１月３１日付け アイルランドの新聞記事から

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Almost 250 Irish teenage girls have reported suffering severe side effects after being administered the cervical cancer vaccine

約２５０人のアイルランドの女の子たちが、子宮頸がんワクチン投与後に重度の副作用に苦しんでいると報告している

 

It has now emerged a document from the National Immunisation Office outlining how the programme be implemented advised packs sent out to schools should not include patient information leaflets – where some details of side effects were included.

 

国立ワクチンプログラム事務局が配布したワクチンプログラムの実施方法の概要を説明する書類に、「各学校に送付するパッケージには、患者インフォメーションパンフレットは含まないように」とアドバイスしていたことが、明らかになった。このパンフレットには、副作用の詳細が記載されていた。

子宮頸部ＨＰＶ感染の自然史

 

この図は、Cancer Research UK の研究者が発表した論文の中の図です。

左側から、ＨＰＶが基底細胞（basal layer）に感染して、ＣＩＮ１、２、３から癌へと進行していく様子です。

基底細胞は、長方形の整った形で示され、その上に積層された上皮細胞は、形が崩れています。

 

まず、ＨＰＶは、この上皮細胞に傷ができて、基底細胞が露出されないと、感染は成立しないということです。

 

そして、基底細胞に感染したＨＰＶは、基底細胞の中では、増殖しません。細胞質に存在したまま、おとなしくしているようです。

基底細胞が細胞分裂して、上皮細胞になると、上皮細胞の細胞質では、ＨＰＶが増殖することができるようです。

（形の崩れた薄紫の細胞の中に、小さな粒が多数かいてあるのが、増殖したＨＰＶです）

 

そして、このＨＰＶが、細胞核のＤＮＡにとりこまれて、がん細胞となるようです。

（右の形の崩れた薄い赤の細胞ががん細胞で、赤い丸が、ＨＰＶのＤＮＡの一部が組み込まれた細胞核です）

 

細胞が癌化すると、細胞は増殖しますが、ＨＰＶは増殖しません。

 

では、子宮頸がんにおいて検出されるＨＰＶとは、癌の原因となったＨＰＶなのか

それとも、最近の性交の際に感染した新しいＨＰＶなのか

どちらの可能性が高いでしょうか？

授乳中のワクチン接種

久住 英二 ‏@KusumiEiji

@karihi5853 まずは Plotkin の Vaccine でも読んでください。電子書籍だとお求めやすいですよ。

 

PlotkinのVaccine の２５０ページに、妊娠中のＨＰＶワクチンの接種に関しては、十分なデータが無いので推奨されていないということです。

もし、接種シリーズを始めてから、妊娠に気が付いた場合は、妊娠が完了してから、再開するようにとアドバイスされています。

 

リアルワールドでは、授乳中に接種を受けた母親からの母乳で、乳児が亡くなったケースが報告されています。

 

AERS ID: 398755 (history)   Vaccinated: 2010-09-01 Age: 0.2   Onset: 2010-09-01, Days after vaccination: 0 Gender: Female   Submitted: 2010-09-16, Days after onset: 15 Location: Foreign   Entered: 2010-09-17, Days after submission: 1	Life Threatening? No Died? Yes    Date died: 0000-00-00 Permanent Disability? No Recovered? No ER or Doctor Visit? No Hospitalized? No Previous Vaccinations: Other Medications: Current Illness: Preexisting Conditions: None Diagnostic Lab Data: None CDC Split Type: WAES1009USA00625B1
Vaccination Manufacturer Lot Dose Route Site HPV4: HPV (GARDASIL) MERCK & CO. INC.   0 IM UN
Administered by: Unknown     Purchased by: Unknown Symptoms: Death, Drug exposure via breast milk, General physical health deterioration SMQs:, Neonatal exposures via breast milk (narrow) Write-up: Information has been received from a physician for the pregnancy registry for GARDASIL, concerning a female who on 01-SEP-2010 was vaccinated with the first dose of GARDASIL (lot number not reported) intramuscularly while breastfed her baby was 40 day old (WAES 1009USA00625), it was reported that the mother''s and baby''s health were good (well controlled). On 02-SEP-2010, in the morning, the baby''s condition was still good but in the afternoon the condition suddenly drop. The family immediately took the baby to hospital and it did not help since the baby died shortly after that. The cause of death was not reported, it was also reported as "not recovered from death". No further information is available.

