Bad to the bone: Some breast cancer cells are primed to thrive
August 29, 2013
http://www.sciencedaily.com/releases/2013/08/130829123439.htm
（骨髄に転移した乳癌細胞）
2009年、ハワード・ヒューズ医学研究所（HHMI）のMassaguéラボ研究グループは、遺伝子の特徴を調べることによりどの乳癌細胞が最も骨に転移しやすいかを発見した
骨に転移する細胞ではSrc response signature (SRS) という遺伝子セットのスイッチの入っている頻度が高かったが、その理由は不明だった
※http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19573813
"Latent bone metastasis in breast cancer tied to Src-dependent survival signals."
Figure 7
CXCL12/SDF1→CXCR4→Akt ←c-Src
TRAIL→DR4/5 ├─c-Src
「この経路が最初どのようにして作動し始めるのかはまったくの謎だった」
Massaguéは言う
「なぜなら、このSRSは原発腫瘍の細胞に何ら生存的な利点benefitを生じないからだ。我々は手がかりを求めて途方に暮れたat a loss for clues」
彼らはSRSがオンになっている乳癌を別の観点から見直したtake another look at
同じ細胞内のSRS経路の外で常にオンまたはオフになっている他の遺伝子が存在しないかどうかをテストし、CXCL12とIGF1という2つの遺伝子に注目した
それらはSRS腫瘍で発現が高いだけでなく、どの腫瘍が骨に移動するかを予測する独立した因子でもあった
この両方が強まっている腫瘍は骨へ転移することになる可能性がより高かった
しかし、CXCL12とIGF1のレベルが高い乳癌の腫瘍において、それらは癌細胞が源ではなかった
腫瘍は癌細胞からのみ構成されるのではなく、他のサポートする細胞も腫瘍の構造に統合されているintegrated
この遺伝子の徴候は癌細胞ではなく腫瘍に組み込まれた間葉系細胞に由来するものだった
CXCL12とIGF1はどちらもサイトカインというシグナル伝達分子をコードし、骨の細胞でも発現することが知られている
「これはユリーカな瞬間だったeureka moment」
Massaguéは言う
「原発腫瘍とそれらが好んで転移する臓器との間に『擬態mimicry』が存在したのだ」
生化学的実験により、腫瘍をサポートする間葉系細胞でCXCL12とIGF1がオンになり大量のサイトカインが作られると、すぐ近くnearbyの癌細胞でSRS活性化するものが選ばれる
SRS遺伝子の徴候は原発腫瘍の増殖には影響しないが、間葉系細胞によって作られるサイトカインに対して癌細胞をわずかに敏感にする
その癌細胞は同じサイトカインの発現レベルが高い骨組織に到着するとより激しくaggressively成長するだろう」
http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2013.07.036
Selection of Bone Metastasis Seeds by Mesenchymal Signals in the Primary Tumor Stroma.
Highlights
・原発腫瘍のストロマは、臓器特異的な転移傾向organ-specific metastatic tropismを決定しうる
・乳癌腫瘍の癌関連線維芽細胞CAFsは、骨に転移する細胞について選択する
・CAFリッチrichな腫瘍は、骨髄のCXCL12リッチな微小環境を真似る
・CAF由来のCXCL12とIGF1は、高いSrc活性ならびに骨に転移する特質traitについて選択する
Summary
臓器特異的に転移する特質organ-specific metastatic traitsが原発腫瘍でどのように生じるかは不明である
今回我々は骨へ転移するよう刺激された癌細胞の選択における乳癌腫瘍のストロマの役割を示す
トリプルネガティブ乳癌腫瘍における癌関連線維芽細胞 (CAFs) は、不均一のheterogeneous癌細胞集団を、CAF由来のファクターであるCXCL12とIGF1によって力強く成長するクローンが優勢になるように歪曲するskew
これらファクターの濃度の制限は、高いSrc活性を持つ癌細胞について選択する
Src活性は骨転移を臨床的に予測する既知の因子であり、CXCL12ならびにIGF1によるPI3K-Akt経路活性化のエンハンサーである
このようにして選択された癌のクローンは、骨髄のCXCL12リッチな微小環境に転移するように刺激される
今回のエビデンスは、遠隔臓器のシグナルと似たストロマシグナルは、その臓器に転移するよう刺激された癌細胞を選択することを示唆し、
ゆえに
原発腫瘍とそこから遠く離れた臓器への転移において、転移する特質の『進化evolution』を明らかにする
August 29, 2013
http://www.sciencedaily.com/releases/2013/08/130829123439.htm
（骨髄に転移した乳癌細胞）
2009年、ハワード・ヒューズ医学研究所（HHMI）のMassaguéラボ研究グループは、遺伝子の特徴を調べることによりどの乳癌細胞が最も骨に転移しやすいかを発見した
骨に転移する細胞ではSrc response signature (SRS) という遺伝子セットのスイッチの入っている頻度が高かったが、その理由は不明だった
※http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19573813
"Latent bone metastasis in breast cancer tied to Src-dependent survival signals."
