SEPSIS-3 敗血症の概念と診断基準の変更
名古屋大学大学院医学系研究科
救急・集中治療医学分野
松田直之
SEPSIS-3のポイント
□ 新しい敗血症の定義と診断として，2016年にSepsis-31）が公表され，集中治療領域では敗血症の概念を変えようとしています。
□ Sepsis-31）は敗血症を，感染症あるいは感染症を疑う状態において，制御不可能な宿主反応により，生命を脅かす臓器障害が進行する状態と定義されました。一方で，臓器障害の進行における全身性炎症の適切な診断方法が必要です。
□ Sepsis-31）は敗血症性ショックを，循環，細胞，代謝の重篤な異常をきたし，死亡率を増加させる可能性のある敗血症の１分画と定義し，十分な輸液にもかかわらず，平均血圧65 mmHg以上を維持するために循環作動薬を必要とし，かつ血清乳酸値が2 mmol/L（18 mg/dL）を超えて上昇する状態と変更されました。血清乳酸値を2 mmol/L（18 mg/dL）で区切る閾値としてよいのかの問題があります。
□ Sepsis-31）における敗血症の診断手順は，院外，外来，病棟などの一般患者と，集中治療室などの重篤患者で区分する。院外，外来，病棟などでは，①呼吸数 ≧ 22回/分，②意識変容，③収縮期血圧 ≦ 100 mmHg以下を各1点とするquick SOFA（qSOFA）を用い，2点以上で敗血症の疑いとします。
□ Sepsis-31）における敗血症の最終診断は，SOFAスコア（sequential 【sepsis-related】organ failure assessment score）の合計点数の2点以上の急上昇とします。しかし，SOFAスコアは現在の集中治療において，臓器障害の重症度を鋭敏に評価できるものではありません。SOFAスコアの改訂作業が必要となります。
敗血症の定義と概念の変遷について
□ 敗血症の定義が，Sepsis-31）として新しく2016年に改定されました。日本集中治療医学会では，2015年7月31日までにSepsis-31）の初稿を査読させていただきました。従来，感染症による全身性炎症を敗血症と定義していましたが，敗血症を臓器不全と関連させて評価しようとしていることが特徴となります（図1および図2）。
□ 敗血症（sepsis）は，これまで，「崩壊」や「腐敗」を意味するギリシャ語のseptikosを語源とし，組織崩壊や多臓器不全を導くものとして知られてきました。必ずしも菌が血液中に存在しなくとも，菌体成分とToll-like受容体との反応として全身性炎症が進展し，サイトカイン血症として敗血症の病態が形成されます。しかし，「敗血症」は，菌が血液中に存在する「菌血症」と混同されてきた歴史があります。
□ Schottmüllerら2）は，敗血症を「微生物が局所から血流に侵入した病気」として「菌血症」の概念を広めました。血液における微生物の検出が敗血症の確定診断と考えられていましたが，1992年より敗血症と菌血症は区分されるようになりました。
□ まず，1989年にBoneら3）によりseptic syndrome（セプシス症候群）という概念が提唱されました。敗血症による多臓器不全の病態は，1980年代より微生物の血液における検出の有無とは無関係に生じることが明らかとされてきたのです。
□ その上で，いよいよ1992年に米国集中治療医学会と米国胸部疾患学会によるSepsis-14）定義が公表されました。これは，全身性炎症反応症候群（systemic inflammatory response syndrome：SIRS）（表1）の概念を導入したものでした。SIRSは，呼吸，脈拍，体温，白血球数で規定される4つのクライテリアのうち，2つ以上を満たす症候群です。敗血症を，感染症によるSIRSと定義したことには問題はありませんが，このクライテリアを厳密に評価し直すことは課題として2010年代に残されていました。
□ Sepsis-14）による敗血症定義に基づく敗血症の重症度は，①全身性炎症のみの敗血症，②臓器不全を伴う重症敗血症，③ショックを伴う敗血症性ショックの3つに分類されました。この過程で，重症敗血症における検討として，原疾患の改善が困難な場合が多く含まれること，免疫機能低下に対する老化過程であること，延命の対象となるのかどうかなどが社会問題を含めて広くディスカッションされました。
□ 一方，この過程でSIRSを用いたSepsis-1による敗血症診断は特異度が低いとされ，2003年にSepsis-25）（表2）として， 24項目から構成される敗血症診断が提案されました。敗血症という実態が定義できていない中で，敗血症病態を広く拾うための策でした。すなわち，SIRS自体の診断が不充分であるために，SIRS診断の特異度を高めることや，もう一度SIRSの定義を改める必要があったのです。しかし，Sepsis-25）の診断の追加によりSepsis-14）と比較して敗血症の診断特異度を上昇させることはできなかったですし6-8），バイタルサインなどの基準値の組み合わせによる特異度の検討が必要とされていました。Sepsis-25）においては，敗血症の定義はSepsis-14）と変わるものではなく，感染症に伴うSIRSを敗血症として定義しており，この特異度を上げるための2003年から2015年までの１２年間だったと言えます。
□ 敗血症の概念において，敗血症病態を全身性炎症として評価するのではなく，臓器障害そのものの進展に着眼するという概念が検討されてきました。SIRSの基準4）は，敗血症における制御不能に陥った致命的状態を示すものではなく，多くの入院患者で陽性となり，感染症を併発しない患者や良好な転帰をとる患者にも認められたという考えです9）。しかし，これは，必ずしも正しい道とは言えません。
