市中肺炎のICU入室適応

早速、文献の紹介を。
今回は、Clinical Infectious Diseasesから。

Validation of the infectious diseases society of america/american thoratic society minor criteria for intensive care unit admission in community-acquired pneumonia patients without major criteria or contraindications to intensive care unit care.
Chalmers JD, Taylor JK, Mandal P, Choudhury G, Singanayagam A, Akram AR, Hill AT.
Clin Infect Dis. 2011 Sep;53(6):503-11. PMID: 21865188

長いタイトルですが、
つまりは、ISDA/ATSの市中肺炎のガイドライン：

Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults.
Mandell LA, Wunderink RG, Anzueto A, et al.; Infectious Diseases Society of America; American Thoracic Society.
Clin Infect Dis. 2007 Mar 1;44 Suppl 2:S27-72. PMID: 17278083

の中に、市中肺炎のICU入室適応についての記載があって、
メジャー基準（人工呼吸もしくは昇圧剤の必要性）はuniversally acceptedだから良いとして、マイナー基準、具体的には、
・呼吸数が30以上
・P/F比が250以下
・複数の肺葉に陰影
・意識障害
・BUNが20以上
・白血球が4000以下
・血小板数が10万以下
・体温36度以下
・補液が必要な低血圧
がICU入室と関連するか、という研究。
スコットランドの複数（いくつなんだか分からない）の病院の救急外来にやってきた肺炎患者のうち、メジャー基準を満たすか、治療制限などの理由でICU入室の適応無しと判断された患者を除いた1062名について検討。
その結果、マイナー基準のAUROCが、人工呼吸もしくは昇圧剤の必要性の予測に対しては0.85、ICU入室に対しても0.85、そして30日死亡に対しては0.78だった。
そして、その結果は、市中肺炎の重症度スコア（PSIとかCURB65とかSMART-COPとかSCAPとか）と比べても見劣りしなかった、という内容。

で、思ったこと２つ。
一つは、AUROCが0.85と言っても、病棟に行ってから具合が悪くなってICUに来ることに対する感度と特異度は80%くらいで、つまりはこれだけで判断するのは無理、ということ。マイナー基準を3つ以上満たしたらICU適応、というのがガイドラインでの記載らしいけど、そんな単純には決められない。あとで具合が悪くなるかどうかを入院時の情報で予測するのは難しい。

もう一つは、universally acceptedなメジャー基準。このuniversallyって、スコットランドでは一般的に、という意味なのか、国際的にどこでも、という意味なのか、どっち？
少なくとも日本では、人工呼吸器も昇圧剤も一般病棟でバンバン使っているのではないだろうか。
諸外国の状況を見たり聞いたりすると、どうもこんな状況なのはほぼ日本だけのようなのだけど、それを知っている日本人はどれだけいるんだろう？？？

ちなみに、最近の緑雑誌にこんな文献が載りました。病棟で人工呼吸器を使用されている患者さんの状況について。お時間があれば、どうぞ。

一般病棟における人工呼吸器使用症例に対する全身管理の現状：各種ガイドラインとの比較
瀧浪將典、内野滋彦、鹿瀬陽一、他
日本集中治療医学会雑誌 Vol.18 No.3 JULY 2011; 417-8

プロカルシトニンによる抗菌薬投与

皆さーん、プロカルシトニン、使ってますか？
まだ、外注で測定しているところが多いと思うけど、
院内で測れたら、どうします？

有効／無効と、いろいろなデータがある中、最近、メジャーな雑誌に相次いでメタアナリシスが発表されているのを見かけます。

Schuetz P, Chiappa V, Briel M, Greenwald JL.
Procalcitonin algorithms for antibiotic therapy decisions: a systematic review of randomized controlled trials and recommendations for clinical algorithms.
Arch Intern Med. 2011 Aug 8;171(15):1322-31. PMID: 21824946.

Agarwal R, Schwartz DN.
Procalcitonin to guide duration of antimicrobial therapy in intensive care units: a systematic review.
Clin Infect Dis. 2011 Aug;53(4):379-87. PMID: 21810753.

Kopterides P, Siempos II, Tsangaris I, Tsantes A, Armaganidis A.
Procalcitonin-guided algorithms of antibiotic therapy in the intensive care unit: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials.
Crit Care Med. 2010 Nov;38(11):2229-41. PMID: 20729729.

