メラノーマを致死的にするトリガー

Trigger of deadly melanoma discovered

Study pinpoints cause of melanoma transformation within the epidermis

August 3, 2015

http://www.sciencedaily.com/releases/2015/08/150803102952.htm

メラノーマがいったん浸潤を始めて血流に入り転移するようになると、強力な治療が必要になる
いつ、そしてどのようにして悪性の浸潤が起きるのかはこれまで謎だった


「メラノーマを理解するために、私は正常な肌の構造と機能について深く理解しなければならなかった。」
テルアビブ大学のLevy博士は言う

「メラノーマは上皮由来の癌であり、悪性化すると真皮へ浸潤して血流かリンパ管に入る。しかし真皮に浸潤する前のメラノーマは驚くべきことに上へ向かって広がり、スイッチが切り替わって浸潤するようになる。そこで、肌の微小環境にはメラノーマを浸潤させるようにするトリガーがあるに違いないという考えが私に浮かんだ」

研究者たちが正常な肌とメラノーマの肌を分析した結果、微小環境だけがメラノーマの浸潤を促進することを発見した
それは変異の獲得からは完全に独立していた

メラノーマが遠く離れた上皮の層と直接コンタクトすると、Notchシグナル伝達の活性化により浸潤が引き起こされることがわかった
Notchシグナルのリガンドがメラノーマと接触することで複数の遺伝子のスイッチが入り、メラノーマの変化を促進して浸潤させる


http://dx.doi.org/10.1016/j.molcel.2015.06.028
Interactions of Melanoma Cells with Distal Keratinocytes Trigger Metastasis via Notch Signaling Inhibition of MITF.


Highlights
・Notchリガンドがない微小環境では、MITFは（RBPJK依存的に）miR-222/221プロモーターを抑制している

・活性化したNotch細胞内ドメイン/NICDは、MITFのmiR-222/221プロモーターへの結合を阻害する

・miR-222/221の上方調節はメラノーマの浸潤を開始させる




関連記事
http://blog.goo.ne.jp/news-t/e/e1d70315a10ea3278dbd4ca84ea77481
メラノーマは進行するにつれてリゾホスファチジン酸（Lysophosphatidic acid; LPA）を分解し、LPAが枯渇するとすぐに移動を始める



関連記事
http://www.sciencedaily.com/releases/2015/04/150409102106.htm
メラノーマは様々なタイプから構成されていて、メラノーマを悪性化させて浸潤と転移を引き起こすのはその中の一部の集団の存在による
そのような細胞は抗癌剤への抵抗性も増大させるが、その集団は変異ではなくエピゲノムの変化によって生じる

http://dx.doi.org/10.1038/ncomms7683
増殖　SOX10/MITF
浸潤　AP-1/TEAD
Hippo経路のTEADは浸潤状態/表現型の調節因子である



関連記事
http://www.sciencedaily.com/releases/2015/04/150406152826.htm
メラノーマ上のCXCR3の発現は転移と相関する
メラノーマは栄養欠乏などのストレスによりCXCR3を上方調節し、移動を始める

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0121140
内因性CXCR3の誘導はin vitroの環境ストレスまたは栄養欠乏の状態でBRAF野生型とBRAF V600Eの両方で起きる
内因性CXCR3シグナルはBRAF野生型においてIL-8発現につながった
CXCR3の異所的な過剰発現ectopic overexpressionは、
in vitroではリガンドにより仲介されるphERKの増大、細胞の移動、IL-8の発現につながり、
in vivoでは発癌tumorigenesisの増加と、リンパ節への転移につながる



関連記事
http://blog.goo.ne.jp/news-t/e/d287b9a616a4bac3a810337ec4f5b1ac
V600E変異メラノーマはIL-1β、IL-6、IL-8、MMP-1の発現が高く、さらに周囲のストロマ線維芽細胞を活性化してSDF-1とその受容体のCXCR4を発現させる
　

スタチンはなぜ諸刃の剣なのか

Why statins should be viewed as a double-edged sword

August 12, 2015

http://www.sciencedaily.com/releases/2015/08/150812134445.htm

マクロファージは主に骨髄から生じるが、テュレーン医科大学Tulane University School of Medicineの研究によるとマクロファージは全身に存在する間葉系幹細胞/MSCsからも生じる
骨髄の幹細胞は主に血球に分化するが、MSCsはあらゆる種類の細胞（骨、軟骨、筋肉、マクロファージ）になる

今回の研究で、長期のスタチン投与はMSCsがマクロファージへ分化するのを阻害することが発見された
これは炎症を抑制して心血管疾患患者のプラーク安定性を改善するが、同時にMSCsの骨や軟骨への分化も抑制する
スタチンはMSCsの加齢と死亡率を上昇させ、DNA修復能力を低下させる

スタチンはアテローム硬化症には有効だが、幹細胞への影響のため予防法としては不適切かもしれないと研究者は記している


http://dx.doi.org/10.1152/ajpcell.00406.2014
The Impact of Statins on Biological Characteristics of Stem Cells Provides a Novel Explanation for Their Pleotropic Beneficial and Adverse Clinical Effects.
　

