワクチン、HBs 抗原ワクチン、ポリオワクチン、狂犬病ワクチン、日本脳炎ワクチン、沈降精製百日咳ジフテリア破傷風混合ワクチン
     ②インターフェロン製剤：「インターフェロン-α」
     ③ペニシラミン製剤：「ペニシラミン」
     ④ニューキノロン系抗菌薬：「ノルフロキサシン」
     ⑤真菌症治療薬：「ボリコナゾール」
     ⑥抗ウイルス薬：
     • ・ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬：
       • サニルブジン(d4T)、ラミブジン(3TC) 、硫酸アバカビル
       ・非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬：エファビレンツ
       ・HIV プロテアーゼ阻害薬：ロピナビル・リトナビル
     ⑦免疫抑制薬：「タクロリムス水和物」
     ⑧モノクローナル抗体製剤：「インフリキシマブ」
     ⑨抗悪性腫瘍薬：
     • クラドリビン、シタラビン、メトトレキサート、トレチノイン、塩酸イダルビシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ミトキサントロン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン
     ⑩A 型ボツリヌス毒素製剤：A 型ボツリヌス毒素
     ⑪高脂血症治療薬：「シンバスタチン」

糖鎖に対する抗体

ギランバレー症候群の抗体が糖鎖に対する抗体であること、ご存知の方も多いと思いますが、

このブログで、以前紹介したシンガポール大学の結城先生の論文では

カンピロバクターのLPSの糖鎖部分が人の末梢神経のガングリオシドの糖鎖部分と相同性があり、

カンピロバクター感染後に一部の人がギランバレー症候群を発症するのはこのガングリオシドに対する抗体ができるためであることを見事に証明していました。

 

HPVワクチン接種後に、ギランバレー症候群を発症する人がいます。

入院が必要になるほどの人もいれば、脚の筋肉の脱力で歩行付加となっている人もいます。

イギリス人のお母さんが、ギランバレーだと思うのだけど、病院では否定されたといっており、

彼女が発症すぐに、歩行して途中で脱力するビデオの様子が、デンマークの女の子も、アメリカの女の子もそっくりで、

やはりギランバレーのようなのに、そう診断されないでいました。

フランスでは、HPVワクチン後に有意に増加することが報告されていました。

 

ギランバレー症候群だったら、結城先生の論文にあるように、糖鎖が問題になります。

HPVワクチンに糖鎖は入っているか考えてみると、

サーバリックスでは、MPLがLPSから誘導されて、もとのLPSにはガラクトースがたくさんついた糖鎖がありました！

でも、MPLは、この糖鎖抗原部分を除去しているはずなので、いくら性能の悪い外国製の製品でも、問題になる量の糖鎖が残っているとは考えられません。

 

糖鎖はどこにあるだろうかと、考えていたら

昨日紹介した論文に、ハムスターの卵巣細胞で培養するとタンパク質に糖鎖が付加されると書いてありましたね。

調べてみたら、酵母で培養してタンパク質を発現すると、そのタンパク質に酵母の糖鎖が付加されることはよく知られている事実でした。

バキュロウイルス発現系の細胞でも、糖鎖が付加されることは報告されています。

 

これらのタンパク質発現系で作ったHPVのL1タンパク質に、余計な糖鎖が付加しているのだとしたら

それに対する抗体が様々な病態を引き起こす可能性を検討する必要があります。

デンマークの少女 ガーダシル後

https://www.youtube.com/watch?v=KPr4-MYFhVA

ハナ・ロビンソンさん ガーダシル接種後の歩行

https://www.youtube.com/watch?v=X7cmY0swJ-w

Miaちゃん ガーダシル接種前後のビデオ

https://www.youtube.com/watch?v=RS-ZfdTK0-Q

糖鎖の種類の例

各種における主な糖鎖

酵母だとマンノースだけ　とすると、筋肉注射が問題か？

それとも、ヒトの神経内にマンノースだけの糖鎖を探すか？

 