結果はどれも大体同じで、予後を悪化させることなく、抗菌薬の使用量を減らせる、というもの。
でも、そういう目的で測定しているケースって、そんなに多くないんじゃね？

さて、そんな中、今月号のCCMをご紹介。

Jensen JU, Hein L, Lundgren B, et al.; for The Procalcitonin And Survival Study (PASS) Group.
Procalcitonin-guided interventions against infections to increase early appropriate antibiotics and improve survival in the intensive care unit: A randomized trial.
Crit Care Med. 2011 Sep;39(9):2048-2058. PMID: 21572328.

デンマークの９つの大学病院のICU。
24時間以上ICUに滞在することが予想される成人患者1200症例を、プロカルシトニンを毎日測定するかしないかに無作為に割り付け。
コントロール群では、通常の検査と抗菌薬の投与。
プロカルシトニン群では、測定値が1ng/ml以上で、かつ減少していないときには、積極的に追加の検査を行い、ブロードな抗菌薬を開始／変更する。
さて、その結果は？
まず、PIPC/TAZやMEPMの処方頻度がプロカルシトニン群で高くなった。
しかし、適切な抗菌薬の使用は0.2日しか早くならなかった。
そして、primary outcomeである、28日総死亡率：31.5% vs. 31.0%
更になんと、プロカルシトニン群の方が、ICU滞在日数が1日長く、人工呼吸使用率が高く、腎機能も悪化。

なんでかは、あまりよく分からない。
とりあえず、耐性菌の発生頻度は同じだったらしい。
でも一つ重要な点は、この研究がデンマークで行われたということ。
スカンジナビアの国々は、（寒いせいか？？？）とてもきれいで、耐性菌なんか全然いない（MRSAは黄色ブドウ球菌の1%、ペニシリン耐性肺炎球菌は3%以下）。
積極的にブロードな抗菌薬を使用しても、適切な抗菌薬の使用は0.2日しか早くならなかったのはこれが理由かも。
なので、この結果をそのまま他の（汚い）国には当てはめられない。

でも、プロカルシトニンってすげー、という感じはどんどん減っていきますな。
熱が出たから抗菌薬始めたけど、やっぱりいらないかな、とか、
ダラダラ使ってないで、そろそろ止めよっか、とか、
そんな感じで使うのかな。

Magic bulletは、ここにも落ちてなかったみたい。

脳浮腫にマンニトール

20世紀の終わり頃、”脳指向型集中治療”という言葉をよく耳にした。
脳損傷の患者さん（頭部外傷、蘇生後脳症、脳出血などなど）に対して低体温療法などを中心とした集学的な治療を行う、というもので、
集中治療医になりたてだった僕もいろいろ勉強して、SjO2とかいろいろやっていた。
でもしばらくして、その興味を失った（一部の方、ごめんなさい）。その理由は、根拠のある治療方法があまりにも少なかったから。
いくら読み込んでいっても、答えに行き着かない。今は他の病態と同程度の情報収集にとどまっている。
そうそう、最近、こっち関係の研究結果がメジャー雑誌に発表されてますね。
２つとも、JSEPTICのジャーナルクラブで読めますよ。

重症頭部外傷に対する超早期低体温療法
Very early induction in patients with severe brain injury (the National Acute Brain Injury Study: Hypothermia II): a randomised trial.
Clifton GL, Valadka A, Zyqun D, et al. Very early induction in patients with severe brain injury (the National Acute Brain Injury Study: Hypothermia II): a randomised trial. Lancet Neurol. 2011; 10: 131-9. PMID: 21169065

びまん性頭部外傷の減圧開頭
Decompressive craniectomy in diffuse traumatic brain injury.
Cooper DJ, Rosenfeld JV, Murray L, et al. ; DECRA Trial Investigators; Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group.
N Engl J Med. 2011; 364: 1493-502. PMID: 21434843.

頭部外傷に対し、低体温も減圧開頭も無効、という結果。どちらの研究も議論のあるところでしょうが、ここでは割愛。
でも少なくとも、すごく有効な治療というわけではなさそう。

さて、そろそろ本題。
今回はClinical Infectious Diseasesから。
Mohanty S, Mishra SK, Patnaik R, Dutt AK, Pradhan S, Das B, Patnaik J, Mohanty AK, Lee SJ, Dondorp AM.
Brain swelling and mannitol therapy in adult cerebral malaria: a randomized trial.
Clin Infect Dis. 2011 Aug;53(4):349-55. PubMed PMID:21810747

成人の脳マラリアに対して、マンニトールを使うと予後は良くなるか、というインドの一施設RCT。
GCSが10点以下の成人マラリア141例のうち、CTで脳浮腫が認められて腎不全のない61例をマンニトール投与群とコントロール群に割り付け。
マンニトールは、初期量1.5g/kg、その後は0.5g/kgを8時間毎に投与。
ちなみに、日本のマンニトールはほとんどが20%製剤なので、体重60kgなら150mlずつ一日三回、普通だね。
その結果、
死亡率はマンニトール群で30%、コントロール群で13% (P=0.11)。
覚醒までの時間は90時間と32時間で有意差あり (P=0.02)。