 

失神

 

久住 英二 ‏@KusumiEiji

@karihi5853 まずは Plotkin の Vaccine でも読んでください。電子書籍だとお求めやすいですよ。

PlotkinのＶａｃｃｉｎｅを近所の図書館で読んでみたのですが、１０４ページに

２００５年に３つのワクチンを導入してから、ＶＡＥＲＳの報告で、失神（syncope）の数が、増加したと書いてありました。

HPVとMCV4とTdspだそうです。（実際にＶＡＥＲＳを検索してみると、ＨＰＶの失神の報告は２００７年に急増で、１年で８００件）

それで、ワクチンの専門家は、失神の大部分は接種後１５分以内におこるので、注射後は控え室で座って待つようにとかアドバイスするようです。

リアルワールドの副反応の失神は、

例えば、このときままさんのブログを読んでください。リンク

黒木先生の本にも、記述されています。

漫画　うっちーにっきでも、失神の様子が描かれています。リンク

副反応と報告されている症状の１つの「失神」ですが、

医療関係者の考える失神（一時的）と

リアルワールドの失神（何度も繰り返し起こる）とでは、

重さが全然違うように思います。

ＨＰＶワクチンに反対している人たちは、数には反映されない重さの違いも懸念しているのです。

１６・１８型が仮に減らせたとしても、

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リンク先で東大の産婦人科の先生が説明してくださっているのですが、

この表で、

「“Susceptible ” とは，「感受性がよい」という意で，予防接種に対して最も敏感に反応する集団のことである．つまり，ワクチンタイプのＨＰＶに一度も曝されたことがなく、 ワクチン接種もプロトコールどおりに３回完遂した集団である.」

「“lntention-to-treat（ITTと略すことが多い）”とは，「何かしらの介 入がある」という意で，実はすでにHPVに感染している．すでに子宮頸部上皮腫瘤性病変がある、１～２回しか接種を受けず不完全な接種である，ワクチンで カバーできない型のHPVでCINが発生した、といったマイナス要素があるためにワクチン効果が落ちることが予想される集団である．」

公衆衛生学的には、後者のITTがワクチンの実態を反映しており，信憑性の高いデータであると考えられている．

 

 

つまり、よりリアルワールドでの結果に近い、ＩＴＴの結果を見ると、

overall から　16/18-related を引き算して、16/18型以外のＣＩＮ２／３をみると

北米のstudy では

ワクチン接種群は　53/2313　2.3%

プラセボ群は　      51/2356　2.2%

FUTURE II STUDY では

ワクチン接種群は　136/6087　2.2%

プラセボ群は　      118/6080　1.9%

 

傾向として、ワクチン接種群では、１６／１８型以外の原因でおこるＣＩＮ２／３が増えています。

これは、他の論文で、１６／１８型以外のハイリスクＨＰＶの感染が増える傾向と一致しています。

統計的に有意な差ではないのでしょうから、あくまで、傾向です。

審良先生がガーダシルの不純物、ＨＰＶ由来のＤＮＡについて語ること

 https://mhlw-grants.niph.go.jp/system/files/2006/061051/200606049A/200606049A0002.pdf

大腸菌のような細菌の体内に存在する CpGDNA と呼ばれる免疫刺激作用のある DNA も、強く免疫細胞を活性化します

CpGDNA は真ん中に CG という配列が存在するわけですが、それは、 TLR9 を活性化します

また TLR9 はバクテリア DNA 以外にもウイルス DNA を認識いたしますから、 そうしますと、 TLR9 、 4 、 7 、 3 を用いてウイルスの体内への侵入を感知することになります

