膵臓癌の転移を促進する神経ガイドタンパク質

Researchers identify nerve-guiding protein that aids pancreatic cancer spread

August 10, 2015

http://www.sciencedaily.com/releases/2015/08/150810162330.htm

ジョンスホプキンスのキンメルがんセンターの科学者は、膵臓癌の転移の説明を助ける分子的パートナーを発見した

その分子パートナーの一つはアネキシンA2/annexin A2である
これは既に膵臓癌の予後の悪さと関連があることがわかっているという

Science SignalingでのLei Zheng博士たちの報告によると、
annexin A2は、Sema3Dというタンパク質を膵臓癌細胞の外へと導くusherのを助ける
いったん細胞外に出ると、Sema3Dは他の分子と一緒になって癌の転移を促進する
Sema3Dは、神経細胞が成長する際に軸索axonを伸ばすのを導くguide


annexin A2を欠くマウスの実験では、膵臓癌から分泌されるSema3Dの量は70倍低下すると計算された
annexin A2を欠くマウス23匹は転移を生じなかったが、
annexin A2を産生するマウスは17匹中16匹が肝臓か肺または腹腔abdominal cavityに転移した

ヒトの膵臓癌の90%を占めるpancreatic ductal adenocarcinoma/PDACの組織でも同様の結果だった
Sema3Dの存在は膵臓癌切除後の再発とも関連するようだ

研究者は今回の結果を元に、annexin A2とSema3Dによる転移を止めるため3つの標的を追っている
annexin A2を標的とするワクチン、annexin A2への抗体、Sema3D阻害剤である


ZhengたちはSema3Dがどのようにして膵臓癌の転移を促進するのか正確には不明であると強調するものの、
おそらくそれにより癌細胞が元の腫瘍から離れて、神経を取り巻いてsurround追跡するのを助けると彼らは考えている

この『神経高速道路』は膵臓癌において特に重要であるという
なぜなら、膵臓には癌細胞を体内の他の場所に運ぶための血管があまり成長しないからである

「他のいくつかの癌がそうである以上に膵臓癌細胞は『神経向性neurotropic』であり、神経に侵入する傾向がある」
Zhengは説明する


現時点ではannexin A2が膵臓癌細胞のSema3D分泌を促進する方法も不明だが、
おそらくannexin A2はSema3Dの『ボディーガード』としてはたらき、
Sema3Dを細胞表面の出口まで守って導くのだろうと研究者は考えている

または、プロフェッショナルの荷造り業者packerのようであるかもしれないという
それはSema3Dが細胞から分泌される前に小さい分子の泡である小胞で囲むenclose


2011年にGVAXというワクチンの試験が実施された
「我々はワクチン投与後にannexin A2に対する抗体を発見した
彼らはワクチン投与後に長期の無病生存期間disease-free survivalも示した」

「これは膵臓癌進行におけるannexinの役割を研究すべきであることを示唆している」


http://dx.doi.org/10.1126/scisignal.aaa5823
Semaphorin 3D autocrine signaling mediates the metastatic role of annexin A2 in pancreatic cancer.
セマフォリン3Dのオートクリンシグナル伝達は、膵臓癌におけるannexin A2の転移における役割を仲介する


セマフォリンシグナル伝達は発達する神経の移動を導きdirect、新生血管も誘導する

Sema3Dは転移性PDAC患者の腫瘍で増加し、抗annexin A2抗体が患者の血清に存在する

分泌されたSema3Dは、PDACの表面でco-receptorであるplexin D1をオートクリンで活性化する
　

膵臓癌はグループで協力して転移する

Pancreas cancer spread from multiple types of wayward cells

August 12, 2015

http://www.sciencedaily.com/releases/2015/08/150812104322.htm


（腹膜表面の赤と黄の蛍光を発する複数色の細胞からなる転移は、異なる細胞グループの相互作用を通じて膵臓癌は転移することを明らかにする）

ペンシルベニア大学ペレルマン医学大学院の新しい研究によると、膵臓癌と関連する腫瘍細胞は一緒に働くことによりしばしば共同体/コミュニティcommunitiesのようにふるまい、他の臓器への腫瘍の転移と増殖を増大させるという
この癌細胞のグループは単一の癌細胞よりもうまく腫瘍の転移を促進する


癌のゲノム研究によると、ほとんどの腫瘍内には多くの異なるタイプの細胞が存在し、生理学的性質の違いにつながる独特の変化をそれぞれの細胞が持つことが示されている
腫瘍の細胞系統を使った以前の研究では、これらの異なる腫瘍細胞は互いに相互作用して、より悪性のタイプの癌を作り出すことが示唆された
しかし腫瘍細胞が相互作用して転移を促進するメカニズムは不明のままだった


以前の別の研究で、ペンシルベニア研究チームは原発腫瘍の細胞が独力よりもグループの方がうまく増殖して生き残ることを知った
ここから、研究者は癌の転移が主に単一の細胞からなのか、それとも異なるタイプの癌細胞の相互作用に由来する細胞クラスターからなのかを研究した

ペンシルベニアの研究者はマウスモデルを開発し、膵臓癌の異なる細胞が血流に入って遠隔臓器に転移するのを複数の蛍光タンパク質で標識をつけてtag追跡した

このマウスモデルでは、Krasとp53の変異から、異なる色で標識づけされたlabeled別々のindividual腫瘍細胞集団が形成される

ヒトと同様にこのマウスでは肝臓、肺、腹膜peritoneum、横隔膜diaphragmに転移が起きた
そして研究者は、この転移がしばしば少なくとも2つの異なる色の腫瘍細胞集団から形成されることを観察した