D-ガラクトサミン(GalN)は細菌外膜のリポ多糖(LPS)とともに、マウスに投与すると肝臓に著しい障害が誘導され、24時間以内に致死が誘導される。このモデルでは、LPSによって誘導されるサイトカインのひとつTNF-alpha(TNF)が主なファクターであることが、既に明らかにされており、誘導時にLPSの代わりにTNFがGalNとともに投与される。NC/Ngaマウス(NC)は、conventionalな飼育で、アトピー性皮膚炎が自然発症するマウスであることがわかっており、現在アトピー性皮膚炎の自然発症マウスとして確立されている。我々はLPS(10μg)plus GalN(20mg)を用いて、NCマウスに投与したところ、すべてのNCマウスが生存した。このとき、コントロールとしてBalb/cマウス(Balb)を使用したところ、すべてのマウスに死亡が確認された。NCマウスを用いて、どのようにしてGalNを用いたエンドトキシンショックモデルに低感受性となっているかを調べて、TNFによる肝細胞のアポトーシス誘導のメカニズムに関係するファクターについて検討した。コントロールのBalbマウスの肝臓でCaspase 3とCaspase 8の活性がLPS或いはTNF plus GalNの投与で上昇するのに対して、NCマウスでは上昇しないことがわかった。この結果が、肝細胞自体によるものか、或いは他の原因によるものかどうかを調べるために、BalbとNCマウスから還流法によって、肝細胞のみをとりだして、数時間培養し、TNF plus GalNへの感受性を、GalNの濃度を変えて調べた。GalN自体に肝細胞に対して毒性があるため、GalNの濃度は0-10mMで実験した。GalNは1mMの低濃度でもBalbの肝細胞がTNFによりアポトーシス誘導されたのに対して、NCでは明らかなアポトーシスは誘導されなかった。但し、GalNが5-10mMでは両者に明らかな差はなかった。TNFによるアポトーシス誘導やサイトカイン産生も含めて、TNFへの反応性に、両者の肝臓や腹腔細胞で大きな差がないと考えられたため、GalNによるTNFへの感作に両者において差があることが考えられ、GalNへの感受性について現在も検討中である。

糖鎖相同性

結城先生の論文から

 

下の構造式は一般的なサルモネラ菌のLPSの構造

Galはあるが、N-アセチルノイラミンはなさそう、でも　α-Gal がある？

ガーダシルには入っていないから却下

アイルランド 副反応の情報を接種前に知らせる方向に動く

学校でのガーダシルプログラムを見直す必要があると、教師たちは決定

ワクチンに関する副反応の情報を、接種前に生徒に頒布することになるでしょう

Teachers vote in favour of a review of the secondary schools vaccination programme

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Thursday, April 20th, 2017 7:22pm

It comes following calls made to Minister Richard Bruton by the Gardasil Awarness Group as he arrived at the TUI conference in the Clayton Silver Springs Hotel earlier this week

A motion was brought before teachers today who supported the idea of exploring the structures currently in place for the provision of the antiviral drug Gardasil.

The matter must now be discussed between the executive of the TUI and the Department of Education to ensure further information of the vaccine is provided and correct protocols are put in place.

Speaking to RedFM News, Sean Wynne of the Gardasil Awareness Group says the group is delighted the motion was accepted.

小麦アレルゲンにおける共通抗原性を有する糖鎖に関する研究

小麦のIgEアレルギーの抗原が、アスパラギン結合型糖鎖という報告（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-15580112）

 