Figure 7
CXCL12/SDF1→CXCR4→Akt ←c-Src
TRAIL→DR4/5 ├─c-Src
「この経路が最初どのようにして作動し始めるのかはまったくの謎だった」
Massaguéは言う
「なぜなら、このSRSは原発腫瘍の細胞に何ら生存的な利点benefitを生じないからだ。我々は手がかりを求めて途方に暮れたat a loss for clues」
彼らはSRSがオンになっている乳癌を別の観点から見直したtake another look at
同じ細胞内のSRS経路の外で常にオンまたはオフになっている他の遺伝子が存在しないかどうかをテストし、CXCL12とIGF1という2つの遺伝子に注目した
それらはSRS腫瘍で発現が高いだけでなく、どの腫瘍が骨に移動するかを予測する独立した因子でもあった
この両方が強まっている腫瘍は骨へ転移することになる可能性がより高かった
しかし、CXCL12とIGF1のレベルが高い乳癌の腫瘍において、それらは癌細胞が源ではなかった
腫瘍は癌細胞からのみ構成されるのではなく、他のサポートする細胞も腫瘍の構造に統合されているintegrated
この遺伝子の徴候は癌細胞ではなく腫瘍に組み込まれた間葉系細胞に由来するものだった
CXCL12とIGF1はどちらもサイトカインというシグナル伝達分子をコードし、骨の細胞でも発現することが知られている
「これはユリーカな瞬間だったeureka moment」
Massaguéは言う
「原発腫瘍とそれらが好んで転移する臓器との間に『擬態mimicry』が存在したのだ」
生化学的実験により、腫瘍をサポートする間葉系細胞でCXCL12とIGF1がオンになり大量のサイトカインが作られると、すぐ近くnearbyの癌細胞でSRS活性化するものが選ばれる
SRS遺伝子の徴候は原発腫瘍の増殖には影響しないが、間葉系細胞によって作られるサイトカインに対して癌細胞をわずかに敏感にする
その癌細胞は同じサイトカインの発現レベルが高い骨組織に到着するとより激しくaggressively成長するだろう」
http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2013.07.036
Selection of Bone Metastasis Seeds by Mesenchymal Signals in the Primary Tumor Stroma.
Highlights
・原発腫瘍のストロマは、臓器特異的な転移傾向organ-specific metastatic tropismを決定しうる
・乳癌腫瘍の癌関連線維芽細胞CAFsは、骨に転移する細胞について選択する
・CAFリッチrichな腫瘍は、骨髄のCXCL12リッチな微小環境を真似る
・CAF由来のCXCL12とIGF1は、高いSrc活性ならびに骨に転移する特質traitについて選択する
Summary
臓器特異的に転移する特質organ-specific metastatic traitsが原発腫瘍でどのように生じるかは不明である
今回我々は骨へ転移するよう刺激された癌細胞の選択における乳癌腫瘍のストロマの役割を示す
トリプルネガティブ乳癌腫瘍における癌関連線維芽細胞 (CAFs) は、不均一のheterogeneous癌細胞集団を、CAF由来のファクターであるCXCL12とIGF1によって力強く成長するクローンが優勢になるように歪曲するskew
これらファクターの濃度の制限は、高いSrc活性を持つ癌細胞について選択する
Src活性は骨転移を臨床的に予測する既知の因子であり、CXCL12ならびにIGF1によるPI3K-Akt経路活性化のエンハンサーである
このようにして選択された癌のクローンは、骨髄のCXCL12リッチな微小環境に転移するように刺激される
今回のエビデンスは、遠隔臓器のシグナルと似たストロマシグナルは、その臓器に転移するよう刺激された癌細胞を選択することを示唆し、
ゆえに
原発腫瘍とそこから遠く離れた臓器への転移において、転移する特質の『進化evolution』を明らかにする