CA125が陰性の卵巣癌幹細胞が発見される

Combination therapy may be more effective against the most common ovarian cancer

August 3, 2015

http://www.sciencedaily.com/releases/2015/08/150803083712.htm

UCLAの研究チームは、CA125（卵巣癌のバイオマーカーとして使われる）を作らない腫瘍サブセットではDNAの修復能力が促進されていて、プログラム細胞死（アポトーシス）に抵抗することを発見した
それにより腫瘍は抗癌剤を逃れ、長く生きて元の腫瘍を再生する

その再生能力とカルボプラチン治療への抵抗性により、この細胞集団は非常に危険になると筆頭著者のDeanna Janzenは言う


実験薬であるビリナパントbirinapantは、CA125が陰性の細胞にアポトーシスを復活させることで化学療法に影響を受けやすくする
今回の研究で、実験薬と化学療法の組み合わせはこの危険な細胞集団を排除し、ヒト卵巣癌モデルで生存期間を改善することを示した

これはCA125陰性細胞を標的とすることが卵巣癌の最も一般的なサブタイプである高悪性度high-gradeの漿液性卵巣癌serous cancerの転帰を改善することを示唆する
このことは非常に重要である。なぜなら、このサブタイプの卵巣癌は標準的な治療では80から85%が再発するからである


卵巣腫瘍のほとんどの細胞はCA125が陽性だが、研究チームはCA125陰性の小さな集団を発見した
研究者は、このCA125陰性の細胞がCA125陽性と同じくらいに増殖するかどうかに興味を抱いた
そして結果は驚くべきものだったalarming

Janzenは言う
「CA125が陰性の細胞は、CA125が陽性の細胞よりも700倍も効果的にbetter増殖する」


UCLAのジョンソン総合がんセンターの一員であるMemarzadehも同意する
「医師である私にとって、この結果はぞっとさせるものだったfrightening」

「化学療法薬はCA125が陽性の細胞を殺すが、腫瘍を再生regrowさせる能力を持った細胞を残してしまう」

漿液性癌serous cancerの再発を調べるために最も広く使われているテストはCA125レベルを計測する
結果として、ゆっくりと腫瘍を再生させるCA125陰性の細胞をこのテストは完全に見逃すとMemarzadehは言う


研究者が分離したCA125陰性細胞の遺伝子発現を調べたところ、化学療法による遺伝子のダメージを素早く修復する能力があり、さらに「死に抵抗する」タンパク質が発見された

「これらの細胞は化学療法に対する『髪』と似たような反応をする。治療で患者の髪はダメージを受けて抜け落ちるが、髪を再生させる細胞は生き続けて、治療をやめると髪は再生する」


Memarzadehたちは抗死亡タンパク質レベルが高い女性で臨床試験を実施しようと計画中である
約50%の卵巣癌の女性がこのタイプの腫瘍であると彼女は推定している

「今回の研究はCA125陰性の高悪性度漿液性卵巣癌が幹細胞の性質を持ち、プラチナに抵抗する固有の性質があるというエビデンスを提供する」


http://dx.doi.org/10.1038/ncomms8956
An apoptosis-enhancing drug overcomes platinum resistance in a tumour-initiating subpopulation of ovarian cancer.
アポトーシス促進薬は、卵巣癌の癌幹細胞サブ集団においてプラチナ抵抗性に打ち勝つ


Abstract
CA125陰性のサブ集団はカルボプラチン抵抗性の癌幹細胞である

トランスクリプトーム分析によると、
相同組換えによるDNA修復経路ならびに抗アポトーシスシグナルが上方調節されている


カルボプラチンcarboplatinとビリナパントbirinapantという組み合わせは、アポトーシス阻害タンパク質inhibitor of apoptosis protein/cIAPの発現が高いCA125陰性の高悪性度の漿液性卵巣癌/high-grade serous ovarian cancers (HGSCs) を殺した


birinapantは、cIAPの分解を仲介することにより、CA125陰性細胞がカルボプラチン感受性にしてアポトーシスを回復した


Results
プラチナによるDNA傷害は、
　シトクロムc
　second mitochondrial activator of caspase (SMAC)
　TNFα
の放出によりアポトーシスを引き起こす (38, 39)


cIAPはアポトーシスを阻害するが、それは
(a) SMACに結合して、そのX-linked-inhibitor of apoptosis (XIAP) との相互作用を阻害する
(b) TNFαによるカスパーゼ8の活性化を阻害する一方で、同時にNF-κBにより生存促進シグナル伝達ができるようにする (38, 40, 41, 42

