敗血症という病態を知ろう
Surviving Sepsis Campaign Guidelines 2021 PART2
1st グループ「スクリーニングと早期発見」の概要
欧州集中治療医学会/米国集中治療医学会の推奨する敗血症診療ガイドライン 〜 6グループ 93の推奨ポイント〜
Surviving Sepsis Campaign guidelines 2021（SSCG 2021）
名古屋大学大学院医学系研究科
救急・集中治療医学分野
教授 松田直之
はじめに
敗血症のスクリーニングと早期発見におけるSSCG2021（文献1）のポイントは，2016年のSSCG2016（文献2）のために用意した「敗血症診断のためのqSOFA」の有効性を修正したことにあります。本稿は，本領域の専門家として，少し，マニアックな国際学会での討議レベルの内容となります。2016年のSSCG2016では集中治療室以外の診療の場での敗血症スクリーニングの診断ツールとしてqSOFA（GCS＜15，呼吸数≧22/分，収縮期血圧≦100mmHgの3つのうち2つ以上を満たす）（文献3）に一本化された経緯がありましたが，結果的には早くもqSOFAの完全性を否定する記載となっています。私自身としては，qSOFAを早急に提出した以上は，2024年の改訂までに代替え案を策定し，否定的見解は見合わせるべきであると考えておりました。診療経験としては，SIRS定義を満たさず，qSOFAを満たす感染性臓器障害は重症度が高い傾向があり，このSIRS（-）/qSOFA（+）の病態認識と診療バンドル（診療管理）は重要と考えています。オンセット概念や時間軸を取り除いているという誤りがある内容ですが，感染症が疑われる状態での臓器障害の悪化予測の特異度は，評価時点で80％を超えて高いものです。
qSOFAについては，感染症と院内死亡との関連として開発されたスコアですので，敗血症のスクリーニングツールとしての評価は，今回のSSCG 2021のように，後から付けられてくることになります。そして，国際的診断基準を作る際には，各国の年齢構成予測，基礎疾患の構成分布，医療状況および診療水準などの影響因子を考慮することも重要となります。
qSOFAの概念は，「quick」に意義があります。最近は，救急外来や集中治療室において，血液・生化学検査結果が極めてスピーディに報告され，さらに人工知能（Artificial Intelligence：AI）により異常やアラートを自動報告してくれるTele-システムなどに発展していきます。しかし，血液・生化学検査所見を待たず，理学所見よりクイックに臓器障害の進行や院内死亡を予測するスコアリングシステムは有用です。
以下の3つの推奨，欧州集中治療医学会/米国集中治療医学会からの「敗血症のスクリーニングと早期発見」の新しい推奨です。日本や世界における敗血症の初期診断と初期治療は良好に進化していますので，さらに評価し，考察し，再開発する2022年になると考えています。
SSCG2021の「推奨度」の理解
SSCG2021は，前回のSSCG2016と同様に，Sepsis-3の敗血症の定義を用いています。その一方で，解析された臨床研究データは敗血症，重症敗血症，敗血症性ショックのSepsis-1の定義に基づくデータであることが方法に記載されています。
Definitions
These guidelines used the third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3) (1). Sepsis is defined as a life-threatening organ dysfunction caused by a dysregulated host response to infection. Septic shock is a subset of sepsis with circulatory and cellular/metabolic dysfunction associated with a higher risk of mortality (5). While Sepsis-3 definitions also included clinical criteria for sepsis and septic shock, most studies comprising the evidence for these guidelines, including all those published prior to 2016, used earlier definitions of sepsis, severe sepsis, and septic shock (6).
文 献（文献番号はSSCG2021に記載されている番号のままとしています）
１．Singer M, Deutschman CS, Seymour CW et al (2016) The Third Inter‐ national Consensus definitions for sepsis and septic shock (Sepsis‐3). JAMA 315(8):801–810
５．Seymour CW, Liu VX, Iwashyna TJ et al (2016) Assessment of clinical criteria for sepsis: for the third international consensus definitions for sepsis and septic shock (Sepsis‐3). JAMA 315(8):762–774
６．Levy MM, Fink MP, Marshall JC et al (2003) 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med 31(4):1250–1256
SSCG2021 患者さんへのガイドライン推奨の２つの区分
強い推奨：患者さんのほとんどが，推奨される指針を受け取る必要があります。
弱い推奨：患者さんによってさまざまな選択が可能であり，治療は患者さんの個々の状況に合わせて調整されます。
表の引用：SSIG2021（文献1）からの引用
SSCG2021 スクリーニングと早期発見 3つの推奨項目
１．病院や医療システムでは，急性疾患の敗血症のスクリーニングを含む敗血症，高リスク患者，治療ための標準操作手順（standard operating procedures）などのために，敗血症のパフォーマンス改善プログラム（performance improvement programme）を作成し，運用することを推奨する（programme：イギリス英語で記載されています）。
スクリーニング：強い推奨，低い質のエビデンス
標準操作手順：強い推奨，非常に低い質のエビデンス
※ 敗血症管理バンドル・敗血症安全管理手順など，performance improvement programmeの作成は，敗血症の管理の質の向上として重要です（文献4/5）。
コメント：ニューヨーク州などの5つ米国の州での敗血症のコフォート研究（509病院，1,012,410例など）（文献6）では，作成された診療バンドル達成への遵守率の高い病院では，死亡率が低いことがSSCG2021の本稿で紹介されています。Performance improvement program（PIP）や敗血症管理バンドル（SMB：sepsis management bundle）は，常識的には治療成績向上のための共通基盤として重要です。
２．敗血症や敗血症性ショックのスクリーニングツールとして，SIRS，NEWSやMEWSと比較して，qSOFAを単独で使用しないことを推奨する（強い推奨，中等度の質のエビデンス）。
解説：敗血症スクリーニングにおけるqSOFAの単独使用を否定しています。この解説の記載のポイントを紹介します。
（１）スクリーニングツールとしての解析
感染症が疑われる患者さんの転帰不良の予測因子としてqSOFAが同定されていますが，スクリーニングツールとしての使用をサポートする解析は行われていません。
原文：Definitions of Sepsis identified qSOFA as a predictor of poor outcome in patients with known or suspected infection, but no analysis was performed to support its use as a screening tool.