TLRs ファミリーメンバーは個々に異なるリガンドを認識するわけですが、 シ グナル伝達経路も個々に異なっているこ とが明らかになっております。アダプ ターとして MyD88 という分子が存在し、 TLR3 以外の多くの TLRs ファミリー メンバーのシグナル伝達に必須です。 MyD88 が活性化されると NF- κ B が活性 化され、最終的に炎症性サイトカインが誘導されます。

つまり MyD88 依存的な 経路と呼ばれるものは炎症反応に関わる 、さらには獲得免疫の誘導に関わる経路です。

TLR7 と TLR9 も核酸を認識して最終的にインターフェロンを誘導しますが、 その場合は TLR3 や TLR4 によるインターフェロン産生と機構が異なっており まして IRF7 が直接 MyD88 と結合することによって１型インターフェロンを誘 導いたします。

TLR7 、 9 を使うインター フェロン産生は PDC （プラズマサイト DC ）という特殊な細胞においてのみ見 られます。

 

--------------------------- コピーおしまい　-----------------------------------------------------------

 

CpGDNAをアジュバントとしてリアルワールドで使用することは、認可されていません。

ガーダシルに含まれているウイルス由来のＤＮＡは、不純物です。

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

審良先生がＭＰＬ（サーバリックスのアジュバント成分）について語ること

https://mhlw-grants.niph.go.jp/system/files/2006/061051/200606049A/200606049A0002.pdf

 

免疫刺激アジュバントとしての TLR リガンドですが、

LPS はエンドトキシン・ショックの原因となって強いショッ クを引き起こし、トキシックなわけで すが、

それを少しモディファイします。

リン酸が２つありますが、このリン酸 部分を OH 型に変え、 そしてリンの脂肪酸の構造を少し変えますと

モノフォス・ リピッド A （MPL）と呼ばれるものになります。

これはトキシシティーがほとんどなく獲得免疫を誘導するので、現在 、これは既にいろいろなワクチンに使 われています。

 

 

「ほとんどなく」とはどれくらいないのでしょうか？

ＬＰＳからＭＰＬを合成するときの反応転換率や

反応生成物の精製時に、ＬＰＳが残ることはありませんか？

反応が１００％進むことはリアルワールドであるのでしょうか？

コスタリカでの治験 サーバリックス １回の接種でも同等の効果

NIH （米国衛生研究所、国立がん研究所）のサイトへのリンク

 

The HPV Vaccine Trial in Costa Rica is a collaboration between investigators in Costa Rica and the National Cancer Institute. The trial was designed as a blinded, randomized, phase III clinical trial to evaluate the efficacy of a bivalent HPV-16/18 virus-like particle (VLP) vaccine. The vaccine used in the trial was developed by investigators at NCI and other research institutions and is manufactured by GlaxoSmithKline Biologicals. The trial was initiated on June 28, 2004 and enrollment was completed on December 22, 2005; there were 7,466 women enrolled. 

Trial staff followed all enrolled women for a period of four years. Women who were eligible, consented, and were randomized into the trial received three doses of the HPV-16/18 VLP or Havrix (Hepatitis A) vaccine over a period of six months. At entry and throughout follow-up, women were carefully monitored and received state-of-the-art screening for cervical neoplasia. 

This study was designed to evaluate vaccine efficacy, immunological correlates of long-term vaccine success and failure, and other factors of immunological and etiological interest. Extension of follow-up for up to ten years is now underway to assess the duration of protection and long-term effects of vaccination. Data from the trial demonstrated that three doses of the HPV vaccine may not be necessary, as similar vaccine efficacy against cervical HPV-16/18 infection was observed among women who received two, and even a single dose, of the HPV vaccine after four years of follow-up.

