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パーキンソン病の分子レベルでの原因

2015-08-20 06:01:05 | 
New research sheds light on the molecular origins of Parkinson's disease

August 10, 2015

http://www.sciencedaily.com/releases/2015/08/150810162100.htm

パーキンソン病の症状は、中脳領域の黒質緻密部substantia nigra pars compacta (SNpc)に位置するドーパミン産生ニューロンの進行性喪失によって引き起こされる
その隣にある腹側被蓋野ventral tegmental area (VTA)にあるドーパミン産生ニューロンでもいくらかの変質deteriorationは起きるが、
VTAのニューロンはSNpcのニューロンほど影響は受けない


死んでいく神経細胞では何百ものタンパク質レベルが変化する
その変化の中には結果として起きるものもあり、原因の場合もある
原因を明らかにするために新しく技術を組み合わせ、新たに2つのマスター調節因子が発見された
このSATB1とZDHHC2というタンパク質はVTAと比べてSNpcのドーパミン産生ニューロンで多く、
正常なマウスでこれらを減少させるとパーキンソン病で見られる急速な変性が起きた


「従来の遺伝子活性プロファイリングアプローチではSATB1とZDHHC2が重要な保護因子であることはわからなかった
なぜならこれらのタンパク質の発現レベルは変化しないからだ
それらはニューロンで発現し続けるにもかかわらず、その調節活性は低下して標的遺伝子の発現をもはや刺激しなくなるようだ」
Brichtaは言う

「我々はのちにパーキンソン病患者の特に初期ステージで同様の変化を発見した」


彼らの発見は一般に広まっている考えprevailing thoughtに意義を唱えるchallenge
つまり、VTAニューロンはSNpcで見られる変性に対する何らかの保護因子を持っているという考えである

「現在のモデルに反して、これらのタンパク質はSNpcを保護するものだった
ドーパミンとその代謝物は毒性があり、おそらくSATB1とZDHHC2は進化の過程でこの特定の敏感なニューロンを細胞死から保護するために生じたのだろう」
これらは新しい薬の標的となりうるだろうとGreengardは言う


http://dx.doi.org/10.1038/nn.4070
Identification of neurodegenerative factors using translatome–regulatory network analysis.

翻訳プロファイリングと脳の調節ネットワーク分析を組み合わせたアプローチcombinatorial approachにより、ニューロンの生存と死を決定する因子を探索した

中脳のドーパミン作動性ニューロンの細胞タイプ特異的プロファイリングのためにトランスジェニックマウスを作成し、
トランスラトーム・ライブラリーtranslatome librariesを確立して比較した
このライブラリーはベースライン時と変性ストレス下の分子シグネチャーを反映する

コンテキスト特異的な脳調節ネットワークを調べるinterrogateためにライブラリーを分析し、
ドーパミン作動性ストレス応答dopaminergic stress responseを促進する内因性の上流調節因子intrinsic upstream regulatorsのレパートリーを特定した

この調節因子の活性の変化は、タンパク質の発現レベルとは関連しなかった
 


糖尿病性心疾患の分子レベルでの発見

2015-08-20 06:00:36 | 代謝
Molecular discovery paves way for new diabetic heart disease treatments

August 12, 2015

http://www.sciencedaily.com/releases/2015/08/150812103657.htm

最近の研究で糖尿病患者の少なくとも60%は心血管の合併症によって死亡することが示されているが、
なぜ糖尿病が心臓にそのような大きな打撃を与えるtake a toll onのかは長い間ずっと謎だった

ニュージーランド・オタゴ大学の新しい研究は糖尿病の心臓で起きる分子レベルの変化を明らかにした
それは心血管の症状が現れる前に始まる


研究者は2型糖尿病マウスモデルを使い、オートファジーというプロセスが糖尿病の心臓で制御不能になるderegulatedことを明らかにした
このオートファジーの著しい増大は細胞死促進タンパク質pro-cell death proteinsを活性化させ、結果として心臓の細胞はだんだん失われる
細胞が死ぬにつれて心臓の機能不全が生じ、続いて心不全が起こるensue


ニュージーランド・ダニーディン病院と協力して冠動脈バイパス手術coronary bypassの心臓組織サンプルを集めて糖尿病とそうでない患者をマッチさせて分析した結果、糖尿病の患者では著しくオートファジーが増加していた


研究者はさらに、糖尿病で起きるオートファジーの増加はBeclin-1の活性化を通じてであることを明らかにした
Dr Katareはこれを「糖尿病と関連する心疾患の新たな治療への非常に有望な標的である」と言う


高濃度のグルコースに曝露させたラットの心臓でBeclin-1の遺伝子の発現を低下させると、
過度のオートファジーならびに細胞死の割合は大幅に減少した


http://dx.doi.org/10.1016/j.ijcard.2015.08.111
Type-2 diabetes increases autophagy in the human heart through promotion of Beclin-1 mediated pathway.
2型糖尿病はBeclin-1を介する経路を通じてヒトの心臓でオートファジーを増大させる


 糖尿病─┤Akt→mTOR─┤Beclin-1

 糖尿病→FOXO→BNIP3→Beclin-1

 糖尿病→NF-κB→BNIP3→Beclin-1

 糖尿病→TGF-β→Beclin-1

 糖尿病→MCP-1→ROS(→AGE)→Beclin-1

 糖尿病─┤miR-30a─┤Beclin-1


 Beclin-1→オートファジー→Bim→アポトーシス

 Beclin-1→pBcl-2─┤Bcl-2─┤アポトーシス



関連記事
http://www.sciencedaily.com/releases/2015/01/150130132817.htm
Study links deficiency of cellular housekeeping gene with aggressive forms of breast cancer

トリプルネガティブ乳癌とbeclin 1との関連

beclin 1は、オートファジーを調節する
beclin 1の活性の低下は、生存転帰の悪化poor survival outcomesと関連する
beclin 1の発現の低さは、トリプルネガティブ乳癌に罹患していることと35倍関連する
beclin 1はBRCA1の近くにあるが、悪い臨床的特徴と関連するのはbeclin 1だった
beclin 1の発現の低さは、乳癌で死ぬ可能性を67%上昇させる

http://dx.doi.org/10.1016/j.ebiom.2015.01.008
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352396415000316
Decreased BECN1 mRNA Expression in Human Breast Cancer is Associated With Estrogen Receptor-Negative Subtypes and Poor Prognosis.
ヒト乳癌におけるBECN1のmRNA発現の減少は、エストロゲン受容体ネガティブなサブタイプならびに予後の悪さと関連する


beclin 1の発現の減少は、オートファジーの低下につながる
別のオートファジー遺伝子であるATG5が低下すると、RAD51の発現が抑制されるという研究もある
まとめると、beclin 1の減少は、特定の乳癌の、特にERネガティブのサブタイプの病因 and/or 進行に寄与する可能性がある

オートファジーが減少すると、リソソームによる分解が障害され、染色体が不安定になる
代わりになるべきものとしてalternatively、
beclin 1の他の機能(例えば受容体のエンドサイトーシス)の喪失 (Funderburk et al., 2010) も、おそらく発癌carcinogenesisに関与する



関連記事
http://www.sciencedaily.com/releases/2015/01/150115122007.htm
Scientists find how cancers can evade treatment

癌はどのようにして治療を逃れるか


不活性化したEGFRは、LAPTM4Bと共にオートファジーを開始して生き残る


http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2014.12.006
A Kinase-Independent Role for EGF Receptor in Autophagy Initiation


Beclin1複合体+Rubicon

Rubiconが、EGFR+LAPTM4B+Sec5によって外される

Beclin1複合体がオートファジーを開始する