今日、植物性アレルゲンは数多く見出され、より複雑化している。しかし、一方では、複雑な様相を示すアレルゲンの間には相互に交差性が見られるということから、共通抗原性なる考え方が提案されている。この一つにアスパラギン結合型糖鎖が存在する。
私たちはこれまで、大豆主要アレルゲンGly m Bd 28K及び小麦アレルゲンTri a Bd 17Kの糖鎖部分がアレルゲン性を示すことを明らかにしてきた。
本研究では、特に小麦主要アレルゲンTri a Bd 27Kの性質について詳細に検討した。分析にあたり、本アレルゲンのモノクローナル抗体を作成して、小麦における本アレルゲンをSDS-PAGEにおける2次元電気泳動により分析した結果、等電点および分子量の異なる複数のバンドが認められた。これらのスポットを切り出し、N末端アミノ酸分析を行ったところ、Tri a Bd 27Kに所属し、いくつかのアミノ酸残基が異なる多形態で存在していることが明らかになった。また患者血清と反応性を示すのはヒイオチャワンタケのフコースと反応するレクチンに陽性のアスパラギン結合型糖鎖を有するスポットのみであり、ペルオキシダーゼの糖鎖に対する抗体を用いても同様な結果を得た。さらに、糖鎖を有するTri a Bd 27Kをゲルから切り出し、糖組成分析した結果、マンノース、N-アセチルグルコサミンが検出されたほか、ガラクトース、フコース及びキシロースの存在が示された。また、本アレルゲンを大腸菌にて発現させた組み換え型タンパク質と患者血清との間には反応性は認められなかった。
以上の事実を総合すると、Tri a Bd 27Kが患者血清中の本アレルゲンと特異的に反応するIgE抗体の大半が、本アレルゲンに結合しているアスパラギン結合型糖鎖と反応することを示すものである。

卵巣にある糖タンパク調査中

 

Chinese hamster ovary cells can produce galactose-α-1,3-galactose antigens on proteins

Chinese hamster ovary cell　チャイニーズハムスター卵巣細胞

遺伝子発現実験によく用いられる細胞株が、α-Gal が結合したタンパクを産生する可能性があることを報告しています

抗がん剤のErbitux (cetuximab)　セツキシマブ　が、アナフィラキシーショックを起こす話を、牛肉アレルギーのエントリーで書きましたが、セツキシマブは、マウスの　myeloma cell line　（骨髄腫細胞）で作ったものです。

同様に、チャイニーズハムスター卵巣細胞を使って、治療薬などを作ると、α-Gal　がタンパク質上に発現して、α-Gal　に対する抗体を持つ人にとって致命的なアレルギー反応が起こる可能性を喚起しています。

α-Gal に対する抗体は、マダニに咬まれると産生される場合があります。

研究する者さんへ

小麦やうま味成分（グルタミン酸ナトリウム）の多い食品（昆布など）が疼痛を引き起こす？

（インドの成人被害者、小麦除去と、GMS除去、水分補給、ココナッツウォーター、プロテイン、ビタミン他で回復）

L-Proline has been found to act as a weak agonist of the glycine receptor and of both NMDA and non-NMDA (AMPA/kainate) ionotropic glutamate receptors.^[7][8][9] It has been proposed to be a potential endogenous excitotoxin.^[7][8][9] In plants, proline accumulation is a common physiological response to various stresses but is also part of the developmental program in generative tissues (e.g. pollen).^[10]

 

Prolamins are a group of plant storage proteins having a high proline content and found in the seeds of cereal grains: wheat (gliadin), barley (hordein), rye (secalin), corn (zein), sorghum (kafirin) and as a minor protein, avenin in oats. They are characterised by a high glutamine and proline content and are generally soluble only in strong alcohol solutions.

 

The Emerging Role of NMDA Antagonists in Pain Management　

The activation of NMDA receptors has been associated with hyperalgesia, neuropathic pain, and reduced functionality of opioid receptors. Hyperalgesia and neuropathic pain are a result of increased spinal neuron sensitization, leading to a heightened level of pain.