HGSCサブセットのCA125陰性細胞ではcIAPのレベルが高い (Fig. 3e)

　cIAP─┤SMAC─┤XIAP─┤カスパーゼカスケード→アポトーシス

　cIAP↑─┤SMAC↓─┤XIAP↑─┤カスパーゼカスケード↓→アポトーシス↓


我々は、SMACを模倣mimeticするビリナパントbirinapantが薬理学的にcIAPを標的にすることでアポトーシスを再び可能にして、これらの細胞をカルボプラチン感受性にするだろうと仮説を立てた

　SMAC模倣─┤cIAP↓─┤SMAC↑─┤XIAP↓─┤カスパーゼカスケード↑→アポトーシス↑


Figure 9

　

細胞を癌化させる最も単純なタンパク質

New simple proteins play active role in cellular function

August 11, 2015

http://www.sciencedaily.com/releases/2015/08/150811140354.htm

ロイシン/Lとイソロイシン/Iだけから構成される26個の疎水性アミノ酸は、
PDGFβ受容体と相互作用して、細胞を形質転換させる

「我々は最も単純なタンパク質を作った
それは活性があるだけでなく特異的でもある
細胞でただ一つの標的を見つけて活性化し、結果として細胞の増殖が制御不能になる」
エールがんセンターの代表者であるDiMaioは言う

「このような単純さゆえに見過ごされてきた同様のタンパク質が他にも存在するのではないかと我々は思っている
そのうちいくつかはがんを引き起こす可能性がある
活性のあるタンパク質とは何なのかを考えなおす時かもしれない」


http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1514230112
Biologically active LIL proteins built with minimal chemical diversity.

メチオニンから始まりロイシンとイソロイシンからのみ構成される膜貫通ドメインのタンパク質は、
PDGFβ受容体/platelet-derived growth factor β-receptorの膜貫通ドメインと相互作用して活性化させ、形質変換/癌化させるtransform

阻害ではなく活性化させて癌を殺す薬

Drug candidate kills cancer cells through overstimulation

August 10, 2015

http://www.sciencedaily.com/releases/2015/08/150810132114.htm


（右がMCB-613を投与した癌細胞）

ステロイド受容体コアクチベーター/steroid receptor coactivator/SRCsというファミリーのメンバーの癌遺伝子は有望な治療標的である
これらのタンパク質は癌細胞が急速な増殖や転移、薬剤抵抗性で使う重要なシグナル経路の結合nexesに存在する
ベイラー医科大学のLonardとO'Malleyは数多くの化合物をスクリーニングすることでSRCを阻害する分子を決定し、様々な癌細胞を殺して腫瘍の増殖を阻害した

SRCs阻害剤は発癌遺伝子の活性を阻害する従来の化合物と同様である
しかしLonardとO'Malleyは、直感に反したcounterintuitive考えを抱いた:

SRCsを過剰に刺激することで重要なシグナル経路を妨げて癌細胞を殺すのはどうだろう？
つまるところ癌細胞はSRCsに強く依存していて、繊細にdelicately様々な細胞イベントを組織化orchestrateしているので、
SRCを刺激しても阻害するのとちょうど同じように癌細胞のシグナル活性のバランスを妨げるのに効果的かもしれない


彼らは数千の化合物からスクリーニングによりSRCを活性化するMCB-613を特定した
MCB-613は乳癌、前立腺癌、肺癌、肝細胞癌を殺したが正常な細胞には危害を加えなかった


MCB-613は、折りたたまれないタンパク質unfolded proteinsを小胞体/ERに蓄積させることで癌細胞を殺す
癌細胞は急速な増殖を支えるために大量のタンパク質を合成し、ERはタンパク質の適切なフォールディングのため重労働を続ける
SRCsの過剰な刺激は、既に能力の限界のERに余分な負担を強いることになり、折りたたまれないタンパク質が大量に蓄積することになる
この蓄積はストレス応答を引き起こし、毒性のあるROSを生じさせる


http://dx.doi.org/10.1016/j.ccell.2015.07.005
Characterization of a Steroid Receptor Coactivator Small Molecule Stimulator that Overstimulates Cancer Cells and Leads to Cell Stress and Death.


