Researchers find key player in diabetic kidney disease through power of metabolomics
Discovery could lead to new, better diagnostic marker for chronic kidney disease
July 22, 2015
http://www.sciencedaily.com/releases/2015/07/150722194742.htm
NADPHオキシダーゼ/NADPH (nicotinamide adenine dinucleotide phosphate) oxidase (NOX) の
NOX1とNOX4は、
現在、糖尿病腎疾患diabetic kidney diseaseの治療に関するフェーズII臨床試験の課題subjectである
糖尿病と関連する腎機能障害の仲介における、NOXの特にNOX4の役割を我々の研究はさらに明らかにする
さらに、TCA回路と尿素回路の産物であるフマル酸は糖尿病性腎疾患の根本にあり
代謝経路における重要な関連として確認する
研究ではNOX4を過剰産生するマウスを作成し、腎臓の足細胞podocyteにおけるNOX4の過剰産生は糖尿病腎症の特徴の多くを生じることを確認した
GKT137831というNOX1/4阻害剤は現在、糖尿病性腎疾患、いわゆる糖尿病性腎症diabetic nephropathyでのフェーズII臨床試験中である
多くのTCA代謝産物が無治療の糖尿病マウスで上昇するが、フマル酸fumarateだけがNOX1/4阻害剤の投与にともない用量依存的に減少を示した
フマル酸ヒドラターゼfumarate hydrataseはヒトとマウスの糖尿病の腎臓で減少していて、それがフマル酸の上昇に寄与すると研究者グループは考えている
※フマル酸ヒドラターゼ: TCA回路においてフマル酸および水とリンゴ酸の相互転換を可逆的に触媒する酵素。この酵素の遺伝子異常は腎細胞癌などの原因
そして高レベルのフマル酸は「糖尿病腎症と関連する2つの重要な経路の強力な調節因子である」ことがわかった
その2つとはHIF-1αとTGF-βである
フマル酸はさらに、ERストレスを引き起こし、アポトーシスとマトリックス遺伝子の発現を刺激する
それらはすべて、線維症fibrosisに寄与することが以前示されているプロセスである
「NOX1/4阻害剤のGKT137831は下流に影響し、フマル酸の蓄積を減少させて、腎臓の繊維化fibrotic活性を抑制する」
UC San Diego School of MedicineのKumar Sharma博士は言う
フマル酸は尿中の計測しうる代謝産物であり、アルブミンに代わる糖尿病性腎症の新しいバイオマーカーとして役立ち、さらにNOX4阻害剤の活性を見るのにも使える可能性があるとSharmaは言う
http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2015030302
Metabolomics Reveals a Key Role for Fumarate in Mediating the Effects of NADPH Oxidase 4 in Diabetic Kidney Disease.
NOX1/NOX4阻害剤は、糸球体のglomerularフマル酸ヒドラターゼレベルを、糖尿病マウスで上昇させた
フマル酸は、ERストレス、マトリックス遺伝子発現、HIF-1αならびにTGF-βの発現を刺激した
同様の腎臓HIF-1αとTGF-β発現上昇はNOX4トランスジェニックマウスならびに糖尿病マウスでも見られた
関連記事
http://www.sciencedaily.com/releases/2013/10/131010204758.htm
Mitochondrial dysfunction in diabetic kidney disease
糖尿病腎症におけるミトコンドリア機能障害
University of California, San Diego
ミトコンドリア＝TCA回路
関連記事
http://www.dm-net.co.jp/calendar/2015/023615.php
腎機能バイオマーカーのゴールドスタンダードは血清クレアチニンだが、不十分な点も多く、タイムリーな治療はできない。
このような背景から、腎虚血に伴い早くから尿中に発現するL型 fatty acid binding protein「L-FABP」が同定された。
Discovery could lead to new, better diagnostic marker for chronic kidney disease
July 22, 2015
http://www.sciencedaily.com/releases/2015/07/150722194742.htm
NADPHオキシダーゼ/NADPH (nicotinamide adenine dinucleotide phosphate) oxidase (NOX) の
NOX1とNOX4は、
現在、糖尿病腎疾患diabetic kidney diseaseの治療に関するフェーズII臨床試験の課題subjectである
糖尿病と関連する腎機能障害の仲介における、NOXの特にNOX4の役割を我々の研究はさらに明らかにする
さらに、TCA回路と尿素回路の産物であるフマル酸は糖尿病性腎疾患の根本にあり
代謝経路における重要な関連として確認する
研究ではNOX4を過剰産生するマウスを作成し、腎臓の足細胞podocyteにおけるNOX4の過剰産生は糖尿病腎症の特徴の多くを生じることを確認した
GKT137831というNOX1/4阻害剤は現在、糖尿病性腎疾患、いわゆる糖尿病性腎症diabetic nephropathyでのフェーズII臨床試験中である
多くのTCA代謝産物が無治療の糖尿病マウスで上昇するが、フマル酸fumarateだけがNOX1/4阻害剤の投与にともない用量依存的に減少を示した
フマル酸ヒドラターゼfumarate hydrataseはヒトとマウスの糖尿病の腎臓で減少していて、それがフマル酸の上昇に寄与すると研究者グループは考えている
※フマル酸ヒドラターゼ: TCA回路においてフマル酸および水とリンゴ酸の相互転換を可逆的に触媒する酵素。この酵素の遺伝子異常は腎細胞癌などの原因
そして高レベルのフマル酸は「糖尿病腎症と関連する2つの重要な経路の強力な調節因子である」ことがわかった
その2つとはHIF-1αとTGF-βである
フマル酸はさらに、ERストレスを引き起こし、アポトーシスとマトリックス遺伝子の発現を刺激する
それらはすべて、線維症fibrosisに寄与することが以前示されているプロセスである
「NOX1/4阻害剤のGKT137831は下流に影響し、フマル酸の蓄積を減少させて、腎臓の繊維化fibrotic活性を抑制する」
UC San Diego School of MedicineのKumar Sharma博士は言う
フマル酸は尿中の計測しうる代謝産物であり、アルブミンに代わる糖尿病性腎症の新しいバイオマーカーとして役立ち、さらにNOX4阻害剤の活性を見るのにも使える可能性があるとSharmaは言う
http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2015030302
Metabolomics Reveals a Key Role for Fumarate in Mediating the Effects of NADPH Oxidase 4 in Diabetic Kidney Disease.
NOX1/NOX4阻害剤は、糸球体のglomerularフマル酸ヒドラターゼレベルを、糖尿病マウスで上昇させた
フマル酸は、ERストレス、マトリックス遺伝子発現、HIF-1αならびにTGF-βの発現を刺激した
同様の腎臓HIF-1αとTGF-β発現上昇はNOX4トランスジェニックマウスならびに糖尿病マウスでも見られた
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ミトコンドリア＝TCA回路
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このような背景から、腎虚血に伴い早くから尿中に発現するL型 fatty acid binding protein「L-FABP」が同定された。