（再掲）子宮頸がんワクチン接種後副反応の患者にも何例か陽性者がいる

リンク　（切れています）以下は、2016年8月17日に取得

第27回日本神経免疫学会（千葉悠平、阿部紀絵）

 

この学会は、主に神経内科の学会で、多発性硬化症、自己免疫性脳炎などを扱っている学会である。今回は、岐阜大学の犬塚先生が大会長で、自己抗体関連の話が多かった印象である。

いくつものセッションが非常に刺激的であったが、抗神経節アセチルコリン受容体抗体が、自己免疫性自律神経障害を呈するということを熊本大学の中根先生が報告されており、臨床的な自律神経障害の他、MIBGが陽性となることなど、DLBと の鑑別で非常に重要な病態であると感じた。特に、この自己抗体陽性者の自律神経障害は慢性進行性であり、また、情動不安定、児戯的性格変化などの精神症状 を伴うことも多いと報告しており、精神科領域でも非常に重要になる可能性を秘めていると考えられた。子宮頸がんワクチン接種後副反応の患者にも何例か陽性 者がいるとのことで、腹満感や情動不安定などを呈するとのことである。今後注目すべき自己抗体と考えられる。

その他、多発性硬化症における認知機能障害の評価法や血液脳関門のメカニズムなど、教育講演も豊富であり、知識の整理ができて非常によかった。

共同研究をさせて頂いている、静岡てんかん神経医療センターの高橋幸利先生の自己免疫性てんかんの講演では、ラスムッセン脳症患者 のビデオ脳波などを拝見し、病態、治療法などについて非常に勉強になった。てんかん外科治療から、免疫治療に移ったことで、ラスムッセン患者ADLは 劇的に良くなったというのは、驚くべき治療法の進歩であり、高橋先生のこの分野における熱意を実際に聞くことができて、非常に感銘をうけた。神経免疫は、 非常に複雑であり、すぐに知識を得ることはなかなか難しい分野であるが、こういう機会を大切にして、今後も、自分たちの研究の糧にしていきたいと考えてい る。

横浜市立大学附属病院精神科　助教　千葉悠平

 

今回、初めて日本神経免疫学会に参加させていただいた。

抗NMDA受 容体脳炎や免疫介在性てんかんなど、近年、精神症状に関する自己免疫の関与が注目される領域の講演を中心に聴講した。これまで、これらの病態を獲得免疫の 異常による病的な抗原抗体反応という理解で診療してきた。しかし、最近の研究においては、これらの病態が、ウイルスの潜伏感染やHLAや 自然免疫を含む免疫系の異常に起因する多彩な炎症性メディエーターを介したカスケード反応であるといったところまで病態解明が進みつつあるということで あった。診断、治療においても、早期の診断を可能にし得るバイオマーカーの報告や、積極的な免疫療法を支持する治療実績の報告も多く、現在実臨床で問題と なっている「診断」、「評価」と「治療可能性」との間の距離が、着実に縮まっていると感じた。

シ ンポジウム「診断マーカーとしての自己抗体」では、アセチルコリン受容体に対する自己抗体が様々な疾患における自律神経症状の原因となっているとの報告が 非常に興味深かった。自律神経障害を伴うニューロパチーのみならず、これまで原因不明とされてきた食道アカラシアや無汗症などにおいても、同抗体の関与が 報告されていた。レビー小体病やパニック障害など、精神科領域の疾患においても、自律神経障害は頻出であり、これらの病態に対する自己免疫の関与も、今後 の研究が望まれる分野ではないかと感じた。

教 育セミナーで聴講した「多発性硬化症と血液脳関門」では、血液脳関門の破綻に着目した多発性硬化症の病態理解・治療について学ぶことができた。多発性硬化 症そのものを精神科で診療することはないものの、同疾患においては、中枢への免疫の侵入を阻止する、という観点で細胞接着分子を標的とした治療が効果を上 げており、そのような視点での治療が、精神科でも応用され得る可能性は大いにあるのではないか、と感じた。また、多発性硬化症では白質の脱髄病変や巣症状 がよく知られているが、近年は緩徐な脳萎縮や、MMSEやHSD-Rでは検出できない注意力の障害などが注目されているということであった。明らかな気分障害、精神病症状、認知機能障害には該当しない、緩徐進行性の脳機能の低下は多くのNPSLEや 橋本脳症など、臨床でよく目にする器質性精神疾患の患者においても評価、治療導入が難しい問題である。精神科ではなかなか診ることのない疾患においても同 様の問題がある、ということを知り、私たちが気付けていない疾患領域においても精神科医に対するニーズがあるのではないかと感じた。

