2型糖尿病の発症メカニズム、進む遺伝子解析

第47回 欧州糖尿病学会（EASD2011） 【開催期間：2011年9月12日～16日】

2型糖尿病の発症メカニズム、進む遺伝子解析
2011年9月15日　 カテゴリ：一般内科疾患・循環器疾患・内分泌・代謝疾患

糖尿病の患者数は2030年には世界で4億3,800万人に達することが予想され、疫病のような広がりを見せている。この世界的な課題と言える糖尿病に対し根本的な解決策が求められている。University of OxfordのI. Prokopenko氏は主に健常者を対象とした遺伝子変異の研究から得られた、糖尿病の病因に関する知見を第47回欧州糖尿病学会のシンポジウム（9月13日）で紹介。糖尿病発症に至るメカニズム解明に向けて着実に進んでいる現状を解説した。

膵β細胞の機能は加齢とともに悪化するが、ある者は糖尿病を発症し、ある者は糖尿病発症に至らない。正常血糖が維持されるメカニズムは、糖尿病発症に関与するメカニズムとどのように関連しているのだろうか。Prokopenko氏はこの疑問に対し、二つの遺伝子研究を紹介した。一つは、空腹時血糖値、空腹時インスリン値など「健常者の生理学的な変化」に影響を与える遺伝子座を調査したMAGIC研究、もう一つは、2型糖尿病リスクという「病理学的な悪化」に影響を与える遺伝子座を調べたDIAGRAM consortiumだ。

この2つの研究から、DGKB、SLC30A8、ADCY5、PROX1、TCF7L2、GCK、MTNR1B、GCKRといった遺伝子が、空腹時血糖値および2型糖尿病発症の両方に関わっていることが明らかとなった。たとえば、MTNR1B、GCKはそれぞれ空腹時血糖を0.067mmol/L、0.062mmol/L上昇させ、2型糖尿病発症リスクを1.09倍、1.07倍高めることが示された。また、2型糖尿病発症に関わる遺伝子のほとんどは、インスリン分泌の低下および膵β細胞機能の悪化に関与していた。

次にProkopenko氏は血糖値に関わる遺伝子座と膵β細胞機能の関連を調べた研究、血糖コントロール、インスリン分泌などの制御に対して血糖値に関わる遺伝子座が果たす役割を調査した研究などを紹介し、「遺伝子データは、血糖の恒常性維持に関わるメカニズムを説明するために役立つ。特に健常者を対象とした遺伝子変異の研究は、2型糖尿病リスクにつながる病態生理学的プロセスをより理解するのに有用」と解説した。

その一例として、Prokopenko氏が提示したのが生理的なサーカディアン・リズム。起床時にはメラトニン分泌が低下し、インスリン分泌が上昇、就寝時にはその逆が起こる。空腹時血糖値および2型糖尿病発症に関わる遺伝子として前述したMTNR1B遺伝子はメラトニン受容体をコードしており、メラトニンはMTNR1Bを介したシグナル経路などによってインスリン分泌を抑制している。メラトニン受容体は2型糖尿病患者の膵島で過剰発現しており、ヒトおよびマウスの研究では、サーカディアン・リズムの障害は糖尿病を含む代謝障害を招くことが示されている。

また、血中プロインスリン値も膵β細胞の障害、血糖値の上昇、インスリン抵抗性、2型糖尿病との関連が示されている。Strawbridge氏らの報告によると、ゲノムワイド相関解析によって空腹時プロインスリン値との関連が示された8つの遺伝子座（9シグナル）のうち、4つが2型糖尿病発症リスクとも関係していた。それぞれ2型糖尿病発症のオッズ比を見ると、ARAP1は0.88とリスクが減少し、TCF7L2で1.4、VPS13C/C2CD4A/Bで1.07、SLC30A8で1.14とリスクが上昇していた。Prokopenko氏はこの結果について、「プロインスリンの上昇、低下といった乱れは、膵β細胞機能の障害ひいてはその後の2型糖尿病発症を示唆する可能性がある」と指摘した。

最後にProkopenko氏は性別や環境といった外部因子と血糖の関係について解説。従来から知られている出生時体重と2型糖尿病発症リスクの関係について、ゲノムワイド相関解析の結果から、出生時の低体重と空腹時高血糖の両者に関わる遺伝子（ADCY5など）が同定されていることを紹介した。また同様に性別によって糖代謝に違いがあることも、遺伝子（CDKN2A/2BやGRB14など）によって説明できつつある現状を紹介し、2型糖尿病のメカニズム解明に向けて着実に進んでいることを強調した。