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興味のある科学/医学ニュースを適当に翻訳していきます。

ほくろが少ないほどメラノーマは悪性

2015-08-17 06:45:04 | 
Fewer moles may mean more aggressive melanoma

August 20, 2015

http://www.sciencedaily.com/releases/2015/08/150820082139.htm

ほくろの数が50を上回る人は、メラノーマを発症するリスクが上昇する
しかし、ほくろが50未満の人もなおメラノーマに警戒するべきである

事実、American Academy of Dermatology's 2015 Summer Academy Meeting in New Yorkの新しい研究によると、
ほくろが少ない人ほど、より悪性のメラノーマと診断される可能性がある


両者の違いを調べるため、Harvard Medical SchoolのCaroline C. Kimたちは
メラノーマ患者281人のカルテthe charts of 281 melanoma patients who visited BIDMC in 2013 and 2014をreviewした

そのうち89人はほくろが50を上回り、残りの192人はほくろが50未満だった

Dr. Kimが考えていた通り、ほくろが少ないほどthickerでmore aggressiveなメラノーマだった
ほくろと非典型的ほくろatypical moles(メラノーマリスクである)が多いと、メラノーマは薄く悪性度はより低かった
さらに、50を上回るほくろのある人は、より若い年齢でメラノーマと診断される可能性が高かった


Dr. Kimはこの結果が複数の要因に起因attributableしうるという
Health care providersは50以上のほくろがある患者をメラノーマリスクがあると容易にreadily同定するかもしれず、
患者をそのリスクについて教育する
結果としてほくろの多い患者はregular skin examsのために皮膚科を訪れる可能性が高くなる


さらに、生物学的な違いが存在するとKim博士は言う
「メラノーマは全て遺伝的に同じではないことを我々は既に知っている」
「2つのグループではメラノーマを促進する異なる経路が存在する可能性があり、それが悪性度の異なる結果になる
もしほくろが少ないほど悪性度が高くなるなら、彼らを教育してスクリーニングするよう念を押すmake sure必要がある」


メラノーマの自己チェックテストABCDE
・非対称性Asymmetry: One half of the mole is unlike the other.
・境界Border: The mole's border is irregular, ホタテガイ状scalloped or poorly defined
・色Color: The color of the mole varies from one area to another.
・直径Diameter: The mole's diameter is larger than 6 mm (the size of a pencil eraser).
・変化Evolving: The mole's size, shape or color changes over time.

ABCDEに加えて
keep an eye out for any spots on your skin that 他と異なるように見えるappear different from the others, またはor anything changing, かゆみitching or 出血bleeding
も重要である
 


ほくろがメラノーマにならない理由

2015-08-17 06:06:42 | 
Scientists identify key genetic factor that keeps moles from turning into melanoma

Research also yields realistic new model of melanoma for testing therapies

August 5, 2015

http://www.sciencedaily.com/releases/2015/08/150805191736.htm

「BRAFの変異はほくろmolesの最初の増殖を刺激するが、腫瘍抑制タンパク質のp15も作るよう刺激する。これは強力なブレーキとして働いてそれ以上細胞が分裂しないようにする」
首席著者senior authorであるペンシルバニア大学皮膚科学科のTodd W. Ridky博士は言う

「ほくろからp15というブレーキがなくなると、細胞は再び分裂を始めて癌に成長することができる」


彼らは今回の研究のために、生体組織工学tissue engineeringを使ってp15を除去したヒトのほくろの細胞を含む皮膚を移植するという新しいメラノーマモデルを開発した
メラノーマの発症にとって重要であることが知られている他の変異と組み合わせてマウスに移植すると、p15を持たない細胞はメラノーマに進行した

「このモデルの組織は医学的に適切であるrelevant
なぜなら、生きた皮膚の三次元環境で自然に生じたヒトのほくろの細胞を使ったからである
それにより詳細な機能研究が可能になった
この分野ではこれまでこのような実験系がなかった」
筆頭著者でありRidkyのラボで研究専門医research specialistのAndrew McNealは言う


良性のほくろと正常なメラノサイトを比較すると、ほくろのメラノサイトはp15が140倍になっていた


以前良性のほくろだったものが元になったメラノーマから得られた細胞を比較すると、
ほくろの組織では全体的にp15レベルが高く、メラノーマではp15レベルは低いか検出できなかった


Ridkyのチームは、BRAFの過剰な活性化はほくろの増殖を促進するが、ほくろ細胞にTGF-βを分泌させることを示した
これはほくろ細胞にp15を作るようシグナルを返すsignals back

この発見は、興味深い事実への「考えられなくもない説明possible explanation」のヒントを与える
その事実とは、ほとんどのほくろは成長が止まるまで少なくとも直径数ミリまで到達しなければならないということだ
TGFBは十分なレベルまで作られなければならず、ほくろの細胞の集まりが小さいと細胞増殖を止めるほど十分なTGFB産生に至らない



