京都大学大学院医学研究科
初期診療・救急医学分野
准教授
松田直之
【3】アンチトロンビンIII製剤
アンチトロンビンⅢは，肝で合成される生理的凝固阻害因子である。α2-グロブリン分画に属する分子量58 kDaレベルの糖蛋白であり，血漿濃度は約30 mg/dL，血中半減期は約60~70時間である。正常の生体内では，血中，血管内皮，血管外にそれぞれ4:1:5の比率で分布している。
1. アンチトロンビンⅢの機能
アンチトロンビンⅢの凝固抑制は，主にトロンビンや活性化第X因子と結合し，これらの機能を失活させることにある。さらに，活性化第IX因子，活性化第XI因子，活性化第XII因子，カリクレイン，プラスミンなどの活性も阻害する。また，アンチトロンビンⅢにはペパリンによる凝固阻害を高める作用がある。アンチトロンビンⅢにはトロンビン結合部位とヘパリン結合部位があり，未分画ヘパリン存在下ではヘパリン/アンチトロンビンⅢ複合体が形成され，トロンビンや活性化第X因子を即時的に強く阻害する。一方，低分子ヘパリンやダナパロイドナトリウム（オルガラン®）の投与下のアンチトロンビンⅢは，活性化第X因子の阻害を高めるが，直接のトロンビン阻害作用は弱い。
敗血症や外傷をはじめとする全身性炎症反応症候群では，未分画ヘパリン未使用時にのみアンチトロンビンⅢ補充の有効性が確認されており，ヘパリンとの併用によりアンチトロンビンⅢ補充の生命予後改善効果が減じることが確認されている9）。これは，①血管内皮細胞に存在するヘパラン硫酸にアンチトロンビンⅢが結合することにより，血管内皮細胞上で直接にトロンビンを阻害し，トロンビンのprotease activated receptorを介した血管内皮細胞障害を抑制し，播種性血管内凝固症候群（DIC：disseminated intravascular coagulation）の進展を抑制するためや，②未分画ペパリンとの併用を行わないことで出血合併率が減じられるためと考えられている。このため，敗血症などの先進性炎症反応症候群に合併する準DIC状態では，ペパリンによるDIC治療は望ましいものではないと評価されている。
このような特徴を持つアンチトロンビンⅢは，トロンビン・アンチトロンビンⅢ複合体（TAT: thrombin-antithrombin Ⅲ complex；基準値3.75 ng/mL以下）を形成するため，トロンビン活性の高まる敗血症，外傷，術後，心筋梗塞，血栓症，DICなどでは，これらの補助診断やトロンビン阻害指標としてTATが有用となる。
一方，先天性アンチトロンビンⅢ欠乏症10）は，1,000人に1人の程度で認められ，血栓症を合併しやすいことが知られている。出生児には臍帯出血などが確認される。アンチトロンビンⅢ活性値が50％程度に減少するI型はすべて常染色体優性遺伝であり，II型は①トロンビン阻害効果に異常があるもの，②ヘパリン結合に異常のあるもの，③それらの複合異常の3つに分類されている。また，後天的にアンチトロンビンⅢが減少する病態としては，①尿蛋白として消失されるネフローゼ症候群，②産生低下による感染症や肝不全，③トロンビン産生の高まる全身性炎症反応症候群，術後，心筋梗塞，血栓症，HELLP症候群，羊水塞栓症，DICなどが挙げられる。重症病態の生命予後を予測する因子として，アンチトロンビンⅢ活性値の低下が示唆されており，DICの早期診断とともに活性値70%以下を阻止するアンチトロンビンⅢ補充が必要とされる。
2. 乾燥濃縮ヒトアンチトロンビンIII製剤
現在，本邦ではアンチトロンビンIII製剤として，ノイアート®，アンスロンビンP®，献血ノンスロン®が臨床使用できる。これらの保険適応は，①先天性アンチトロンビンIII欠乏に伴う血栓形成傾向と，②DICのみである。血栓形成傾向では，1日1000~3000単位を投与し，アンチトロンビンIII活性値を70%以上に維持する。DICにおいては，アンチトロンビンIII活性値が70%以下に低下している病態において，1日30単位/kgの投与が推奨される。産科DICおよび外科的DICにおいては，1日60単位/kgまでが保険適応として認められている。救急・集中治療領域では，急性期DIC診断基準が本邦で公表されており，全身性炎症に付随する緊急性の高い病態では，DICの早期診断が可能となっている11, 12）。ATIII製剤は，HCVやパルボウイルスやHIVなどのウイルス混入を阻止する目的で平均孔径15 nmのナノ膜濾過処理がなされている。
おわりに
血漿分画製剤は，その分離過程においてウイルス活性の賦活化や除去などの工夫が十分になされているが，未だ完全にヒトパルボウイルスB19感染やクロイツフェルト・ヤコブ病などの可能性が残存している。実際の臨床では適応や投与量に対するさまざまな工夫が認められるが，使用に当たっては本稿で記した適応を十分に念頭に置くことが大切である。
文 献
1）Eibl MM: History of immunoglobulin replacement. Immunol Allergy Clin North Am, 28:737-64, 2008.
