感染対策 多剤耐性アシネトバクターの動向と治療

多剤耐性アシネトバクターの動向と治療

名古屋大学大学院医学系研究科
救急・集中治療医学分野　教授
松田直之


はじめに

　救急・集中治療領域の対象とする多発外傷などの患者は，好中球やリンパ球などの白血球系細胞の機能低下を特徴とする1）。このような免疫低下病態では，2次性侵害刺激として院内感染を合併しやすく，敗血症として全身性炎症が再燃する傾向がある。現在，院内感染の起炎菌として，メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA: Methicillin-resistant Staphylococcus aureus），基質特異性拡張型βラクタマーゼ（ESBL: extended-spectrum β-lactamase）産生菌，バンコマイシン耐性腸球菌（VRE: Vancomycin Resistant Enterococci），多剤耐性緑膿菌（MDRP: multi-drug resistant Pseudomonas aeruginosa）に加えて，多剤耐性アシネトバクター（MDRA: multi-drug resistant Acinetobacter）やNew Delli Metallo-β-Lactamase-1（NDM-1）産生腸球菌2）などの動向が注目されるようになった。
　1980年代後半より院内感染症として脚光を浴びたMRSAに加えて，依然として現在も，ESBL産生菌には注意が必要である3,4）。Klebsiella pneumoniae や Escherichia coli など菌種は，β-ラクタマーゼ産生遺伝子を突然変位させ，ESBLを産生することにより，β-ラクタム系抗菌薬のβ-ラクタム構造を加水分解する能力を持つ。このようなESBLは第三世代セフェム系抗菌薬を分解するものとして知られてきたが，ESBLは伝達性プラスミドでコードされるため，同一菌種間だけではなく，異なる菌種間にも伝達される特徴がある。現在，ESBL産生菌はK.pneumoniae，E.coliに加えてSerratia marcessense，Enterobacter cloacae，Proteus mirabirisなどの菌種に拡大していることに，注意が必要である。また，近年，NDM-1産生腸球菌2）やKlebsiella pneumoniaecar bapenemase（KPC）産生肺炎桿菌5）は，免疫低下病態に対する日和見感染だけではなく，健常成人にも発症することが知られている。NDM-1やKPCは，カルバペネム系抗菌薬を分解するばかりではなく，キノロン系抗菌薬やアミノグリコシド系抗菌薬にも薬剤耐性を示すため，多剤耐性菌として，今後，より一層の警戒が必要である。
　一方，MRSAに対して用いられてきたバンコマイシンに対して耐性を獲得したVREが検出されている。現在，VREはバンコマイシン耐性遺伝子の型によりVanA，VanB，VanC，VanD などに分類されている。このようなVREに対する抗菌薬としてリネゾリドが本邦でも臨床使用されているが，リネゾリドはMRSAにも抗菌活性を持つためにMRSA治療にも用いられている。しかし，2008年には，スペインでリネゾリド耐性MRSA（LRSA: Linezolid-resistant Staphylococcus aureus）が院内感染の原因菌となり，本邦におけるリネゾリド使用に対してもより一層の注意が必要である。
　このような多くの多剤耐性菌に対する対応の背景の中で，本邦の近年の救急・集中治療領域では特にMDRPの管理に留意してきた。しかし，その後，2008年に福岡大学病院，2009年に船橋市立医療センター，2010年に愛知医科大学病院および帝京大学病院でMDRAが検出され，多剤耐性菌に対する接触感染予防策等の管理が再び徹底されようとしている。2008年以降，本邦でも，アモキシシリンおよびクラブラン酸，第3セフェム，キノロン，カルバペネム，アミノグリコシドなどの抗菌薬に耐性を獲得したMDRAに十分な注意が喚起されるようになった。本稿では，アシネトバクター属の特徴，多剤耐性化機構，抗菌薬使用の観点より，MDRAについて論じる。


アシネトバクター属の特徴

　グラム陰性桿菌であるアシネトバクター属は，土壌，河川水などの自然環境から分離される環境菌であり，乾燥に強く，健常成人の皮膚や便などからも分離される。遺伝子相同性を持つ Moraxella属，Nisseria属，Kingella属と異なり，ミルク，冷凍食品，ベッド，枕，浴室，手洗い場などにも比較的多く検出される6）。このようなアシネトバクター属は，病院等の環境で1ヶ月以上生息することができ，また，クロルヘキシジンやベンザルコニウムに耐性を持つことが知られており7，8），院内より消失しにくい特徴がある。
　表1には，アシネトバクター属と類似するMoraxella属，Nisseria属，Kingella属の違いをまとめた。アシネトバクター属は，1900年初頭には色のない，運動性を持たない，硝酸塩を利用しない，発酵性のない，言わば特徴のない菌として知られていたが，1911年にドイツの微生物学者BeijerinckによりDiplococcus mucosusとして同定され，その特徴が記載された9, 10）。このようなアシネトバクター属は，後の1971年における遺伝子解析11）や，遺伝子解析結果などに基づいた新分類12）によって，特に運動性を持たないこと（Acinetobacter: motionless）を残した属名としてアシネトバクター属として名称が統一された。1970年代には新しい種としてA. calcoaceticus が同定され，Moraxella lwoffiiと呼ばれていた菌種もA. lwoffiiと属名が変更され，現在，少なくとも19種類以上のアシネトバクターが確認されている（表2）。
　このようなアシネトバクター属の中で，現在多剤耐性化が問題となっているのは，A. baumanniiである。A. baumanniiは，他のアシネトバクターと異なり，酸素下でブドウ糖を分解する発酵能を持つ。また，A. baumanniiは，外毒素などの病原性分子を産生・放出せず，さらにウイルスのような細胞侵入性を持たないが，内毒素であるエンドトキシンを比較的多く含有する特徴がある。このため，A. baumanniiの生体内繁殖によりエンドトキシンの局所濃度が高まると，その受容体であるToll-like受容体（TLR）を介した炎症性シグナルとして，ケモカイン，接着分子，誘導型一酸化窒素合成酵素などが転写段階より過剰に産生され，急性肺傷害，ショック，播種性血管内凝固症候群，多臓器不全などが惹起され，死亡率が高まる可能性がある13, 14）。また，A. baumanniiの細胞壁タンパク（OMP: outer membrane protein）やペプチドグリカンを介した全身性炎症反応には，TLR4に加えてTLR2が関与することが細胞培養系研究で確認されている13）。このように，A. baumannii は1970年代以降にヒトに病原性を示す種として新たに認知され，現在，多剤耐性菌の1つとして，本邦でも対策が模索されている。