見逃されてきた要素
An Overlooked Factor

p15の重要性は、これまで一般に正しく評価されてこなかったunderappreciatedとRidkyは言う
多くの研究者は、p15とは異なるが関連のある腫瘍抑制タンパク質p16が、ほくろの成長を阻害するという同じはたらきをしていると憶測していたassumed
p16は核のDNAで物理的にp15と近く、ほくろにも存在し、メラノーマや多くの癌で失われる
2つは通常は一緒に働いてほくろの細胞増殖にブレーキをかけるが、
Ridkyたちはp15が独特の機能を持つことを示唆するエビデンスを発見した
例えばp15を正常な細胞に挿入することは完全に細胞増殖を止めるのに十分だが、p16の挿入は増殖を遅くするだけだった

「p15は明らかにp16とは違うことをしているが、ほとんど見過ごされてきた」


http://dx.doi.org/10.1158/2159-8290.CD-15-0196
CDKN2B loss promotes progression from benign melanocytic nevus to melanoma.
 


メラノーマを致死的にするトリガー

2015-08-17 06:00:50 | 
Trigger of deadly melanoma discovered

Study pinpoints cause of melanoma transformation within the epidermis

August 3, 2015

http://www.sciencedaily.com/releases/2015/08/150803102952.htm

メラノーマがいったん浸潤を始めて血流に入り転移するようになると、強力な治療が必要になる
いつ、そしてどのようにして悪性の浸潤が起きるのかはこれまで謎だった


「メラノーマを理解するために、私は正常な肌の構造と機能について深く理解しなければならなかった。」
テルアビブ大学のLevy博士は言う

「メラノーマは上皮由来の癌であり、悪性化すると真皮へ浸潤して血流かリンパ管に入る。しかし真皮に浸潤する前のメラノーマは驚くべきことに上へ向かって広がり、スイッチが切り替わって浸潤するようになる。そこで、肌の微小環境にはメラノーマを浸潤させるようにするトリガーがあるに違いないという考えが私に浮かんだ」

研究者たちが正常な肌とメラノーマの肌を分析した結果、微小環境だけがメラノーマの浸潤を促進することを発見した
それは変異の獲得からは完全に独立していた

メラノーマが遠く離れた上皮の層と直接コンタクトすると、Notchシグナル伝達の活性化により浸潤が引き起こされることがわかった
Notchシグナルのリガンドがメラノーマと接触することで複数の遺伝子のスイッチが入り、メラノーマの変化を促進して浸潤させる


http://dx.doi.org/10.1016/j.molcel.2015.06.028
Interactions of Melanoma Cells with Distal Keratinocytes Trigger Metastasis via Notch Signaling Inhibition of MITF.


Highlights
・Notchリガンドがない微小環境では、MITFは(RBPJK依存的に)miR-222/221プロモーターを抑制している

・活性化したNotch細胞内ドメイン/NICDは、MITFのmiR-222/221プロモーターへの結合を阻害する

・miR-222/221の上方調節はメラノーマの浸潤を開始させる




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http://blog.goo.ne.jp/news-t/e/e1d70315a10ea3278dbd4ca84ea77481
メラノーマは進行するにつれてリゾホスファチジン酸(Lysophosphatidic acid; LPA)を分解し、LPAが枯渇するとすぐに移動を始める



関連記事
http://www.sciencedaily.com/releases/2015/04/150409102106.htm
メラノーマは様々なタイプから構成されていて、メラノーマを悪性化させて浸潤と転移を引き起こすのはその中の一部の集団の存在による
そのような細胞は抗癌剤への抵抗性も増大させるが、その集団は変異ではなくエピゲノムの変化によって生じる

http://dx.doi.org/10.1038/ncomms7683
増殖 SOX10/MITF
浸潤 AP-1/TEAD
Hippo経路のTEADは浸潤状態/表現型の調節因子である



関連記事
http://www.sciencedaily.com/releases/2015/04/150406152826.htm
メラノーマ上のCXCR3の発現は転移と相関する
メラノーマは栄養欠乏などのストレスによりCXCR3を上方調節し、移動を始める

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0121140
内因性CXCR3の誘導はin vitroの環境ストレスまたは栄養欠乏の状態でBRAF野生型とBRAF V600Eの両方で起きる
内因性CXCR3シグナルはBRAF野生型においてIL-8発現につながった
CXCR3の異所的な過剰発現ectopic overexpressionは、
in vitroではリガンドにより仲介されるphERKの増大、細胞の移動、IL-8の発現につながり、
in vivoでは発癌tumorigenesisの増加と、リンパ節への転移につながる



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http://blog.goo.ne.jp/news-t/e/d287b9a616a4bac3a810337ec4f5b1ac
V600E変異メラノーマはIL-1β、IL-6、IL-8、MMP-1の発現が高く、さらに周囲のストロマ線維芽細胞を活性化してSDF-1とその受容体のCXCR4を発現させる