まあ。
皆さんはどんな感想？
・マラリアなんて見ないし、興味なし。
・脳浮腫／脳損傷の機序が疾患によって違うので、この結果を他の疾患に関連付けるのは不可能。
・インドの一施設研究なんて、信頼性ゼロ。
・マンニトールはリバウンドを起こす。グリセロールなら良い結果が出たのでは。
すべて、ごもっとも（自分で書いて自分で褒める）。
でも、何か、モヤモヤしない？

さて、この話はどんどん深くなるし、手元に資料はないし、以後は箇条書き。

・そもそも、全ての脳損傷に対して高浸透圧利尿剤が有効であるという根拠は存在しない。
・高浸透圧利尿剤について分かっているのは、脳圧を下げることだけ。脳浮腫を改善するかどうかなんて分からない。
・じゃあ、脳圧を下げることはいいことか？研究デザインに問題はあるものの、減圧開頭は予後を悪くした。
・それ以外の方法でも、脳圧を下げることは予後を良くする、とう十分なデータは存在しない。
・分かっているのは脳圧が高いと予後が悪いということだけ。
・そもそも脳圧を測定することがいいことかどうかすら不明。
・脳圧についての研究はそのほとんどが頭部外傷のもの。
・脳梗塞や脳出血のガイドラインにも脳圧の測定について記載されているが、頭部外傷からのデータを外挿しているだけ。
・それほど重症でない脳出血や脳梗塞に対して高浸透圧利尿剤を使用しているところをまれでなく見かけるが、こんなにメジャーな疾患なのに、高浸透圧利尿剤についてのRCTはほとんど存在しない。
・マンニトールがグリセロールよりもリバウンドするっていうのも相当怪しい。

断定的に言っちゃったけど。
反論は受け付けないけど。
でも、えっそうなの？と思ったら調べてみてね。
きっとビックリするから。

CAM-ICUの実臨床における精度

先々月の簡単アンケートでせん妄についてやったんですけどね、
いやー、がんばってるところはいろいろやってるんだなー、と思いました。
おっと、もしかしたらご存じない方のために、ご紹介。
JSEPTICでは毎月、集中治療関連のいろいろな話題について、簡単なアンケートをやっています。

http://www.jseptic.com/rinsho/questionnaire.html

ちなみに８月は体重測定について、明後日からアンケート開始なので、職種を問わず、どしどしご参加を。

で、せん妄のアンケート結果なんだけど、
実に３割の解答者が、ルーチーンにせん妄の評価をしているって答えて、あれビックリ。
で、一番人気のせん妄診断ツールはやっぱりCAM-ICUだったんだけど、
今日は、その評価についての文献をご紹介、ブルージャーナルより。

van Eijk MM, van den Boogaard M, van Marum RJ, et al.
Routine use of the confusion assessment method for the intensive care unit: a multicenter study.
Am J Respir Crit Care Med. 2011 Aug 1; 184(3): 340-4. PubMed PMID: 21562131.

オランダで、1年以上前からCAM-ICUをルーチーンに使用してる10のICUに、専門チーム（精神科医、神経内科医、老人医学専門医）が訪問して、282人を診察してせん妄かどうかを判断し、その結果をスタンダードとして、ベッドサイドのナースが判定したCAM-ICUの結果を評価。
その結果、特異度は98%だったけど、感度は47%しかなかった。

これまで、CAM-ICUの精度についての研究は複数存在し、どれも非常に高い感度／特異度を報告している。ただし、それらの研究は1施設で行われたもので、かつ、CAM-ICUの評価を限られた人が行っている。つまり、通常の臨床とは随分異なった環境でのデータ。

ちょっと、納得な結果ではある。
例えば慈恵では、意識の評価としてGCS、鎮静はRASS、痛みはNRS、必要時には筋力をMMTでベッドサイドのナースが評価し、温度版に記載しているけど、50人以上のナース全員がすべてのスコアを正確に評価できているかとなると、残念ながらそうじゃない。だから、CAM-ICUが実臨床では精度が低かった、というのはとても理解できる。

さらに問題なのは、感度が低くなってしまっていること。
つまり、せん妄の患者を高頻度に見逃してしまっている。
もし今後、せん妄に対して早期に介入することにより予後の改善が期待できるような治療方法が見つかったら、多くの患者でそのタイミングを逸してしまう可能性がある。