2）Hartung HP: Advances in the understanding of the mechanism of action of IVIg. J Neurol, 255 Suppl 3:3-6, 2008.
3）Turgeon AF, Hutton B, Fergusson DA, et al: Meta-analysis: intravenous immunoglobulin in critically ill adult patients with sepsis. Ann Intern Med, 146:193-203, 2007.
4）Harada K: Intravenous γ-globulin treatment in Kawasaki disease. Acta Paediatr Jpn, 33: 805–10, 1991.
5）Kempton CL, White GC 2nd.; How we treat a hemophilia A patient with a factor VIII inhibitor. Blood, 113:11-7, 2009.
6）Barnett B, Kruse-Jarres R, Leissinger CA: Current management of acquired factor VIII inhibitors. Curr Opin Hematol, 15:451-5, 2008.
7）Busani S, Cavazzuti I, Marietta M, et al: Strategies to control massive abdominal bleeding. Transplant Proc, 40:1212-5, 2008.
8）Squizzato A, Ageno W: Recombinant activated factor VII as a general haemostatic agent: evidence-based efficacy and safety. Curr Drug Saf, 2:155-61, 2007.
9）KyberSept Investigators: High-dose antithrombin III in the treatment of severe sepsis in patients with a high risk of death: efficacy and safety. Crit Care Med, 34:285-92, 2006.
10）Vinazzer H: Hereditary and acquired antithrombin deficiency. Semin Thromb Hemost, 25:257-63, 1999.
11）Ogura H, Gando S, Iba T, et al: SIRS-associated coagulopathy and organ dysfunction in critically ill patients with thrombocytopenia. Shock, 28:411-7, 2007.
12）Kushimoto S, Gando S, Saitoh D, et al: Clinical course and outcome of disseminated intravascular coagulation diagnosed by Japanese Association for Acute Medicine criteria. Comparison between sepsis and trauma. Thromb Haemost, 100:1099-105, 2008.
初期診療・救急医学分野
准教授
松田直之
【3】アンチトロンビンIII製剤
アンチトロンビンⅢは，肝で合成される生理的凝固阻害因子である。α2-グロブリン分画に属する分子量58 kDaレベルの糖蛋白であり，血漿濃度は約30 mg/dL，血中半減期は約60~70時間である。正常の生体内では，血中，血管内皮，血管外にそれぞれ4:1:5の比率で分布している。
1. アンチトロンビンⅢの機能
アンチトロンビンⅢの凝固抑制は，主にトロンビンや活性化第X因子と結合し，これらの機能を失活させることにある。さらに，活性化第IX因子，活性化第XI因子，活性化第XII因子，カリクレイン，プラスミンなどの活性も阻害する。また，アンチトロンビンⅢにはペパリンによる凝固阻害を高める作用がある。アンチトロンビンⅢにはトロンビン結合部位とヘパリン結合部位があり，未分画ヘパリン存在下ではヘパリン/アンチトロンビンⅢ複合体が形成され，トロンビンや活性化第X因子を即時的に強く阻害する。一方，低分子ヘパリンやダナパロイドナトリウム（オルガラン®）の投与下のアンチトロンビンⅢは，活性化第X因子の阻害を高めるが，直接のトロンビン阻害作用は弱い。
敗血症や外傷をはじめとする全身性炎症反応症候群では，未分画ヘパリン未使用時にのみアンチトロンビンⅢ補充の有効性が確認されており，ヘパリンとの併用によりアンチトロンビンⅢ補充の生命予後改善効果が減じることが確認されている9）。これは，①血管内皮細胞に存在するヘパラン硫酸にアンチトロンビンⅢが結合することにより，血管内皮細胞上で直接にトロンビンを阻害し，トロンビンのprotease activated receptorを介した血管内皮細胞障害を抑制し，播種性血管内凝固症候群（DIC：disseminated intravascular coagulation）の進展を抑制するためや，②未分画ペパリンとの併用を行わないことで出血合併率が減じられるためと考えられている。このため，敗血症などの先進性炎症反応症候群に合併する準DIC状態では，ペパリンによるDIC治療は望ましいものではないと評価されている。
このような特徴を持つアンチトロンビンⅢは，トロンビン・アンチトロンビンⅢ複合体（TAT: thrombin-antithrombin Ⅲ complex；基準値3.75 ng/mL以下）を形成するため，トロンビン活性の高まる敗血症，外傷，術後，心筋梗塞，血栓症，DICなどでは，これらの補助診断やトロンビン阻害指標としてTATが有用となる。