癌細胞が依存する増殖経路の統合により、ステロイド受容体コアクチベーター (SRC-1, SRC-2, SRC-3) は、癌の治療における新たな標的を代表する



http://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=NCOA1
NCOA1遺伝子

Aliases
　SRC1/Steroid Receptor Coactivator-1
Entrez Gene Summary
　p160/steroid receptor coactivator (SRC) ファミリー


http://ta4000.exblog.jp/17936543
※AIB1 (amplified in breast cancer-1): 別名SRC-3 (steroid receptor coactivator-3)、TRAM-1 (thyroid hormone receptor activator molecule 1)、NCOA3 (nuclear receptor coactivator 3)

アルツハイマーの銅仮説に異議を唱える

Discovery about brain protein causes rethink on development of Alzheimer's disease

Copper hypothesis questioned

July 31, 2015

http://www.sciencedaily.com/releases/2015/07/150731103742.htm


（メルボルン大学Simon Drew博士）

メルボルン大学のSimon Drew博士とポーランド科学アカデミーのWojciech Bal教授による国際研究チームは、アミロイドβ/Aβの短い形が銅と結合して無害化するスポンジspongeとして作用することを明らかにした
銅の過剰は脳にダメージを与えることが知られている


1990年代後半、老人斑のAβの塊に高濃度の銅が発見され、多くの科学者は銅が疾患の一因であると考え始めた
科学者はAβが銅と無差別にindiscriminately結合して、脳にダメージを与えるフリーラジカルを生じさせることを発見した


Aβをさらに詳しく分析すると、異なるサイズが存在することが明らかになった
かなりの割合の/a good proportion of Aβには、鎖様構造のAβタンパク質の最初の3つのリンクがなかった

※Aβ1-42のN末端の3残基（アスパラギン酸-アラニン-グルタミン酸）がないAβ4-42


「この短いタイプは、30年前に初めてAβの構造が決定されてからほとんどの研究者に見過ごされてきた」
Simon Drew博士は説明する

「この短いAβは病気の脳に存在するが、健康な脳にも大量に存在することが今ではわかっている」

「この長さの小さな変化は、銅との結合能の大きな変化を生じる。
短い方のAβは、長い方と比べて銅と結合する能力が1000倍も強く、フリーラジカルを生じないよう包み込むwrap around」

「この能力と量から、我々はこのタイプのAβが保護的であると考えている」


これまでAβの産生を減少させることを目的とした治療は認知低下を遅らせる限られた能力を示しているのみで、アルツハイマーにかかる人数は増え続けている

Drew博士とポーランドの研究チームは現在、銅と結合するタイプの短いAβを決定する方法を開発すべく研究中である
この方法により、短いAβがどれくらいの銅を脳内に保持しているかをスクリーニングして、銅を安全にエスコートescortするかどうか、そしてどのようにして加齢と疾患を変化させるかを明らかにできるようになるだろう


「Aβの量が脳内で増えるにつれて、短い形も一緒に凝集してclump、これが正常な機能に干渉する可能性がある
さらに、高レベルの短いAβは、銅が必要な他の場所から銅を吸い取るsoak up
これが我々が考えている可能性のシナリオだ」


Drew博士の研究はAngewandte Chemieで報告された


http://dx.doi.org/10.1002/anie.201502644
A Functional Role for Aβ in Metal Homeostasis? N-Truncation and High-Affinity Copper Binding

Abstract
Aβ1–16、Aβ1–28、Aβ1–40、Aβ1–42のペプチドは、二価銅/CuIIとの結合について15年以上研究されてきた

健康な脳でもアルツハイマー病でも検出される主なAβアイソフォームであるN末端が切り詰められた/N-truncatedタイプのAβ4–42ペプチドは、N末端にFRH（フェニルアラニン-アルギニン-ヒスチジン）配列を持つ

3番目にヒスチジンを持つタンパク質は二価銅と強くavidly結合することが知られているが、この結合能はAβ1–xペプチドよりもはるかに強い

Aβ4–16をモデルとして使い、FRH配列は化学量的にstoichiometrically二価銅と結合することを明らかにした
Aβ4–16とAβ4–42はどちらも酸化還元活性redox activityはごくわずかだったnegligible

Aβ4–42の脳内での優位性predominanceと組み合わせて考えると、我々の結果は中枢神経系での金属のホメオスタシスにおけるこのアイソフォームに関する生理学的役割を示唆する
　
※
Aβ1-42
DAE FRH DSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIA

Aβ4-42
FRH DSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIA
　

p53が細胞質でアポトーシスを促進するようになるスイッチ

Newly identified mechanism of p53-induced cell death could aid cancer therapy

July 30, 2015

http://www.sciencedaily.com/releases/2015/07/150730121136.htm

p53は細胞の核で転写因子としてはたらき、特定の遺伝子の発現を制御することによりアポトーシスを調節することはよく知られている

p53は細胞質にも存在する
このp53はBAXを通じてはたらき、アポトーシスを引き起こすことがSt. Judeや他の研究者らにより示唆されている
しかしこれまでそのメカニズムは不明だった


p53は他の多くのタンパク質のように構造化されたstructured領域と、無秩序なdisordered領域の両方を持つ
その両方が細胞質でのBAX活性化に関わることを研究者は示した


