2008年 周術期管理と免疫グロブリン療法 NO.2
京都大学大学院医学研究科
初期診療・救急医学分野
松田直之
成人心臓血管手術の周術期の敗血症罹患におけるIVIG療法
Buda Sら21）によるイタリア聖オルソラ病院からの報告では，成人心臓麻酔手術後の重症敗血症罹患患者に対するIVIG療法の有効性が検討されている。Buda Sら21）は，2001年6月1日から2003年6月30日までの66名の弁置換術，冠動脈再建術，胸部大動脈置換の術後に敗血症を罹患した患者に対して，抗菌薬に加えて，5% IgM-rich IVIG（Pentaglobinⓡ）を3日間5 mL/kg/日で投与し，死亡率を解析した。66名中47名は多臓器不全を合併した重症敗血症であり，11名は敗血症性ショックである。66名全体での死亡率は31%と高く，IVIG群で死亡率は22.7%，プラセボ群で36.4%と，IVIG群で治療成績が良いように見えるものの，統計学的にはIVIGが死亡率を減少させていない。しかし，47名の重症敗血症群における多変量解析ではIVIG群に死亡率減少が認められ，70日死亡率はIVIG群で約16%とプラセボ群の約47%と比較して有意に改善していた。
敗血症に対するIVIG療法に関しては， Buda Sら21）の解析に先駆けて，1966年から2001年までのMEDLINEおよび1988年から2001年までのEMBASEに登録されたデータ解析が，Alejandria MMら22）により2002年にCochrane Databaseに報告されている。この時期の敗血症治療は，2004年のSepsis Surviving Campaign guidelines23）の発表前のものであり，必ずしも十分に統一された敗血症治療が施行されていたわけではない。しかし，27の臨床研究よる敗血症患者8,856名の解析より，IVIGの敗血症治療に対する生存率改善効果が，95%信頼区間0.86~0.96に対して相対リスクが0.91と有意に確認されている。2007年にTurgeon AFら24）により発表された2006年までの敗血症患者に対するIVIGのランダム化比較試験では，20の研究における2,621名が解析に耐えうるものとして評価され，敗血症全般でIVIG療法は95%信頼区間0.62~0.89に対して相対リスクが0.74と，有意に敗血症罹患後の生存率を改善すると評価された。また，この解析24）では，重症敗血症と敗血症性ショックの689名に対して，95%信頼区間0.52~0.79，相対リスクが0.64と有意に生存率改善が示されている。最終的に，重症敗血症と敗血症性ショックを対象としたこの報告24）では，1）IVIGの投与量は1g/kg未満でも1g/kg以上でも生命予後を改善させること，2）IVIGの投与期間は2日以下では生命予後を改善させず3日以上が有効であること，3）IVIG投与時期は敗血症罹患初病日でなくとも投与により生存率を改善させること，4）単なる敗血症ではなく，臓器不全を伴う重症敗血症や敗血症性ショックで生存率が高まることが，サブグループ解析として示されている。この検討に含まれないものとして，2007年12月にドイツの23施設共同によるIVIGのランダム化比較試験であるSBITS試験（score-based immunoglobulin G therapy of patients with sepsis study）25）がある。しかし，彼らの研究が施行されたのは1991年1月より1995年4月までであり，653名の敗血症患者に対してIVIGを初日0.6 g/kg，第2病日0.3 g/kgのプロトコールとし，28日生存率を比較している。彼らの治療成績はAcute Physiology and Chronic Health Evaluation（APACHE）II scoreが27~28レベルであるにもかかわらず，28日死亡率がプラセボ群で37.3%，IVIG群で39.3%と死亡率が高い。ショック罹患率が73~75%レベルであり，ショックに対する対応と比較して不十分である可能性は否定できない。Turgeon AFら24）の解析結果のように，IVIG療法は3日以上で，効果を示す可能性もある。2007年12月に発表されたLaupland KBら26）の14のIVIGのランダム化比較試験の解析では， 95%信頼区間0.53~0.83に対して相対リスクが0.66と，Turgeon AFら24）の解析結果と同様に，重症敗血症と敗血症性ショックに対してのIVIGの生存率改善が確認されている。このようにIVIGが周術期敗血症に対して有効である可能性が示唆されているが，海外でのIVIG療法の投与量は，本邦よりも投与量が多いことには，留意が必要である。
結 語
急性期病態におけるIVIG療法の役割を，近年の文献に照らしてレビューした。小児心臓領域では周術期に低γ-グロブリン血症を併発しやすく，IVIG療法は感染症合併率を低下させる可能性がある。成人のうっ血性心不全やVADの管理においても，IVIG療法が感染症合併率を低下させ，死亡率を低下させる可能性が示唆されている。重症敗血症に移行した後であっても，IVIG療法の有効性が示されてきている。周術期におけるIVIG療法は，感染症罹患率や感染症罹患期間を減少させ，重症患者の生命予後を改善する可能性がある。しかし，海外でのIVIG療法の投与量は，本邦よりも投与量が多いことには，十分に留意する必要がある。
文 献
1. Monneret G, Venet F, Pachot A, et al. Monitoring immune dysfunctions in the septic patient: a new skin for the old ceremony. Mol Med. 2008;14:64-78.