一方，先天性アンチトロンビンⅢ欠乏症10）は，1,000人に1人の程度で認められ，血栓症を合併しやすいことが知られている。出生児には臍帯出血などが確認される。アンチトロンビンⅢ活性値が50％程度に減少するI型はすべて常染色体優性遺伝であり，II型は①トロンビン阻害効果に異常があるもの，②ヘパリン結合に異常のあるもの，③それらの複合異常の3つに分類されている。また，後天的にアンチトロンビンⅢが減少する病態としては，①尿蛋白として消失されるネフローゼ症候群，②産生低下による感染症や肝不全，③トロンビン産生の高まる全身性炎症反応症候群，術後，心筋梗塞，血栓症，HELLP症候群，羊水塞栓症，DICなどが挙げられる。重症病態の生命予後を予測する因子として，アンチトロンビンⅢ活性値の低下が示唆されており，DICの早期診断とともに活性値70%以下を阻止するアンチトロンビンⅢ補充が必要とされる。
2. 乾燥濃縮ヒトアンチトロンビンIII製剤
現在，本邦ではアンチトロンビンIII製剤として，ノイアート®，アンスロンビンP®，献血ノンスロン®が臨床使用できる。これらの保険適応は，①先天性アンチトロンビンIII欠乏に伴う血栓形成傾向と，②DICのみである。血栓形成傾向では，1日1000~3000単位を投与し，アンチトロンビンIII活性値を70%以上に維持する。DICにおいては，アンチトロンビンIII活性値が70%以下に低下している病態において，1日30単位/kgの投与が推奨される。産科DICおよび外科的DICにおいては，1日60単位/kgまでが保険適応として認められている。救急・集中治療領域では，急性期DIC診断基準が本邦で公表されており，全身性炎症に付随する緊急性の高い病態では，DICの早期診断が可能となっている11, 12）。ATIII製剤は，HCVやパルボウイルスやHIVなどのウイルス混入を阻止する目的で平均孔径15 nmのナノ膜濾過処理がなされている。
おわりに
血漿分画製剤は，その分離過程においてウイルス活性の賦活化や除去などの工夫が十分になされているが，未だ完全にヒトパルボウイルスB19感染やクロイツフェルト・ヤコブ病などの可能性が残存している。実際の臨床では適応や投与量に対するさまざまな工夫が認められるが，使用に当たっては本稿で記した適応を十分に念頭に置くことが大切である。
文 献
1）Eibl MM: History of immunoglobulin replacement. Immunol Allergy Clin North Am, 28:737-64, 2008.
2）Hartung HP: Advances in the understanding of the mechanism of action of IVIg. J Neurol, 255 Suppl 3:3-6, 2008.
3）Turgeon AF, Hutton B, Fergusson DA, et al: Meta-analysis: intravenous immunoglobulin in critically ill adult patients with sepsis. Ann Intern Med, 146:193-203, 2007.
4）Harada K: Intravenous γ-globulin treatment in Kawasaki disease. Acta Paediatr Jpn, 33: 805–10, 1991.
5）Kempton CL, White GC 2nd.; How we treat a hemophilia A patient with a factor VIII inhibitor. Blood, 113:11-7, 2009.
6）Barnett B, Kruse-Jarres R, Leissinger CA: Current management of acquired factor VIII inhibitors. Curr Opin Hematol, 15:451-5, 2008.
7）Busani S, Cavazzuti I, Marietta M, et al: Strategies to control massive abdominal bleeding. Transplant Proc, 40:1212-5, 2008.
8）Squizzato A, Ageno W: Recombinant activated factor VII as a general haemostatic agent: evidence-based efficacy and safety. Curr Drug Saf, 2:155-61, 2007.
9）KyberSept Investigators: High-dose antithrombin III in the treatment of severe sepsis in patients with a high risk of death: efficacy and safety. Crit Care Med, 34:285-92, 2006.
10）Vinazzer H: Hereditary and acquired antithrombin deficiency. Semin Thromb Hemost, 25:257-63, 1999.
11）Ogura H, Gando S, Iba T, et al: SIRS-associated coagulopathy and organ dysfunction in critically ill patients with thrombocytopenia. Shock, 28:411-7, 2007.
12）Kushimoto S, Gando S, Saitoh D, et al: Clinical course and outcome of disseminated intravascular coagulation diagnosed by Japanese Association for Acute Medicine criteria. Comparison between sepsis and trauma. Thromb Haemost, 100:1099-105, 2008.
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