このプロセスは、p53の構造化された領域（つまりDNA結合領域）が、BAXに結合するところから始まる
これは無秩序領域が二番目の結合を形成するための舞台作りをする
そして二番目の結合がBAXを活性化してアポトーシスを引き起こす

p53の無秩序領域disordered regionは、
一つの形を取ることなく、柔軟性を維持しremains flexible、
BAXのようなパートナーに出会うまでは常に異なる形に切り替わっているconstantly switches between different shapes


p53の無秩序な部分disordered segmentにはアミノ酸のプロリンが存在する
このプロリンは2つの形に切り替わることが可能だが、
それは特にPin1という酵素が存在する時である

NMR spectroscopyにより構造を分析することで、研究者は
プロリンの形の変化が、p53のBAXへの結合と活性化を促進することを示した


http://dx.doi.org/10.1016/j.molcel.2015.06.029
Pin1-Induced Proline Isomerization in Cytosolic p53 Mediates BAX Activation and Apoptosis.

p53の47番目のプロリン残基（プロリン47）で、シス-トランス異性化isomerizationが観察された

プロリルイソメラーゼのPin1は、p53のプロリン47のシス-トランスの相互変換を触媒することにより、p53依存的なBAX活性化を促進する



・BH3活性化剤
1. BH3はBAXのα1とα6に結合し、α9が解放される
2. α9の開放でα3-α5により溝grooveが形成され、そこへBH3が結合し、α6-α8の掛け金が外れるunlatch

・細胞質p53
1. プロリン47がシス状態のp53がBAXに結合する
2. プロリン47のシス-トランス切り替えswitchが、α6-α9の掛け金を外すunlatch

癌の転移に関係する2つの分子の新しい機能

New function of two molecules involved in metastasis

November 14, 2013

http://www.sciencedaily.com/releases/2013/11/131114122057.htm

上皮間葉転換/EMTには、転写因子SNAIL1と、酵素LOXL2が必要

LOXL2は核内にあり、癌の発症に関与することが以前の研究で示されている


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24239292
Regulation of heterochromatin transcription by Snail1/LOXL2 during epithelial-to-mesenchymal transition.


Highlights
・ヘテロクロマチンからの転写は微細にfinely調節されている

・Snail1とLOXL2は、ヒストンH3の酸化を通じてヘテロクロマチンの転写を抑制する

・ヘテロクロマチンの転写はEMTの間に調節される


Summary
ヘテロクロマチンは抑制的な性質repressive traitsが強いが、
活発に転写もされていて、大量のノンコーディングRNAを生じる
これらのRNAsはヘテロクロマチンを形成して維持する原因である


Snail1転写因子は、マウス染色体の動原体周辺pericentromericの転写を抑制し、
それはH3K4デアミナーゼdeaminaseのLOXL2を通じてである

※LOX: lysyl oxidase/リシルオキシダーゼ。コラーゲン中の特定のリシル基を酸化してアリシル基にする等の反応を触媒する


EMTが起きる時、
主要な「ヘテロクロマチン構造タンパク質structural heterochromatin proteins」であるHP1αは、Snail1/LOXL2に依存的に、一時的にヘテロクロマチンから解放releaseされる
それにはメジャーサテライトの転写の下方調節が伴うconcomitantly with a downregulation of major satellite transcription

メジャーサテライト転写の下方調節を妨害すると、
間葉系mesenchymal細胞の移動/浸潤的ふるまいは障害されたcompromised

Snail1はヘテロクロマチンの転写をLOXL2により調節し、そうしてEMTを完了するために好ましい転写状態を作ると我々は提案する



http://www.cell.com/action/showImagesData?pii=S1097-2765%2813%2900757-0

Figure 7
(C) Working model.
(C) 実用モデル

TGF-βが誘導するEMTでは、Snail1が急速に上方調節される
Snail1は動原体周辺pericentromericの領域に結合し、LOXL2をリクルートする
LOXL2はヒストンH3を酸化oxidizeし、メジャーサテライトmajor satelliteの転写を抑制する

結果として、HP1αはヘテロクロマチンheterochromatinから解放されreleased、
クロマチンの再編成reorganization、ならびに間葉系の特徴mesenchymal traitsの獲得を可能にする


このSnail1の作用は一時的transientである
24時間で、メジャーサテライトのレベルならびにヘテロクロマチンへのHP1α結合は回復した


※サテライトDNA
マウスのサテライトDNAには、メジャーサテライトとマイナーサテライトの2種類がある。マイナーサテライトの繰り返しはセントロメアを構成し、メジャーサテライトの繰り返しがセントロメア周辺領域（ぺリセントロメリック）を構成する

