全身性炎症反応症候群における活性酸素種の役割 NO.2

全身性炎症反応症候群における活性酸素種の役割

続き

 

活性酸素種の病態修飾

　ROSがDNAや細胞内情報伝達蛋白に障害を与えることは，これまで多くの研究で明らかとされてきた。NADPHはNOXの活性化された細胞において，図4のように，まず，スーパーオキシドに変換される。スーパーオキシドは，次に一酸化窒素（NO）との反応によりペルオキシナイトライトに変換されるとともに，SODにより過酸化水素に変換される。過酸化水素からは，ヒドロキシラジカルや次亜塩素酸が産生される。

これらのROSによるDNA障害は，適切に修復されない限り，アポトーシスを介した細胞死の誘因となる。また，ペルオキシナイトライトは，細胞内情報伝達蛋白のチロシン残基のニトロ化を介して，チロシン残基のリン酸化を障害し，正常な細胞内情報伝達を障害する^48）。次亜塩素酸も極めて強い組織障害を与えることが知られており，これらのROSはインシュリン受容体の機能障害にも関与し，インスリン抵抗性高血糖の誘引として知られている^49）。その他，以下のROSを介した転写因子活性化作用が明らかとされており，SIRS病態を増悪させると評価される。

1. 転写因子NF-κBの持続活性化作用
　SIRS病態で炎症性受容体を介して活性化される転写因子NF-κB12）は，上述のようにNOXやNOX活性化関連因子の転写を高め，ROS産生を誘導する。一方，産生された過酸化水素濃度がμMレベルに達すると，様々な細胞でNF-κB活性を上昇させることが知られている49～52）。この過酸化水素によるNF-κB活性化の機序としてこれまでに，①I-κB（inhibitory-κB）のプロテアソームによる分解を直接に促進させること，② I-κBキナーゼの活性化を介してI-κBの分解を間接的に促進させることが確認されている51～54）。通常，NF-κB活性は自らがI-κBの産生を高め，自らの活性に限界を持つが，DNA障害が生じない初期段階では過酸化水素の局所産生がμMレベルに高まるとI-κB発現が抑制され，NF-κB活性が持続する54）。このように，過酸化水素産生がμMレベルに高まる初期状態ではNF-κBの核内移行が持続的に高められ，炎症性サイトカイン，iNOSやCOX2，組織因子などの産生12）がさらに高められると考えられている。

2. MAPKおよびAP-1の活性化作用
　MAPKは，extracellular signal-regulated kinase1/2（ERK1/2），Jun-N-terminal protein kinase（JNK），p38 MAPK，ERK5/ big MAPK1（BMK1）の4つのサブファミリーで構成されるセリン/スレオニンキナーゼである。このうち主にAP-1領域の活性を高めるAP-1群の直接的本体は，JunとFosである。Junのホモ2量体や，FosとJunのヘテロ2量体は，リン酸化された状態でDNA上のAP-1領域として知られるphorbol 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate-responsive element（TPA- responsive element：TRE）と結合し，COX-2，ICAM-1などの炎症性マーカー，matrix metalloproteinase（MMP-1，MMP-3，MMP-9）などのプロテアーゼ，アクチンフィラメントの伸展に関与するCapG，Ezrin，Krp-1，Mts-1などを転写段階で増加させる。SIRS病態のAlert細胞で活性化されるAP-1は，セリンあるいはスレオニン残基のリン酸化により活性化されたJunとFosの2量体によりもたらされる12）。当研究室では，AP-1活性によりTNF受容体1，Fas，DR4，DR5などのDeath受容体の細胞膜発現が高まり，肺や血管系のAlert細胞のアポトーシスが進行することを確認している4, 55）。
このようなMAPKおよびAP-1活性に関して，スーパーオキシドや過酸化水素は，c-Junやc-Fosを転写段階で増加させ56, 57），また100μM以上の濃度に高められた過酸化水素は主にJNKを介したJunファミリーのリン酸化によりAP-1活性を増加させる58）。さらに，nMレベルの低濃度のROS産生であっても，JNKやp38MAPKはリン酸化活性を受けることが確認されている59）。一方，ERK1/2は1mMを超える極めて高い濃度の過酸化水素においてリン酸化を受け，通常のROSの産生のレベルでは活性化されないと考えられている60）。

おわりに

　本稿では，SIRS病態に照らして，ROS産生におけるNOXおよびNOX関連因子の役割を論じた。SIRS病態におけるAlert細胞では，炎症性受容体を介して活性化されたNF-κBやAP-1などにより転写段階からNOXおよびNOX関連因子の発現が増加し，ROS産生が高まる。一方，Alert細胞で産生されたROSは，高濃度状態では近傍のnon-Alert細胞に対しても作用し，non-Alert細胞にNF-κBの活性を高め，NOXおよびNOX関連因子の発現を誘導する可能性がある。さらに，non-Alert細胞では，ROS刺激により活性化されたAP-1を介して炎症性受容体やDeath受容体の細胞膜発現を誘導し，non-Alert細胞をAlert細胞に変容する可能性がある。このように，SIRS病態の主要臓器における細胞間炎症伝播機構に対して，今後より詳細にROSの関与が明らかにされるであろう。

参考文献

全身性炎症反応症候群における活性酸素種の役割PART1