2. 松田直之: 2003年 心血管系基礎研究の動向―Ischemic Preconditioningと血管内皮保護の戦略―. Cardiovascular Anesthesia 2004; 8: 61-67.
3. 松田直之：文献レビュー「周術期管理におけるスタチンの位置付け」. Cardiovas Anesth 2007;11:57-61.
4. Bendtzen K, Hansen MB, Ross C, et al. High-avidity autoantibodies to cytokines. Immunol Today. 1998;19:209-211.
5. Viard I, Wehrli P, Bullani R, et al. Inhibition of toxic epidermal necrolysis by blockade of CD95 with human intravenous immunoglobulin. Science. 1998;16;282:490-493.
6. 松田直之：敗血症における遺伝子発現変化 -主要臓器の警笛細胞を標的とした遺伝子治療-. 麻酔 2008;57:327-340.
7. McBride ME, Drass JC, Berkenbosch JW, et al. Hypogammaglobulinemia complicating chylothorax after cardiac surgery in two infants. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2001;15:358-361.
8. Rehman S, Bytnar D, Berkenbosch JW, et al. Hypogammaglobulinemia in pediatric ICU patients. J Intensive Care Med. 2003;18:261-264.
9. Orange JS, Geha RS, Bonilla FA. Acute chylothorax in children: selective retention of memory T cells and natural killer cells. J Pediatr. 2003;143:243-249.
10. Kovacikova L, Lakomy M, Skrak P, et al. Immunologic status in pediatric cardiosurgical patients with chylothorax. Bratisl Lek Listy. 2007;108:3-6.
11. Onigbanjo MT, Orange JS, Perez EE, at al. Hypogammaglobulinemia in a pediatric tertiary care setting. Clin Immunol. 2007;125:52-59.
12. Yamani MH, Avery R, Mawhorter S, et al. Hypogammaglobulinemia after heart transplantation: impact of pre-emptive use of immunoglobulin replacement (CytoGam) on infection and rejection outcomes. Transpl Infect Dis. 2001;3:40-43.
13. Yamani MH, Chuang HH, Ozduran V, et al. The impact of hypogammaglobulinemia on infection outcome in patients undergoing ventricular assist device implantation. J Heart Lung Transplant. 2006; 25:820-824.
14. Holman WL, Skinner JL, Waites KB, et al. Infection during circulatory support with ventricular assist devices. Ann Thorac Surg. 1999;68:711-716.
15. Sharples L, Buxton M, Caine N, et al. Evaluation of the ventricular assist device programme in the UK. Health Technol Assess. 2006;10:1-119. Review.
16. Krown KA, Page MT, Nguyen C, et al. Tumor necrosis factor alpha-induced apoptosis in cardiac myocytes. Involvement of the sphingolipid signaling cascade in cardiac cell death. J Clin Invest. 1996;98:2854-2865.