※ヘテロクロマチン/heterochromatin
染色体で間期においても凝縮した構造を維持している部分。自身や周辺の転写を抑制するが、今回の記事ではノンコーディングRNAが転写されるとある
　

腎臓病を回復する新しい治療アプローチの可能性

Potential new therapy approaches to reverse kidney damage identified

August 3, 2015

http://www.sciencedaily.com/releases/2015/08/150803111210.htm

テキサス大学のM.D.アンダーソンがんセンターで、がん生物学長のRaghu Kalluri博士は言う

「損傷した腎細胞は、それ以上の損傷を受けないように『上皮間葉転換/EMT』というプロセスを起こすことにより反応する
しかしこのプロセスでは、慢性的な傷の治癒である線維形成fibrosisが生じ、長期にわたって損傷long-term damageが生じる」


「腎臓の線維化では、EMTが尿細管上皮細胞tubular epithelial cells/TECsに強い影響を与える」

「EMTが起きると成人の腎細胞は胎児の細胞のようにふるまい、臓器が機能するように保つ重要な仕事をする能力を失う」


「2003年、我々はEMTが腎疾患と線維症の標的となりうることを実証した。今回の研究は、腎臓で慢性的に傷害が起きている間の尿細管上皮でEMTを阻害することが線維化に対する治療の代表となることを明らかにする」


Kalluriたちは、傷ついたinjured尿細管上皮TECsがTwist1とSnai1のような遺伝子を使ってEMTを誘導し、それが修復能力を制限することを発見した

胎児の成長に重要な遺伝子であるTwist1とSnai1をマウスで削除すると、TECの健康状態は回復した


http://dx.doi.org/10.1038/nm.3902
Epithelial-to-mesenchymal transition induces cell cycle arrest and parenchymal damage in renal fibrosis.
EMTは、細胞周期の停止を誘導し、腎臓の繊維化において実質損傷を引き起こす

線維化損傷が起きている間during fibrotic injuryのEMTプログラムの機能的結果は、
細胞周期のG2期での停止ならびにいくつかの溶質と溶媒の輸送体の発現低下である


Twist1 (encoding twist family bHLH transcription factor 1, known as Twist)
か
Snai1 (encoding snail family zinc finger 1, known as Snail)
のどちらかのトランスジェニックな発現は、
TGF-β1により誘導されるTECsのG2期での停止を延長を促進し、
細胞の修復と再生能力を制限するのに十分だった




関連記事
http://www.sciencedaily.com/releases/2013/11/131114122057.htm
New function of two molecules involved in metastasis
「転写因子SNAIL1と酵素LOXL2は、EMTに必須である」

なぜヒトの心臓は再生しないのか

Why the human heart cannot regenerate

Researchers discover endogenous process that controls reproduction of cardiac muscle cells and may lead to new treatments for heart attacks and cancer

August 6, 2015

http://www.sciencedaily.com/releases/2015/08/150806121811.htm

ヒトの心臓は再生しないが、ゼブラフィッシュや両生類amphibiansの心臓は再生する

ニュルンベルク、エルランゲン大学University of ErlangenのDavid ZebrowskiとFelix B. Engelたちは、この現象についての考えられうる説明を発見した

「心筋細胞の中心体centrosomeは、生後すぐに分解プロセスdisassembly processをたどる。
分解プロセスはいくつかのタンパク質によって進行し、中心体を細胞の核膜へ移動させるrelocate
このプロセスで中心体は2つの中心小体centriolesへと分解して、細胞は再生する能力を失う」


最近の実験では、もし中心体が不完全だと細胞は再生/増殖reproduceできないことが示されている

「我々が非常に驚いたのは、ゼブラフィッシュや両生類は成体まで心筋の中心体が完全なままだということだった」
David Zebrowski博士は言う


http://dx.doi.org/10.7554/eLife.05563
Developmental alterations in centrosome integrity contribute to the post-mitotic state of mammalian cardiomyocytes.
　

腸内微生物叢の概日リズムが肝臓の概日リズムに影響する

Gut microbes affect circadian rhythms and metabolism in mice

August 3, 2015

http://www.sciencedaily.com/releases/2015/08/150803212713.htm


http://dx.doi.org/10.1016/j.chom.2015.03.006
http://www.cell.com/cell-host-microbe/abstract/S1931-3128(15)00123-7
Effects of Diurnal Variation of Gut Microbes and High-Fat Feeding on Host Circadian Clock Function and Metabolism.