普段なかなか聞くことのない情報、知識を多く得ることができ、刺激的な経験となった。今後の臨床、研究に活かしていきたい。

横浜市立大学大学院医学研究科精神医学部門　博士課程　阿部紀絵

治験中にすべきこと

「接種の用量とタイミングの決定」

最近は、1年間隔で2回接種らしい。

以前は、6か月の間に、3回接種。

異常な量の抗体ができた。

この抗体に対する抗体ができても不思議ではないほどの量だった。

seki_yo‏ @seki_yo

 久住英二氏、よけいな お世話です。

謎の抗体 ライム病と子宮頸がんワクチンに共通する何か

これは、ライム病の患者の臀部にできたマークです。

 

これも、ライム病の患者で、背中にできたマークです。

妊娠線とは違うということですが、見かけは妊娠線に似ています。

 

マダニに咬まれて、マダニやライム菌に対する抗体ができると、

この抗体が、コラーゲン周辺の何かに反応すると考えてよいのでしょうか。

（牛肉アレルギーはマダニに咬まれて、マダニの食道にある糖鎖に対する抗体ができていました。）

 

これに似た症状が、子宮頸がんワクチンの副反応でも複数報告されています。

ステロイド使用前です。

ステロイドの治療で、消えたと聞きました。（日本）

 

 

As we learned earlier, the body releases cytokines as a result of antigens the Lyme bacteria release - inflammation. What you may not have known is that the Lyme bacteria is so intelligent and evolved, it actually intentionally releases antigens so the immune system releases more cytokines, and for the bacteria, the release of more cytokines results in tissue (collagen) breakdown - the Lyme bacteria’s favorite food.

 

コラーゲンの糖鎖

 

 

Mol Cell Biol. 2009 Feb;29(4):943-52. doi: 10.1128/MCB.02085-07. Epub 2008 Dec 15.

Core glycosylation of collagen is initiated by two beta(1-O)galactosyltransferases.

Schegg B¹, Hülsmeier AJ, Rutschmann C, Maag C, Hennet T.

Author information

Abstract

Collagen is a trimer of three left-handed alpha chains representing repeats of the motif Gly-X-Y, where (hydroxy)proline and (hydroxy)lysine residues are often found at positions X and Y. Selected hydroxylysines are further modified by the addition of galactose and glucose-galactose units. Collagen glycosylation takes place in the endoplasmic reticulum before triple-helix formation and is mediated by beta(1-O)galactosyl- and alpha(1-2)glucosyltransferase enzymes. We have identified two collagen galactosyltransferases using affinity chromatography and tandem mass spectrometry protein sequencing. The two collagen beta(1-O)galactosyltransferases corresponded to the GLT25D1 and GLT25D2 proteins. Recombinant GLT25D1 and GLT25D2 enzymes showed a strong galactosyltransferase activity toward various types of collagen and toward the serum mannose-binding lectin MBL, which contains a collagen domain. Amino acid analysis of the products of GLT25D1 and GLT25D2 reactions confirmed the transfer of galactose to hydroxylysine residues. The GLT25D1 gene is constitutively expressed in human tissues, whereas the GLT25D2 gene is expressed only at low levels in the nervous system. The GLT25D1 and GLT25D2 enzymes are similar to CEECAM1, to which we could not attribute any collagen galactosyltransferase activity. The GLT25D1 and GLT25D2 genes now allow addressing of the biological significance of collagen glycosylation and the importance of this posttranslational modification in the etiology of connective tissue disorders.

久住先生も勉強して欲しい！

久住先生は効果のないフルミストを高額で売っても免停にならなかったらしい。

ワクチン接種専門医は気楽でいい。

 

seki_yo‏ @seki_yo

久住英二氏、子宮頸がんワクチンの 接種に 疑問を もつ「医療者は免停くらいすべき」だと。