17. Yokoyama T, Vaca L, Rossen RD, et al. Cellular basis for the negative inotropic effects of tumor necrosis factor-alpha in the adult mammalian heart. J Clin Invest. 1993;92:2303-2312.
18. Gullestad L, Aass H, Fjeld JG, et al. Immunomodulating therapy with intravenous immunoglobulin in patients with chronic heart failure. Circulation. 2001;103: 220–225.
19. McNamara DM, Holubkov R, Starling RC, et al. Controlled trial of intravenous immune globulin in recent-onset dilated cardiomyopathy. Circulation. 2001;103: 2254–2259.
20. Kishimoto C, Shioji K, Kinoshita M, et al. Treatment of acute inflammatory cardiomyopathy with intravenous immunoglobulin ameliorates left ventricular function associated with suppression of inflammatory cytokines and decreased oxidative stress. Int J Cardiol.2003;91:173-178.
21. Buda S, Riefolo A, Biscione R, et al. Clinical experience with polyclonal IgM-enriched immunoglobulins in a group of patients affected by sepsis after cardiac surgery. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2005; 19:440-445.
22. Alejandria MM, Lansang MA, Dans LF, et al. Intravenous immunoglobulin for treating sepsis and septic shock. Cochrane Database Syst Rev. 2002;1:CD001090. Review.
23. Dellinger RP, Carlet JM, Masur H, et al. Surviving sepsis campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Crit Care Med 2004; 32:858–873.
24. Turgeon AF, Hutton B, Fergusson DA, et al. Meta-analysis: intravenous immunoglobulin in critically ill adult patients with sepsis. Ann Intern Med. 2007;146:193-203.
25. Werdan K, Pilz G, Bujdoso O, et al. Score-based immunoglobulin G therapy of patients with sepsis: the SBITS study. Crit Care Med. 2007;35:2693-2701.
26. Laupland KB, Kirkpatrick AW, Delaney A. Polyclonal intravenous immunoglobulin for the treatment of severe sepsis and septic shock in critically ill adults: a systematic review and meta-analysis. Crit Care Med. 2007;35:2686-2692. Review.
京都大学大学院医学研究科
初期診療・救急医学分野
松田直之
成人心臓血管手術の周術期の敗血症罹患におけるIVIG療法
Buda Sら21）によるイタリア聖オルソラ病院からの報告では，成人心臓麻酔手術後の重症敗血症罹患患者に対するIVIG療法の有効性が検討されている。Buda Sら21）は，2001年6月1日から2003年6月30日までの66名の弁置換術，冠動脈再建術，胸部大動脈置換の術後に敗血症を罹患した患者に対して，抗菌薬に加えて，5% IgM-rich IVIG（Pentaglobinⓡ）を3日間5 mL/kg/日で投与し，死亡率を解析した。66名中47名は多臓器不全を合併した重症敗血症であり，11名は敗血症性ショックである。66名全体での死亡率は31%と高く，IVIG群で死亡率は22.7%，プラセボ群で36.4%と，IVIG群で治療成績が良いように見えるものの，統計学的にはIVIGが死亡率を減少させていない。しかし，47名の重症敗血症群における多変量解析ではIVIG群に死亡率減少が認められ，70日死亡率はIVIG群で約16%とプラセボ群の約47%と比較して有意に改善していた。