コメント：これははじめからわかっていたことなので，日本でも随分と討議をさせて頂きました。つまり，SSCG 2016でのqSOFAの推奨は，「これからqSOFAの敗血症スクリーニングツールとしての有効性を国際的に評価しようという提案なのだろうとと思います」と，私は説明してきました。感染症が疑われる患者さんの転帰不良の予測因子としてqSOFAが同定されていますが，スクリーニングツールとしての使用をサポートする解析は行われていません。これははじめから当たり前ですので，SSCG 2021における本稿の解説はSSCG2016との整合性を維持するために，より適切に記載すると良かったと思います。qSOFA反対派は，世界に多くいらっしゃいますので，今後も議論が継続されると思います。
内容の理解例：SSCG 2016において推奨したqSOFAは，本来，感染症が疑われる患者さんの転帰不良の予測因子としてラージデータベースを用いて同定されたものです。このため，Sepsis-3およびSSCG 2016の公表時において，このqSOFAが敗血症のスクリーニングツールとして有効かどうかについては検証されていませんでした。その上で，SSCG 2016の公表後も，敗血症のスクリーニングツールとしてのqSOFA単独の有効性は確認できていません。このため，本ガイドラインでは敗血症のスクリーニングとして，SIRS，NEWSおよびMEWSなどの他のスケールの併用についても考慮し，敗血症かどうかのスクリーニングにはqSOFA単独の使用には注意が必要であるとしました。この敗血症スクリーニングのためのツールについては，これからの4年間における新規開発や新規提案が期待されます。※ 以下の内容として，私は理解しています。
松田記載：The qSOFA recommended in SSCG 2016 was originally identified using a large database as a predictor of poor outcome in patients with suspected infection and infectious disease. Therefore, at the time of publication of Sepsis-3 and SSCG 2016, it was not verified whether this qSOFA is effective as a screening tool for sepsis and septic shock. Moreover, even after the publication of SSCG 2016, the effectiveness of qSOFA alone as a screening tool for sepsis and septic shock has not been confirmed. For this reason, the guideline SSCG 2021 considers the combined use of other scales such as SIRS, NEWS, and MEWS as a screening for sepsis, and states that caution should be exercised when using qSOFA alone for screening for sepsis and septic shock. New developments and proposals for sepsis screening are expected over the next four years in SSCG 2025. （Matsuda N）
（２）敗血症のスクリーニングとしてのqSOFAの感度の低さ
qSOFAの敗血症のスクリーニングツールとしての感度の低さを問題としています（文献7-10）。SIRSスコアもqSOFAも敗血症の理想的なスクリーニングツールではなく，ベッドサイドの臨床医はそれぞれの限界を理解する必要があると記載しています。
本文記載：Neither SIRS nor qSOFA are ideal screening tools for sepsis and the bedside clinician needs to understand the limitations of each. In the original derivation study, authors found that only 24% of infected patients had a qSOFA score 2 or 3, but these patients accounted for 70% of poor outcomes[5]. Similar findings have also been found when comparing against the National Early warning Score (NEWS) and the Modified Early warning Score (MEWS) [44]. Although the presence of a positive qSOFA should alert the clinician to the possibility of sepsis in all resource settings; given the poor sensitivity of the qSOFA, the panel issued a strong recommendation against its use as a single screening tool.