Highlights
・腸内微生物とその機能における日ごとの変動/日内変動diurnal variationは、食事とホストの合図cueによって促進されるdriven

・高脂肪食は、腸内微生物の構成と機能の日ごとのパターンを妨げる

・微生物の代謝産物metaboliteの振動oscillationsは、ホストの概日リズムならびに代謝metabolismと関連する

・ホスト-微生物の概日ネットワークの乱れdisturbancesは、食事による肥満を促進する


Summary
概日時計と代謝は、手がつけられないほど込み入ってinextricably絡み合っているintertwined
そこでは中枢・肝臓の概日時計が、明-暗・睡眠-覚醒サイクルに応じて、代謝イベントを一定の秩序に整える/調整するcoordinate


明暗シグナルの持続persistenceにもかかわらず、
無菌マウスは、低脂肪食・高脂肪食のどちらでも、
中枢・肝臓の概日時計遺伝子発現circadian clock gene expressionの著しい異常を示し、
一般的なやり方で育てられたconventionally raised対照counterpartと比較して、体重は増えなかった
（腸内細菌のいる一般的対照は増加した）


一般的対照の腸内細菌を調べると、
食餌の構成に依存的に、微生物の構成ならびに機能の異なる日内変動diurnal variationを示した


さらに、
低脂肪食/高脂肪食による特定の微生物代謝産物、特に短鎖脂肪酸は、
肝臓内の概日時計遺伝子発現を直接調整したが、硫化水素hydrogen sulfideはそうではなかった


この結果は、微生物に由来する代謝産物の中枢・肝臓の概日リズムならびにホストの代謝機能を調節regulateまたは修正するmodify能力を強調する

後者（肝臓の概日リズム）は西洋食の摂取後（に調節される）



関連記事
http://www.sciencedaily.com/releases/2014/10/141016123522.htm
Jet lag can cause obesity by disrupting the daily rhythms of gut microbes
（時差ボケは腸内細菌の日ごとのリズムを壊すことで肥満を引き起こす）
　

ホストの概日周期と性はどちらも腸内微生物叢に影響する

Daily changes in mouse gut bacteria moves with internal clock, gender

August 4, 2015

http://www.sciencedaily.com/releases/2015/08/150804103636.htm


http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1501305112
Rhythmicity of the intestinal microbiota is regulated by gender and the host circadian clock.


Significance
ホストの概日システムとホストの性は、どちらも、糞便微生物叢fecal microbiotaの総量total loadと分類の豊富さtaxonomic abundancesの周期性/律動性rhythmicityに影響し、
ホストの時計による調節が支配的であるdominant


Bmal1の削除によるホストの概日時計の崩壊disruptionは、
糞便の微生物構成を性依存的に変化させた


我々の分析は、微生物研究のデザインにおいて概日ファクターとホストの性を考慮する必要性を示唆する
そして微生物叢の理解における絶対量absolute abundanceを分析することの重要性を強調するhighlight


Abstract
我々は糞便の微生物叢における概日リズムを分析し、
糞便細菌の絶対量absolute amountならびにバクテロイデス門の量abundance of Bacteroidetesが概日周期性circadian rhythmicityを示した

これはメスのマウスで顕著だったpronounced

BPAへの曝露はどのように前立腺癌のリスクを上げるか

Prostate 'organoid' hints at how early BPA exposure may increase cancer risk

July 29, 2015

http://www.sciencedaily.com/releases/2015/07/150729155150.htm



ヒトの胚性幹細胞から育成した前立腺「オルガノイド」をビスフェノールA/bisphenol A/BPAに曝露させると、
特にnestsで、前立腺の幹細胞の過剰な産生を引き起こした

したがって、ビスフェノールAは前立腺癌のリスクを増加させる可能性がある

「発達中のオルガノイドに非常に低濃度のBPAを投与すると、大量の幹細胞が観察された。これはBPAが前立腺癌のリスクを増す根本的なメカニズムなのかもしれない」
イリノイ大学シカゴ校医学部の生理学教授であるGail Prinsは言う

Prinsによれば、正常な前立腺ではほんのわずかの幹細胞が散らばってdispersed存在するだけだが、どんな組織や臓器でも幹細胞が異常に多いと発癌のリスク要因になりうるという
幹細胞は滅多に分裂しないが、死ぬまで存在し続けて、あらゆる異常を繰り越して持っていくcarrying forward any abnormalities
理論上では、幹細胞が多いほど組織に癌化を引き起こしうる変異のリスクは大きくなる


今回の研究結果は、Prinsの以前の研究を裏づける
BPAは内分泌かく乱物質endocrine disrupterであり、エストロゲンを模倣する
発達中の前立腺が早くからBPAに曝露すると、幹細胞は「男性が年を取るとともに体内で自然に作られるようになるエストロゲン」に対して影響を受けやすくなる


http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0133238
Directed Differentiation of Human Embryonic Stem Cells into Prostate Organoids In Vitro and its Perturbation by Low-Dose Bisphenol A Exposure.