□ オーストラリアとニュージーランドにおいて2000年から2013年まで172の集中治療室（intensive care unit：ICU）において後向きに解析した研究10）では，全1,171,797患者中，約9.4％にあたる109,663例が感染症と臓器不全を合併しており，このうちの12.1%にあたる13,278例はSIRS兆候を示していなかったことが問題とされました。SIRSの診断が必ずしも臓器不全の進行を示すものではないことが報告されましたが，こうした解析は非常に難しいものです。バイタルサインのどこを解析するかによりまちまちなデータとなります。体温や心拍数は，地域や年齢や合併症に影響を受けますのでSIRSの新基準を作ることはとても重要です。
□ 以上の背景の中でSepsis-31）（表3）が，2016年2月に公表されました。Sepsis-3は，敗血症を感染症による臓器不全の進行する病態として定義されました。重症度は，敗血症と敗血症性ショックの2つとし，臓器障害の進行はSOFAを用いることが提案されています。
敗血症の診断基準の整理
Sepsis-1
□ 1992年に公表されたSepsis-14）における敗血症の診断は，SIRS（表1）の，呼吸，脈拍，体温，白血球数の4つのクライテリアを用いていました。
Sepsis-2
□ 2003年に公表されたSepsis-25）における敗血症の診断には，感染症あるいは感染症が疑われる状態で，表2の24項目のうちの幾つかを満たすものとされました。 C反応性蛋白 ＞ 基準値の2SD，プロカルシトニン ＞ 基準値の2SD，血清乳酸値＞1 mmol/Lなども含まれていました。
□ Sepsis-25）では，predisposition（素因），insult infection（侵襲的感染），response（反応），organ dysfunction （臓器障害）の4つからなるPIROモデルが提唱され，検証課題として，遺伝子多型などの素因，細菌などの遺伝子解析，炎症における非特異的分子マーカーの検出，臓器障害の評価の4つの検証が提案されています。
Sepsis-3
□ 新しく公表されたSepsis-31）は，Sepsis-2における臓器障害の進行に治療の照準をあわせています。早期発見と早期治療のために，敗血症の診断を，病院前救護，救急外来，一般病棟における場合と，ICUなどの重症管理をしている場合で分けて行うことを推奨しています。
□ 病院前救護，救急外来，一般病棟では，感染症あるいは感染症が疑われる場合に，quick sequential （sepsis-related）organ failure assessment score（quick SOFA，qSOFA）を用います。qSOFAは，①呼吸数 ≧ 22回/分，②意識変容，③収縮期血圧 ≦ 100 mmHgの3項目で評価し，２項目以上が存在する場合に敗血症を疑います。これは，Seymourらの原著論文11）を用いているものであり，全身性炎症，すなわち新SIRS基準に極めて近いものと考えています。
□ Sepsis-3 1）およびqSOFAの導入にあたっては，Seymourらの原著論文11）が用いられています。Seymourら11）は，ペンシルバニア州南西部にある12の病院で2010～2012年の間に記録された130万件の電子カルテより，感染を疑う148,907例を抽出し，SIRSスコア，SOFAスコア，ロジスティック器官機能障害スコア（logistic organ dysfunction system score：LODS）を比較し，さらに多変量ロジスティック回帰を用いて，新たな基準としてqSOFAを提案しました。感染を疑ってからの72時間における，SIRS，SOFA，そしてLODSの最悪値が計算され，さらに感染発症後の48時間前から24時間後までの，2点以上のSOFAスコアの変化値が評価されています。qSOFAとして①呼吸数 ≧ 22回/分，②Glasgow coma scale ≦ 13（意識変容），③収縮期圧 ≦ 100 mmHgの3項目のうち2項目以上を満たす場合，ICU管理外の約89％の症例においてSOFAスコアやSIRSスコアより優れた敗血症罹患の予測となっています。qSOFA 2項目以上では，1項目以下に比べて，院内死亡率が3～14倍に増加していたようです。qSOFAの応用として，本邦からの他施設臨床研究データとしてSIRS基準の見直しが必要であると私は考えています。
□ 一方，感染症あるいは感染症の疑いにおいて，敗血症の最終診断はすべてを含めて， SOFAスコア合計2点以上の上昇により敗血症と診断するとしています（表4）。
□ Seymourら11）のデータでは，確かにICU症例においてSOFAスコアやLODSが院内死亡の予測に優れていました。感染を疑うICU管理7,931例において，SOFAスコアは91％，LODSは88％，SIRSスコアは84％の順に院内死亡予測においての有用性が確認されています。また，ICUデータにおいてSOFAスコアがqSOFAスコアより死亡予測として鋭敏であることが確認され，Sepsis-31）ではSOFAスコア2点以上の急上昇を敗血症の最終診断として用いることが推奨されています。
□ 最終的な敗血症診断は，病院前救護，救急外来，一般病棟，ICUにおいても，感染症や感染症の疑いにおいて， SOFAスコアにおける合計2点以上の上昇の確認が必要となります。このSepsis-31）の是非が2017年から2020年までの間に，国際的に検討され，新しい定義と診断に発展することになると思います。