和訳：SIRSもqSOFAも敗血症の理想的なスクリーニングツールではなく，ベッドサイドの臨床医はそれぞれの限界を理解する必要があります。qSOFSのオリジナル研究では，感染した患者の24％のみがqSOFAスコア2または3を満たし，これらの患者は悪い転帰の70％を占めました（文献3）。 同様の結果は，National Early Warning Score（NEWS）およびModified Early Warning Score（MEWS）との比較でも見つかりました（文献11）。qSOFA陽性では敗血症の可能性があることを臨床医に警告する必要があるけれども，qSOFAの感度が低いことを考慮して、パネルでは単一のスクリーニングツールとしてのqSOFAの使用に対して強い勧告を出しました。
コメント：qSOFAが完全に否定されたわけではないことには，注意されると良いでしょう。感染症が疑われる状態において，qSOFA陽性では重症となる可能性があるという解釈がポイントと思います。直ちに血液培養検査２セット，抗菌薬の投与を開始すると良いでしょう。その上で，普段から敗血症をよく診療しているものであれば ，「これは従来は敗血症としていた病態なのだけどqSOFAの２項目を満たしてない」などとして，「qSOFAの感度が低い」ことは，はじめから自明でした。
この討議で気をつけるとよいことは，まず敗血症の定義，つまりSIRS（全身性炎症）-sepsisとMOI（多臓器障害：maltiple organ injury）-sepsisを混同しないことです。確かに，SIRSからMOIに進展します。SIRS-sepsisを含めたスクリーニングを，qSOFAに期待しているのかもしれません。病態の進行という時間軸と時間幅を定めて，討議する必要があります。SIRS基準は臓器障害となる可能性の少し早い時点でのチェックスコア（しかし2025年までには改定が必要），qSOFAは臓器障害が具現化しはじめているチェックスコア（しかし2025年頃までには日本版としての修正の提案が必要）と言う解釈です。
急性臓器障害というのは，プレショック（pre-shock）のように途中で介入して，障害の進行を阻止してしまうと臓器障害ではなくなります。これはあたり前のことなのですが，時間軸を逆走して「カルテや診療録から介入が適正だった因果関係を読み取る」には，強力な診療能力が必要とされます。「それ，本当にプレショックだったの」などと誤解される場合もあります。感染性SIRS，このSIRSスコアについてはSIRS診断をつけるべき時点で，１）気がつかない医師，２）SIRSと理解したけれども経過観察する医師，３）SIRSと評価して治療を開始する医師，この3パターンだけでも6時間から24時間後の臓器障害の合併率や進行度が変化する可能性があります。このように，後ろ向き解析では臓器障害までの評価時間を長く取れば，SIRSはqSOFAを含みやすくなる可能性があります。そして，SIRSの時点で治療介入しているとSIRSの臓器障害は低いとなります。このような時間軸バイアスは，後ろ向き評価などでは十分に注意しなければならない事項です。集中治療室の電子カルテ/電子記録では，上手に管理できているので，何もなかったかのように痕跡が残らない場合も多くあります。診断をつけて介入したのか否かの評価は，やはり前向き研究でなければ評価できないと考えます。その上で，SIRSの定義と診断については，私たちは「新SIRSスコアの開発」を急ぐ必要があります。現時点では，臓器障害が起こってしまっている時点でのスクリーニング感度（現状評価）なのか，臓器障害が起こる前の予測としてのスクリーニング感度（未来予測）なのか，現場では評価時点をより厳格として対応することが期待されます。
３．敗血症が疑われる成人では，血中乳酸を測定することを推奨する（弱い推奨，低い質のエビデンス）。
解説：感染症および敗血症が疑われる場合の，乳酸値レベルと死亡率との関連は十分に確立されています（文献12/13）。一方，多くのリソースが制限された設定ではすぐ乳酸値測定を利用できない場合があります（文献14-21）。以上から，補助検査として，乳酸値評価を弱い勧告としているようです。
おわりに
本稿では，本邦や世界における私の重要な業務の一つである「敗血症の早期スクリーニング」について，2021年10月2日，欧州集中治療医学会34th Annual Congressに合わせて発表されたSSCG2021，この1st グループ「スクリーニングと早期発見」の概要を記載しました。大きく変わりのないところですが，「感染症が疑われる場合にqSOFAを満たす」，この場合は要注意，治療にスピードが要求されること，改めてご留意ください。SSCG2021を構成する93項目，引き続き，適時，UPさせていただきます。
初稿：2021年10月2日，適時修正・追記させていただきます（松田直之）
文 献
1. Surviving Sepsis Campaign guidelines 2021. https://link.springer.com/content/pdf/10.1007/s00134-021-06506-y.pdf?fbclid=IwAR0L7026gO6NV93aEXCQ14jO4DNVcWemDhWR3aris4EdXMGO24jE7inG3w8
2. Rhodes A, Evans LE, Alhazzani W, et al. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock: 2016. Intensive Care Med. 2017;43:304-377.
3. Seymour CW, Liu VX, Iwashyna TJ，et al . Assessment of clinical criteria for sepsis: for the Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis‐3). JAMA. 2016; 315:762–774.
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参照：
PART1 Surviving Sepsis Campaign Guidelines 2021 概要 Surviving Sepsis Campaign Guidelines 2021
PART3 Surviving Sepsis Campaign Guidelines 2021 推奨内容の整理「スクリーニングと初期蘇生，感染，血行動態の45項目」
PART4 Surviving Sepsis Campaign Guidelines 2021 推奨内容の整理「呼吸管理，追加治療，ケアの目標と長期転帰の48項目」
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