ICUでは、一つ一つのことをちゃんとやることがとっても大事。
でもそれって、結構難しい。例えば手指衛生なんてその典型。
難しい治療ができるかどうかよりも、簡単なことがちゃんとやれているかどうかの方が、より正確なICUの評価なのかも。

お宅のICUはどんなICU？

腎代替療法の開始時期

先週に出たCritical Careは、個人的には大漁。
AKI関連の文献がたくさんあったので。
その中で、これをご紹介。

Chou YH, Huang TM, Wu VC, Wang CY, Shiao CC, Lai CF, Tsai HB, Chao CT, Young GH, Wang WJ, Kao TW, Lin SL, Han YY, Chou A, Lin TH, Yang YW, Chen YM, Tsai PR, Lin YF, Huang JW, Chiang WC, Chou NK, Ko WJ, Wu KD, Tsai TJ; the NSARF Study Group.
Impact of timing of renal replacement therapy initiation on outcome of septic acute kidney injury.
Crit Care. 2011;15(3):R134. PubMed PMID: 21645350.
http://ccforum.com/content/15/3/R134

台湾大学病院とその３つの分院の外科ICUでAKIに対し腎代替療法(RRT)が行われた370例を、RRT開始時のRIFLE分類で、早期開始（AKIなしかRisk）と晩期開始（InjuryかFailure）に分け、予後を比較。
当然のことながら患者背景が異なるので、多変量解析やpropensity matchingを行ったが、開始時期と予後に関連を認めなかった、という研究。

まず、NSARFというグループ。台湾大学の腎臓内科と外科ICUのチームで、数年前からずっとAKIについての観察研究をやっていて、文献がいくつも出ている（PubMedによると今のところ8つ）。一度、このグループに呼ばれて見に行ったことがあるのだけど、日本の東大にあたるところのようで、優秀な人たちがたくさんいるなーというのが印象。それと、この外科ICUはECMOでとても有名なところのようで、VVかVAのどちらかは必ず１台は動いていると言っていた。実際、行った時もVA－ECMOとCHFが合体したものがつながっていた。
臨床も研究も、うかうかしてると日本は軽く抜かれるな、と思いました。

さて、本題に戻りましょ。
AKIに対するRRTの開始時期って、ここ数年のRRTの話題としては一番ホットなものでしょう。
研究やレビューがたくさん出ています。
興味のある人向けにちょっとだけ紹介すると、
Bouman CS, Forni LG.
Initiation of renal replacement therapy: is timing everything?
Crit Care. 2010;14(1):107. PMID:20236445
最近のレビュー。読みやすいかも。

Seabra VF, Balk EM, Liangos O, Sosa MA, Cendoroglo M, Jaber BL.
Timing of renal replacement therapy initiation in acute renal failure: a meta-analysis.
Am J Kidney Dis. 2008 Aug;52(2):272-84 PMID:18562058
最近のメタアナリシス。

このメタアナリシスもそうだけど、大抵は、RRTを早く始めると予後が良い、的に書いてある。
ちょっと待った、的なのが今回の研究。
たしかに、早く始めると肺水腫や組織浮腫が起こる前だし、尿毒症物質も溜まっていないし、栄養などの投与が遠慮なく行えるので良さそう。
でも、数日待ったらやらないでもよい人に導入する可能性もあるし、合併症のない治療法でもないし、全面的に早期のほうがいいということにはならない。

もう一つ問題なのは、
早い・遅いって、何を基準に決めるか。
で、手前味噌ながらこんな研究も紹介。
Bagshaw SM, Uchino S, Bellomo R, Morimatsu H, Morgera S, Schetz M, Tan I, Bouman C, Macedo E, Gibney N, Tolwani A, Oudemans-van Straaten HM, Ronco C, Kellum JA; Beginning and Ending Supportive Therapy for the Kidney (BEST Kidney) Investigators.
Timing of renal replacement therapy and clinical outcomes in critically ill patients with severe acute kidney injury.
J Crit Care. 2009 Mar;24(1):129-40. PMID:19272549
簡単に言うと、BUNで時期が早いか遅いかを決めると早いほうが予後がよく、クレアチニンで決めると遅いほうが予後がいい。
不思議でしょう？

この結果の説明は長くなるので割愛。
ただ、開始時期の研究はまだまだRCTがとても少なく、今後もいろいろ研究が行われるだろうけど、研究デザインがとても難しそうで、そう簡単には決着がつかなそう。
しばらーくは、各自の判断で、な状況のままでしょうな。