□ 敗血症性ショックの定義は，厳格化されました。Sepsis-31）における敗血症性ショックの診断は，平均動脈血圧65 mmHg以上を保つために十分な輸液と血管収縮薬を用いることが前提となっていますし，さらに血清乳酸値 ＞ 2 mmol/L（18 mg/dL）を必要としています。この是非も，これから４年間で国際的に検討されることになります。
□ Shankar-Heriら12）は，Surviving sepsis campaignデータベース28,150例より敗血症性ショックと血中乳酸値を評価できる18,840例を抽出し，血清乳酸値＞2 mmoL/L（18 mg/dL）を敗血症性ショックにおけるカットオフ値として定めました。Sepsis-31）では，このShankar-Heriら12）の評価基準を採用し，敗血症性ショックを急性循環不全に伴う細胞異常の重要性を認識させるものとし，死亡率を高める重症病態として区分していることが特徴となります。しかし，血清乳酸値 ≦ 2 mmoL/Lにおいても，実際には多くの敗血症性ショック患者さんがいますので，国際的議論が行われる課題となっています。
敗血症の定義と診断における留意内容
□ Sepsis-31）では，「敗血症の定義」を感染症による「全身性炎症」から「臓器不全」に移行したために，臓器不全進行のモニタリングが必要となります。臓器不全の進行を確認する鋭敏な診断法が必要となりますが，現在で言えばSOFAスコアとなりますが，より良いものを考案しなければなりません。また，多臓器傷害に炎症や増殖性サイトカイン血症が関係しますので，この臨床学的スコアリングシステムを構築しなければなりません。
□ SOFAスコア（表4）は，意識，循環，腎機能，血液凝固線溶などの評価において，現在の敗血症の診療に適しているとは言えません。意識では，気管挿管されている場合などにFOUR score13）を用いたほうが生命予後の評価が鋭敏かもしれません。循環においては，ドパミンやドブタミンは血管拡張作用，陽性変時作用，心筋細胞内カルシウム過負荷などの負の作用を持つため，敗血症管理においては使用しない方向へ向かっています。SOFAスコアにおける循環管理スコアでは，ドパミンやドブタミンがノルエピネフリンより重症度が低く評価されていますが，治療の実状に則していません。腎機能においても，AKIN分類やKDIGO分類14）があり，これらで代用することが期待されます。血液凝固線溶の評価においては，本邦で開発された急性期DIC診断基準15）をSepsis-31）と照らして再構築することになるのかもしれません。
□ Sepsis-31）における留意内容は，１）急性の臓器障害の評価の複雑性，２）Seymourら11）の論文では敗血症予測ではなく院内死亡を評価基準としていること，３）SOFAスコア改訂の必要性， 4）qSOFAとSOFAとの診断基準値の解離（収縮期血圧 ≦ 100 mmHg，平均血圧 ≦ 65 mmHg，平均血圧 ≦ 70 mmHgなどの不統一性），5）感染症を疑う基準の作成の必要性，6）SOFAスコアや血清乳酸値測定のルーティン化などの実行性の問題，７）全身性炎症の新定義の必要性の残存などとなります。
□ Sepsis-31）が，2016年に公表されましたが，各施設における今後の検証が必要です。
□ 日本版敗血症診療ガイドラインは2017年には，公表されますが，このSepsis-31）の流れを踏襲し，国際的視野の中で敗血症の診断と治療を実践していこうとしています。日本集中治療医学会と日本救急医学会の連動として，多くの皆さんの連動として日本版敗血症診療ガイドラインが改定されます。
文 献
1. Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA 315:801-10, 2016
2. Budelmann G. Hugo Schottmüller, 1867-1936. The problem of sepsis. Internist (Berl) 10: 92-101, 1969
3. Bone RC, Fisher CJ Jr, Clemmer TP, et al. Sepsis syndrome: a valid clinical entity. Methylprednisolone Severe Sepsis Study Group. Crit Care Med 17: 389-93, 1989
4. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference: definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit Care Med 20: 864-74, 1992
5. Levy MM, Fink MP, Marshall JC, et al. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med 31:1250-6, 2003
6. Weiss M, Huber-Lang M, Taenzer M, et al. Different patient case mix by applying the 2003 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS sepsis definitions instead of the 1992 ACCP/SCCM sepsis definitions in surgical patients: a retrospective observational study. BMC Med Inform Decis Mak 9: 25, 2009