このマウスの血流を調べると、腫瘍細胞が異なる色の癌細胞から構成されるクラスターとして出現するoccurことがわかった


さらに、いったんこれらの複数色からなる細胞クラスターが二番目の箇所に到着すると、その後の増殖の正確exactな性質はその腫瘍細胞がその時存在する臓器に強く依存することが判明した
腹膜と横隔膜では複数の色のまま増殖したが、肺と肝臓では単一の色の集団だけ育つことができた
これはそれぞれの臓器の特異的な要素も転移の発展evolutionに影響することを示唆する


「もし癌細胞が転移の間協力しているなら、そのコミュニケーションの分子的な基盤は何なのか？ そして我々はそれに打撃を与えることができるのか？」
Stangerは問う

今回の研究は癌の転移をより早期に検出するメカニズムとして腫瘍細胞クラスターを血液中で発見する重要性を強める


http://dx.doi.org/10.1158/2159-8290.CD-15-0120
Pancreatic Cancer Metastases Harbor Evidence of Polyclonality.
膵臓癌の転移はポリクローナル性のエビデンスを持つ


precursor lesions
　significant clonal heterogeneity
↓
during pre-malignant progression
　diversity decreases
↓
metastases
　polyclonally seeded by distinct tumor sub-clones



関連記事
http://www.sciencedaily.com/releases/2015/08/150814075755.htm
The protein that keeps cells static is found to play a key role in cell movement

（発達中のショウジョウバエの胚。上/ E-カドヘリンは細胞を共に調和してcoordinated移動させる。下/ E-カドヘリンがない細胞はまとまりがなくなるdisorganized）

細胞を静止させるタンパク質は細胞の移動にも関与する

E-カドヘリンは細胞を静的な状態に保つと考えられてきたが、E-カドヘリンは不均一なheterogeneous細胞グループの動きを促進する
不均一な細胞グループでは様々な遺伝子が活性化している
分裂するものもいれば、ホルモンを分泌したり細胞膜と相互作用するものがいる


Casanovaによると、中間intermediaryレベルのE-カドヘリンはしばしば悪性腫瘍と関連するという
それはまさにprecisely、転移する能力がある細胞である
転移について研究するほど、個々の細胞ではなく細胞のグループから形成されるというより多くの証拠が現れる

E-カドヘリンは、非常に多様で不均一な細胞のグループが一緒に原発腫瘍から移動するよう促進する


http://dx.doi.org/10.1038/ncomm8998
A role for E-Cadherin in ensuring cohesive migration of a heterogeneous population of non-epithelial cells.
　

脳腫瘍の「ハイジャック」を止める

Target healthy cells to stop brain cancer 'hijack'

August 12, 2015

http://www.sciencedaily.com/releases/2015/08/150812103652.htm

ブリティッシュコロンビア大学の新しい研究は、神経膠腫を御するreinための別ルートを明らかにした

神経膠腫gliomaは、星状膠細胞astrocyteと交際するmingle with
星状膠細胞は環境を調節して脳が機能するために好ましい状態を作る細胞である

新しい研究によると、神経膠腫細胞は星状膠細胞をマイクロRNAにより再プログラムして、マスタースイッチとして特定の遺伝子セットをオンまたはオフにする
それにより環境を変化させて腫瘍の増殖と浸潤を刺激する

「我々は腫瘍周辺の星状膠細胞を一時的に調整して癌細胞がそれらを乗っ取ることができないようにする治療開発の可能性を考慮すべきである」



http://dx.doi.org/10.1038/onc.2015.210
Astrocytes promote glioma invasion via the gap junction protein connexin43.
星状膠細胞はギャップジャンクションタンパク質Cx43により神経膠腫の浸潤を促進する

Cx43をshRNAで干渉すると神経膠腫の浸潤が低下したが、
Cx43のチャネル機能を阻害しても効果はなかった


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25978028
Gap junctions modulate glioma invasion by direct transfer of microRNA.
ギャップジャンクションはマイクロRNAの直接伝達により神経膠腫の浸潤を促進する

miR-5096は、ギャップジャンクションを通じて、神経膠腫gliomaから星状膠細胞astrocyteへと移される
これは浸潤を促進する一因である


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25926558
Reduction in gap junction intercellular communication promotes glioma migration.
ギャップジャンクションによる細胞間コミュニケーションの低下は神経膠腫の移動を促進する


Figure 13.
Cx43が発現している→集団的移動collective migrationを促進する
Cx43の発現が低下する→神経膠腫は個別に移動する



関連記事
http://www.sciencedaily.com/releases/2015/07/150727130818.htm
In lab tests, new therapy slows spread of deadly brain tumor cells

コネキシン46/connexin 46は、ギャップ結合の一部
癌幹細胞CSCsでギャップ結合を止めると、腫瘍形成能力が減少した

ギャップ結合gap junction阻害剤の1-octanolと、化学療法のテモゾロミドtemozolomideを組み合わせると、マウスで腫瘍の増殖は遅くなった

阻害されたマウスは100日たっても全て生きていたが、阻害されないマウスは2ヶ月で全て死んだ


http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2015.04.021
Differential Connexin Function Enhances Self-Renewal in Glioblastoma.


膠芽腫の癌幹細胞CSCsはコネキシン46/Cx46を発現するが、それ以外の膠芽腫はコネキシン43/Cx43を主に発現する
CSCsが分化する間にCx46は減少してCx43が増大する
Cx46を標的とすることでCSCの維持を抑制した


Cx46とCx43の違いは、
CSCの
　細胞間コミュニケーションの上昇
　休止状態の膜電位の低下
によって反映される


我々の研究は、ギャップ結合の発癌を促進する役割を明らかにする
そしてギャップ結合はコネキシンの発現に依存する