治験からのデータは、このＨＰＶワクチンの３回接種が必要ではないかもしれないことを実証した。４年間の追跡調査では、子宮頸部のＨＰＶ１６・１８型の感染に対するワクチンの同等の効果が、２回接種の女性だけでなく、１回の接種でさえ観察された。

こういう結果は、承認される前に、調べておくべきことだったのではないでしょうか？　

それとも用量が多すぎでしたか？

大人用の用量を子供に注射したためでしょうか？

リアルワールドだと違う結果が出るから？

別件ですが

南米での治験で、ワクチン接種群で、デング熱が１０倍程度増えている結果があったのですが、（どなたか持っていますか？）

ブラジルでのワクチン接種が確か２０１４年に始まっているので、感染症の増加が気になっています。

資料 その４

Bowen's disease of the nail apparatus and association with various high-risk human papillomavirus types

 

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参考まで、ＨＰＶが関与すると報告されている他の疾患　ボーエン病

 

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ツイッターの代わりに

アメリカで、子宮頸がんワクチンの副反応の子達を心配してくれている医師のひとり、ロンズデール先生は、９１歳です。

臨床歴６０年以上、定年後も、精力的に勉強なさって、論文も書いています。

 

日本で、子宮頸がんワクチンの副反応の子達を診ている医師や、影で応援してくれる医師も、ベテランの医師が多いように思います。

デンマークでも、定年退職した医師が、親身になって診てくれています。

 

経験が豊富な医師にしかわからない病態というのがあるのでしょうか？

 

逆に、このワクチンを推進しようと躍起になっている医師たちは、臨床の経験が御浅いような印象を受けました。

 

一主婦の個人的な印象ですが。

 

実るほど頭を垂れる稲穂かな

HPV16型の prevalence が大きく違うことについて

HPV インフォメーションセンターが出した日本についての　ＨＰＶとそれに関するデータの中に　リンク

 

ＨＰＶ１６型の感染率のデータがあるのですが、図３３（４１ページ）、１つだけ、とりわけ高い数値を出している論文があって

 

調べてみたら、北海道大学でした。

 

 

 

Pathobiology. 2011;78(4):220-6. doi: 10.1159/000326770. Epub 2011 Jul 19.

High prevalence of multiple human papillomavirus infection in Japanese patients with invasive uterine cervical cancer.

Watari H¹, Michimata R, Yasuda M, Ishizu A, Tomaru U, Xiong Y, Hassan MK, Sakuragi N.

Author information

• ¹Department of Obstetrics and Gynecology, Hokkaido University Graduate School of Medicine, Hokkaido University, Sapporo, Japan.

Abstract

OBJECTIVE:

Multiple human papillomavirus (HPV) infection of the uterine cervix has been suggested as a risk factor for persistent HPV infection, resulting in the development of invasive cervical cancer. The aim of this study was to reveal the actual state of multiple HPV infection in Japanese patients with invasive cervical cancer.

METHODS:

Sixty fresh-frozen invasive cervical cancer tissues were examined for genotyping of HPV. The presence of HPV genotypes was determined with an HPV-DNA array, which can discriminate 25 different HPV genotypes with high sensitivity and specificity.

RESULTS:

Among 60 samples, 59 (96.7%) were positive for HPV. The three common genotypes were HPV-16 (83.3%), HPV-18 (45.0%) and HPV-52 (28.3%). Multiple HPV infection was observed in 47 of 60 samples (78.3%), among which 42 were infected with more than one high-risk genotype (70.0%). Multiple high-risk HPV infection was significantly more prevalent in patients below 40 years old (14/15, 93.3%) than in patients 40 years of age and over (28/45, 62.2%).

CONCLUSION:

The HPV-DNA array is the preferred method to detect HPV genotypes. Multiple HPV infection in Japanese patients with invasive cervical cancer seemed to be more frequent than reported in the literature.