7. Zhao H, Heard SO, Mullen MT, et al. An evaluation of the diagnostic accuracy of the 1991 American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine and the 2001 Society of Critical Care Medicine/European Society of Intensive Care Medicine/American College of Chest Physicians/American Thoracic Society/Surgical Infection Society sepsis definition. Crit Care Med 40: 1700-6, 2012
8. Vincent JL, Opal SM, Marshall JC, et al. Sepsis definitions: time for change. Lancet 2013;381:774-5.
9. Churpek MM, Zadravecz FJ, Winslow C, et al. Incidence and prognostic value of the systemic inflammatory response syndrome and organ dysfunctions in ward patients. Am J Respir Crit Care Med 192:958-64, 2015
10. Kaukonen K-M, Bailey M, Pilcher D, et al. Systemic inflammatory response syndrome criteria in defining severe sepsis. N Engl J Med 372:1629-38, 2015
11. Seymour CW, Liu VX, Iwashyna TJ, et al. Assessment of Clinical Criteria for Sepsis: For the Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA 315:762-74, 2016
12. Shankar-Hari M, Phillips GS, Levy ML, et al. Developing a New Definition and Assessing New Clinical Criteria for Septic Shock: For the Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA 315:775-87, 2016
13. Wijdicks EF, Bamlet WR, Maramattom BV, et al. Validation of a new coma scale: The FOUR score. Ann Neurol 58:585–93, 2005
14. Kidney Disease : Improving Global Outcomes (KDIGO) Practice Guidline for Acute Kidney Injury. Kidney Int Suppl 2:1-138, 2012
15. Japanese Association for Acute Medicine Disseminated Intravascular Coagulation (JAAM DIC) Study Group.Natural history of disseminated intravascular coagulation diagnosed based on the newly established diagnostic criteria for critically ill patients: results of a multicenter, prospective survey. Crit Care Med 36:145-50, 2008
図表
図1 Sepsis-1およびSepsis-3における区分と重症度
Sepsis-3の定義では，Sepsis-1における重要敗血症の定義がなくなり，感染症あるいは感染症の疑われる状態における臓器不全の進行を敗血症と定義している。敗血症性ショックは，急性循環不全を合併した敗血症として区分されるが，Sepsis-3においては血清乳酸値 ＞ 2 mmoL/Lを基準としている。
図２ Sepsis-3における着眼内容
表１ Sepsis-14)における全身性炎症反応症候群に基づく定義
上記４項目のうち，２項目以上を満たす場合に，全身性炎症反応症候群（systemic inflammatory response syndrome：SIRS）と定義する。感染症あるいは感染症が疑われる状態おいて，SIRSを満たす場合に，敗血症と診断する。
表2 Sepsis-25)における敗血症定義
感染症あるいは感染症が疑われる状態において，上記項目の内のいくつかを満たすばあいに敗血症と診断する。診断に必要となる項目数に規定ない。
表３ Sepsis-31)の定義と診断基準
表４ SOFAスコア
※ 作成：2016/03/31 公表：2016/12/11
アクセス
トータル
ランキング