多剤耐性アシネトバクターの耐性化機構と抗菌薬対策

　現在，多剤耐性化を示すアシネトバクター種は，A. baumanniiである。このA. baumanniiは，生体内や環境下で鉄を利用して生息することが知られている15）。また，鉄を利用した生体内や環境下で，A. baumanniiは遺伝子bfmRなどによりバイオフィルム形成を促進し16, 17），生体やカテーテルへの生着性を高め，かつ薬剤感受性を低下させる。一方，各種抗菌薬に対する特異的感受性低下の機序としては，さらにβ－ラクタマーゼ産生，OMP消失による抗菌薬の細胞壁透過性減退，抗菌薬の排泄ポンプ産生，ペニシリン結合蛋白2の減少，リポゾーム保護などの分子機構が明らかとされている18）（表4）。
　このようなA. baumanniiの多剤耐性化状況において，従来，カルバペネム系抗菌薬が第1選択として推奨されていたが19），第2選択として推奨されるアンピシリン/スルバクタムはMDRAに効果を示す可能性がある19-23）。カルバペネムに耐性を持つA. baumanniiの検討22, 23）では，アンピシリンではなく，スルバクタムの併用が有効であるとされている。このような観点より，アンピシリン/スルバクタムをカルバペネム系抗菌薬に併用する治療が，MDRAに効果を示す可能性が本邦でも期待されている。
　一方，多剤耐性グラム陰性菌はポリミキシン感受性を維持する傾向があり，ポリミキシンBやコリスチン（ポリミキシンE）が有効となる可能性がある。MDRAに対してのポリミキシンBや，ポリミキシン吸着カラムを用いた治療は，今後，本邦でも検討される可能性がある。一方，コリスチンは，本邦で開発されたものの，吸入で用いると急性肺障害，さらに静脈内投与で用いても容量依存性に腎毒性や神経毒性など臓器毒性に注意が必要であるため，現在，本邦では医薬品として未承認である。コリスチンは水溶性の陽イオン性界面活性剤であり，生体の細胞膜結合性が高いことが知られている。MDRAやMDRPに対する海外の臨床研究におけるコリスチン投与量はまちまちであるが，生体内からの除去半減期は約5時間であり，静脈内投与では1日量5 mg/kgの分2~4投与24），成人の髄膜炎では米国食品医薬品局の認可はないものの10 mgの髄液内投与がInfection Diseases Society of Americanにより推奨されている25）。無尿状態で持続血液浄化法を併用する際には，セルロース膜を用いての透析流量 1L/時，濾過流量 1L/時の条件で，コリスチンは48時間毎に2.5 mg/kgの投与が推奨されている26）。また，本邦で用いることのできない抗菌薬として，チゲサイクリンがMDRAに感受性を持つ。このような背景をもとに，2010年10月には，日本感染症学会，日本化学療法学会，日本環境感染学会，日本臨床微生物学会の4学会が，コリスチンとチゲサイクリンの早期承認の要望書を厚生労働省に提出している。
　以上のように，現在のMDRAの治療にはカルバペネム系抗菌薬とアンピシリン/スルバクタムを併用が推奨される。また，コリスチン以外の併用薬として，リファンピシン，ミノマイシン，ホスホマイシンなどが有効となる可能性があるが，今後，本邦で検出されるMDRAに対してのより詳細な評価が必要である。このような状況において，今後，コリスチンやチゲサイクリンの本邦での承認が期待される。


おわりに

　本稿では，アシネトバクター属の一般的特徴，アシネトバクター属の多剤耐性化機構，抗菌薬使用の3つの観点よりMDRAを論じた。MDRAの治療には，現在，アンピシリン/スルバクタムとカルバペネム系抗菌薬の併用療法を優先する必要がある。その一方で，MDRAの管理には，救急・集中治療領域における急性期全身性炎症管理や栄養管理を含め，さらにこれまでのMRSA，MRDPに準じた接触感染予防に十分に留意する必要がある。以上に対して，今後，本邦におけるコリスチンやチゲサイクリンの承認が期待される。

文　献

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