敗血症に対するIVIG療法に関しては， Buda Sら21）の解析に先駆けて，1966年から2001年までのMEDLINEおよび1988年から2001年までのEMBASEに登録されたデータ解析が，Alejandria MMら22）により2002年にCochrane Databaseに報告されている。この時期の敗血症治療は，2004年のSepsis Surviving Campaign guidelines23）の発表前のものであり，必ずしも十分に統一された敗血症治療が施行されていたわけではない。しかし，27の臨床研究よる敗血症患者8,856名の解析より，IVIGの敗血症治療に対する生存率改善効果が，95%信頼区間0.86~0.96に対して相対リスクが0.91と有意に確認されている。2007年にTurgeon AFら24）により発表された2006年までの敗血症患者に対するIVIGのランダム化比較試験では，20の研究における2,621名が解析に耐えうるものとして評価され，敗血症全般でIVIG療法は95%信頼区間0.62~0.89に対して相対リスクが0.74と，有意に敗血症罹患後の生存率を改善すると評価された。また，この解析24）では，重症敗血症と敗血症性ショックの689名に対して，95%信頼区間0.52~0.79，相対リスクが0.64と有意に生存率改善が示されている。最終的に，重症敗血症と敗血症性ショックを対象としたこの報告24）では，1）IVIGの投与量は1g/kg未満でも1g/kg以上でも生命予後を改善させること，2）IVIGの投与期間は2日以下では生命予後を改善させず3日以上が有効であること，3）IVIG投与時期は敗血症罹患初病日でなくとも投与により生存率を改善させること，4）単なる敗血症ではなく，臓器不全を伴う重症敗血症や敗血症性ショックで生存率が高まることが，サブグループ解析として示されている。この検討に含まれないものとして，2007年12月にドイツの23施設共同によるIVIGのランダム化比較試験であるSBITS試験（score-based immunoglobulin G therapy of patients with sepsis study）25）がある。しかし，彼らの研究が施行されたのは1991年1月より1995年4月までであり，653名の敗血症患者に対してIVIGを初日0.6 g/kg，第2病日0.3 g/kgのプロトコールとし，28日生存率を比較している。彼らの治療成績はAcute Physiology and Chronic Health Evaluation（APACHE）II scoreが27~28レベルであるにもかかわらず，28日死亡率がプラセボ群で37.3%，IVIG群で39.3%と死亡率が高い。ショック罹患率が73~75%レベルであり，ショックに対する対応と比較して不十分である可能性は否定できない。Turgeon AFら24）の解析結果のように，IVIG療法は3日以上で，効果を示す可能性もある。2007年12月に発表されたLaupland KBら26）の14のIVIGのランダム化比較試験の解析では， 95%信頼区間0.53~0.83に対して相対リスクが0.66と，Turgeon AFら24）の解析結果と同様に，重症敗血症と敗血症性ショックに対してのIVIGの生存率改善が確認されている。このようにIVIGが周術期敗血症に対して有効である可能性が示唆されているが，海外でのIVIG療法の投与量は，本邦よりも投与量が多いことには，留意が必要である。
結 語
急性期病態におけるIVIG療法の役割を，近年の文献に照らしてレビューした。小児心臓領域では周術期に低γ-グロブリン血症を併発しやすく，IVIG療法は感染症合併率を低下させる可能性がある。成人のうっ血性心不全やVADの管理においても，IVIG療法が感染症合併率を低下させ，死亡率を低下させる可能性が示唆されている。重症敗血症に移行した後であっても，IVIG療法の有効性が示されてきている。周術期におけるIVIG療法は，感染症罹患率や感染症罹患期間を減少させ，重症患者の生命予後を改善する可能性がある。しかし，海外でのIVIG療法の投与量は，本邦よりも投与量が多いことには，十分に留意する必要がある。
文 献
1. Monneret G, Venet F, Pachot A, et al. Monitoring immune dysfunctions in the septic patient: a new skin for the old ceremony. Mol Med. 2008;14:64-78.
2. 松田直之: 2003年 心血管系基礎研究の動向―Ischemic Preconditioningと血管内皮保護の戦略―. Cardiovascular Anesthesia 2004; 8: 61-67.
3. 松田直之：文献レビュー「周術期管理におけるスタチンの位置付け」. Cardiovas Anesth 2007;11:57-61.
4. Bendtzen K, Hansen MB, Ross C, et al. High-avidity autoantibodies to cytokines. Immunol Today. 1998;19:209-211.
5. Viard I, Wehrli P, Bullani R, et al. Inhibition of toxic epidermal necrolysis by blockade of CD95 with human intravenous immunoglobulin. Science. 1998;16;282:490-493.
6. 松田直之：敗血症における遺伝子発現変化 -主要臓器の警笛細胞を標的とした遺伝子治療-. 麻酔 2008;57:327-340.