関連記事
http://www.sciencedaily.com/releases/2014/01/140107135759.htm
BPA increases risk of cancer in human prostate tissue, study shows

死亡したdeceased若い男性から得られた前立腺をオスのマウスに移植して、BPAを2週間与えた
それを1ヶ月成熟させた後に、エストロゲンを与えた
これは、老いた男性で自然に見られるエストロゲンの上昇を模したものだ
年を取ってエストロゲンが上がるのは前立腺癌のドライバの一つであることが知られている

2ヶ月から4ヶ月後に組織を採集したところ、BPA群は3分の1が前癌または前立腺癌で、オイルを与えたグループは12%だった
幹細胞を移植前にBPAに曝露させると45%が前癌または癌だった

Prinsは言う
「我々はBPAが実際に幹細胞を再プログラムし、一生涯throughout lifeエストロゲンの影響を受けやすくsensitiveすると考えている。その結果、生涯にわたってlife-long癌などの疾患への感受性を上昇させる」

1型糖尿病の合併症発症への新たな洞察

New discovery provides insight into the development of complications in type 1 diabetes

Findings may lead to early detection, treatment of complications

August 4, 2015

http://www.sciencedaily.com/releases/2015/08/150804143435.htm

ジョスリンの50年メダリストで、
合併症complicationsが重症の人/Medalist +Cと、合併症が軽いか全くない人/Medalist -Cを比較した

Medalist +C群ではDNA修復プロセスを監視するDNAダメージチェックポイント経路機構machineryが変化していた
Medalist -C群ではそれが十分に機能していて、ダメージは修復され、細胞死と合併症を予防する


iPS細胞を作成して神経細胞に分化させて比較した結果、Medalist +C群の神経細胞は早く死にやすかった


分析の結果、Medalist +C群ではmiR-200のレベルが高かった

「これは非常に重要な発見だ。なぜなら、miR-200はDNA修復で重要な役割を演じるからだ」
ジョスリンのDr. Kulkarniは言う


50年メダリストで合併症のある/Medalist +C群のiPS細胞ならびに皮膚細胞でmiR-200の発現を低下させると、
DNAダメージチェックポイント経路機構machineryが回復し、細胞のDNAダメージは減少した


http://dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2015.07.015
http://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(15)00344-7
Preserved DNA Damage Checkpoint Pathway Protects against Complications in Long-Standing Type 1 Diabetes.

　


関連記事
http://allabout.co.jp/gm/gc/381579/
>なぜか糖尿病で合併症にならない人の共通点
>研究者たちはAGEs（最終糖化産物）が鍵を握っていると考えています。　
　

パーキンソン病の有望な薬、ウルソデオキシコール酸の研究

Promising drug for Parkinson's disease: Study supports fast track to clinical trials

August 9, 2015

http://www.sciencedaily.com/releases/2015/08/150809223939.htm

シェフィールド神経科学トランスレーショナル研究所/Sheffield Institute of Translational Neuroscience (SITraN) の学者がヨーク大学の研究者と協力して実施した先駆的研究は、
ウルソデオキシコール酸ursodeoxycholic acid/UDCAのパーキンソン病患者に対する臨床試験への早期着工fast-trackingを支えるsupport

ウルソデオキシコール酸/UDCAは、LRRK2に変異があるパーキンソン病患者、または変異があっても自覚症状のない人の両方で、ミトコンドリアの機能を改善する
それは酸素消費と細胞エネルギーレベルを増大させることにより実証された


ショウジョウバエの実験では、
LRRK2変異によるドーパミン作動性ニューロンへのミトコンドリア障害は、視覚機能の喪失の進行を通してthrough the progressive loss of visual function観察monitoredできるが、
UDCAを与えた変異ハエは視覚の応答を維持した
（ドーパミン作動性シグナル伝達が維持された）


http://dx.doi.org/10.1212/WNL.0000000000001905
UDCA exerts beneficial effect on mitochondrial dysfunction in LRRK2 G2019S carriers and in vivo.

LRRK2のG2019S変異




http://blog.livedoor.jp/xcrex/tag/%E3%82%A6%E3%83%AB%E3%82%BD%E3%83%87%E3%82%AA%E3%82%AD%E3%82%B7%E3%82%B3%E3%83%BC%E3%83%AB%E9%85%B8
>SITraNの研究チームによって、機能不全に陥ったミトコンドリアの機能を回復させる物質が発見された。
>進行性の神経症状を持つ人々の皮膚細胞を利用して2000以上の物質の効果を調べたところ、肝疾患の治療に使われるウルソデオキシコール酸（UDCA）が特定された。