日本では型が違う

 

米国内の事情により全体で70％を占めるHPV 16 / 18 がターゲットになりますが、日本国内ではその両タイプは全体の40％しか占めていませんのでワクチンの恩恵を受けられない人が多い事になります。

ＨＰＶ Information Centre

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日本におけるＨＰＶに関する最新の統計がでています

各データの参考文献も載せてあります

 

図３２　図３３　ＨＰＶ１６型の　prevalence

 

２０１４年の札幌におけるＨＰＶ３回接種率　０．６％

HPVワクチン接種後のHPV感染の増加

リンク

HPV58型では逆にワクチン群で感染者が増えており、

ワクチンによって HPV16/18型感染が減少した部分を

他の型が埋めてしまうのではないかという心配は残る。

 

リンク

発癌性HPVと広く認知されている遺伝子型のうち、

わが国ではHPV16、18、52、58、33、31、35型の７タイプの検出頻度が高い

 

ワクチンを接種すると、HPV５８型の感染が増えるという実験結果がある。

 

Paavonen J, Jenkins D, Bosch FX, Naud P, Salmeron J, Wheeler CM, Chow　SN, Apter DL, Kitchener HC, Castellsague X, de Carvalho NS, Skinner SR,　Harper DM, Hedrick JA, Jaisamrarn U, Limson GA, Dionne M, Quint W, Spiessens B, Peeters P, Struyf F, Wieting SL, Lehtinen MO, Dubin G. HPV PATRICIA　study group. Efficacy of a prophylactic adjuvanted bivalent L1 virus-like-particle vaccine against infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women : an interim analysis of a phase III double-blind, randomised　controlled trial. Lancet 2007 ; 369 : 2161―2170

 

d18

資料 その３

子宮頸部病変とHuman papillomavirusならびにChlamydia trachomatis感染の関連 : 中国人と日本人における比較検討

Association of Human Papillomavirus and Chlamydia Trachomatis Infection in Cervical Lesions : Comparative Study between Chinese and Japanese

 

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Human papillomavirus(HPV)16型など特定の HPV type は子宮頸癌の病原因子であるが, HPV 以外の cofactor の必要性も指摘されている. 最近 Chlamydia trachomatis (C. trachomatis) に対する血清抗体価陽性と子宮頸癌との間に相関関係が見出された. 本研究では, case 群: 子宮頸部上皮内新生物 (cervical intra-epithelial neoplasia, CIN) 患者; 中国人22人と日本人145人, 子宮頸部扁平上皮癌 (cervical squamous cell carcinoma, SCC) 患者; 中国人43人と日本人26人, 及び control 群: 細胞診正常の中国人93人と日本人187人の子宮頸部細胞中の HPV 及び C. trachomatis DNA それぞれを polymerase chain reaction (PCR) 法を用いて検出することにより, HPV 及び C. trachomatis 感染と SCC との関係を検討した. HPV6, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 52, 58型などの HPV DNA は control 群では中国人9%(8/93)及び日本人4%(8/187)に陽性であった. Case 群では, 中国人の55%(36/65), 日本人の64%(110/171)に陽性であり, control 群と case 群とも, 中国人と日本人の間で HPV 感染率に差は認めなかった. Case 群において, 中国では16型(61%; 22/36), 58型(22%; 8/36), 日本では16型(35%; 39/110), 58型(18%; 20/110), 31型(14%; 15/110)と52型(10%; 11/110)などが比較的高率に検出された. 両国とも16型の頻度が最も高く, 中国ではより高頻度であった(p=0.0067). 多変量解析において, HPV 感染は CIN や SCC の発症に対して独立した risk factor であった(中国; odds ratio (OR)=9.0, 95% confidence interval (CI)=3.6～22.9), 日本; OR=31.7, 95%CI=14.7～68.4). C. trachomatis 感染は, control 群の中国人12%(11/93)と日本人4%(7/187), case 群では中国人20%(13/65)と日本人5%(9/171)に陽性であり, 中国において高い感染率を示した(p < 0.001). 両国において C. trachomatis と HPV 感染との間に相関関係はなく(p > 0.1), また case 群と control 群との間に C. trachomatis の感染率に有意差はなかった(中国; OR=2.2, 95%CI=0.9～5.6, 日本; OR=1.4, 95%CI=0.5～4.0). 以上の結果より, HPV は CIN/SCC の risk factor であるが, C. trachomatis の感染は HPV 感染及び CIN/SCC の発症とは無関係であることが示唆された.