7. McBride ME, Drass JC, Berkenbosch JW, et al. Hypogammaglobulinemia complicating chylothorax after cardiac surgery in two infants. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2001;15:358-361.
8. Rehman S, Bytnar D, Berkenbosch JW, et al. Hypogammaglobulinemia in pediatric ICU patients. J Intensive Care Med. 2003;18:261-264.
9. Orange JS, Geha RS, Bonilla FA. Acute chylothorax in children: selective retention of memory T cells and natural killer cells. J Pediatr. 2003;143:243-249.
10. Kovacikova L, Lakomy M, Skrak P, et al. Immunologic status in pediatric cardiosurgical patients with chylothorax. Bratisl Lek Listy. 2007;108:3-6.
11. Onigbanjo MT, Orange JS, Perez EE, at al. Hypogammaglobulinemia in a pediatric tertiary care setting. Clin Immunol. 2007;125:52-59.
12. Yamani MH, Avery R, Mawhorter S, et al. Hypogammaglobulinemia after heart transplantation: impact of pre-emptive use of immunoglobulin replacement (CytoGam) on infection and rejection outcomes. Transpl Infect Dis. 2001;3:40-43.
13. Yamani MH, Chuang HH, Ozduran V, et al. The impact of hypogammaglobulinemia on infection outcome in patients undergoing ventricular assist device implantation. J Heart Lung Transplant. 2006; 25:820-824.
14. Holman WL, Skinner JL, Waites KB, et al. Infection during circulatory support with ventricular assist devices. Ann Thorac Surg. 1999;68:711-716.
15. Sharples L, Buxton M, Caine N, et al. Evaluation of the ventricular assist device programme in the UK. Health Technol Assess. 2006;10:1-119. Review.
16. Krown KA, Page MT, Nguyen C, et al. Tumor necrosis factor alpha-induced apoptosis in cardiac myocytes. Involvement of the sphingolipid signaling cascade in cardiac cell death. J Clin Invest. 1996;98:2854-2865.
17. Yokoyama T, Vaca L, Rossen RD, et al. Cellular basis for the negative inotropic effects of tumor necrosis factor-alpha in the adult mammalian heart. J Clin Invest. 1993;92:2303-2312.
18. Gullestad L, Aass H, Fjeld JG, et al. Immunomodulating therapy with intravenous immunoglobulin in patients with chronic heart failure. Circulation. 2001;103: 220–225.
19. McNamara DM, Holubkov R, Starling RC, et al. Controlled trial of intravenous immune globulin in recent-onset dilated cardiomyopathy. Circulation. 2001;103: 2254–2259.
20. Kishimoto C, Shioji K, Kinoshita M, et al. Treatment of acute inflammatory cardiomyopathy with intravenous immunoglobulin ameliorates left ventricular function associated with suppression of inflammatory cytokines and decreased oxidative stress. Int J Cardiol.2003;91:173-178.
21. Buda S, Riefolo A, Biscione R, et al. Clinical experience with polyclonal IgM-enriched immunoglobulins in a group of patients affected by sepsis after cardiac surgery. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2005; 19:440-445.
22. Alejandria MM, Lansang MA, Dans LF, et al. Intravenous immunoglobulin for treating sepsis and septic shock. Cochrane Database Syst Rev. 2002;1:CD001090. Review.
23. Dellinger RP, Carlet JM, Masur H, et al. Surviving sepsis campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Crit Care Med 2004; 32:858–873.
24. Turgeon AF, Hutton B, Fergusson DA, et al. Meta-analysis: intravenous immunoglobulin in critically ill adult patients with sepsis. Ann Intern Med. 2007;146:193-203.
25. Werdan K, Pilz G, Bujdoso O, et al. Score-based immunoglobulin G therapy of patients with sepsis: the SBITS study. Crit Care Med. 2007;35:2693-2701.
26. Laupland KB, Kirkpatrick AW, Delaney A. Polyclonal intravenous immunoglobulin for the treatment of severe sepsis and septic shock in critically ill adults: a systematic review and meta-analysis. Crit Care Med. 2007;35:2686-2692. Review.
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