癌の転移に関係する2つの分子の新しい機能

New function of two molecules involved in metastasis

November 14, 2013

http://www.sciencedaily.com/releases/2013/11/131114122057.htm

上皮間葉転換/EMTには、転写因子SNAIL1と、酵素LOXL2が必要

LOXL2は核内にあり、癌の発症に関与することが以前の研究で示されている


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24239292
Regulation of heterochromatin transcription by Snail1/LOXL2 during epithelial-to-mesenchymal transition.


Highlights
・ヘテロクロマチンからの転写は微細にfinely調節されている

・Snail1とLOXL2は、ヒストンH3の酸化を通じてヘテロクロマチンの転写を抑制する

・ヘテロクロマチンの転写はEMTの間に調節される


Summary
ヘテロクロマチンは抑制的な性質repressive traitsが強いが、
活発に転写もされていて、大量のノンコーディングRNAを生じる
これらのRNAsはヘテロクロマチンを形成して維持する原因である


Snail1転写因子は、マウス染色体の動原体周辺pericentromericの転写を抑制し、
それはH3K4デアミナーゼdeaminaseのLOXL2を通じてである

※LOX: lysyl oxidase/リシルオキシダーゼ。コラーゲン中の特定のリシル基を酸化してアリシル基にする等の反応を触媒する


EMTが起きる時、
主要な「ヘテロクロマチン構造タンパク質structural heterochromatin proteins」であるHP1αは、Snail1/LOXL2に依存的に、一時的にヘテロクロマチンから解放releaseされる
それにはメジャーサテライトの転写の下方調節が伴うconcomitantly with a downregulation of major satellite transcription

メジャーサテライト転写の下方調節を妨害すると、
間葉系mesenchymal細胞の移動/浸潤的ふるまいは障害されたcompromised

Snail1はヘテロクロマチンの転写をLOXL2により調節し、そうしてEMTを完了するために好ましい転写状態を作ると我々は提案する



http://www.cell.com/action/showImagesData?pii=S1097-2765%2813%2900757-0

Figure 7
(C) Working model.
(C) 実用モデル

TGF-βが誘導するEMTでは、Snail1が急速に上方調節される
Snail1は動原体周辺pericentromericの領域に結合し、LOXL2をリクルートする
LOXL2はヒストンH3を酸化oxidizeし、メジャーサテライトmajor satelliteの転写を抑制する

結果として、HP1αはヘテロクロマチンheterochromatinから解放されreleased、
クロマチンの再編成reorganization、ならびに間葉系の特徴mesenchymal traitsの獲得を可能にする


このSnail1の作用は一時的transientである
24時間で、メジャーサテライトのレベルならびにヘテロクロマチンへのHP1α結合は回復した


※サテライトDNA
マウスのサテライトDNAには、メジャーサテライトとマイナーサテライトの2種類がある。マイナーサテライトの繰り返しはセントロメアを構成し、メジャーサテライトの繰り返しがセントロメア周辺領域（ぺリセントロメリック）を構成する

※ヘテロクロマチン/heterochromatin
染色体で間期においても凝縮した構造を維持している部分。自身や周辺の転写を抑制するが、今回の記事ではノンコーディングRNAが転写されるとある
　

腎臓病を回復する新しい治療アプローチの可能性

Potential new therapy approaches to reverse kidney damage identified

August 3, 2015

http://www.sciencedaily.com/releases/2015/08/150803111210.htm

テキサス大学のM.D.アンダーソンがんセンターで、がん生物学長のRaghu Kalluri博士は言う

「損傷した腎細胞は、それ以上の損傷を受けないように『上皮間葉転換/EMT』というプロセスを起こすことにより反応する
しかしこのプロセスでは、慢性的な傷の治癒である線維形成fibrosisが生じ、長期にわたって損傷long-term damageが生じる」


「腎臓の線維化では、EMTが尿細管上皮細胞tubular epithelial cells/TECsに強い影響を与える」

「EMTが起きると成人の腎細胞は胎児の細胞のようにふるまい、臓器が機能するように保つ重要な仕事をする能力を失う」


「2003年、我々はEMTが腎疾患と線維症の標的となりうることを実証した。今回の研究は、腎臓で慢性的に傷害が起きている間の尿細管上皮でEMTを阻害することが線維化に対する治療の代表となることを明らかにする」


Kalluriたちは、傷ついたinjured尿細管上皮TECsがTwist1とSnai1のような遺伝子を使ってEMTを誘導し、それが修復能力を制限することを発見した

胎児の成長に重要な遺伝子であるTwist1とSnai1をマウスで削除すると、TECの健康状態は回復した


http://dx.doi.org/10.1038/nm.3902
Epithelial-to-mesenchymal transition induces cell cycle arrest and parenchymal damage in renal fibrosis.
EMTは、細胞周期の停止を誘導し、腎臓の繊維化において実質損傷を引き起こす

線維化損傷が起きている間during fibrotic injuryのEMTプログラムの機能的結果は、
細胞周期のG2期での停止ならびにいくつかの溶質と溶媒の輸送体の発現低下である


Twist1 (encoding twist family bHLH transcription factor 1, known as Twist)
か
Snai1 (encoding snail family zinc finger 1, known as Snail)
のどちらかのトランスジェニックな発現は、
TGF-β1により誘導されるTECsのG2期での停止を延長を促進し、
細胞の修復と再生能力を制限するのに十分だった




関連記事
http://www.sciencedaily.com/releases/2013/11/131114122057.htm
New function of two molecules involved in metastasis
「転写因子SNAIL1と酵素LOXL2は、EMTに必須である」

なぜヒトの心臓は再生しないのか

Why the human heart cannot regenerate

Researchers discover endogenous process that controls reproduction of cardiac muscle cells and may lead to new treatments for heart attacks and cancer

August 6, 2015

http://www.sciencedaily.com/releases/2015/08/150806121811.htm

ヒトの心臓は再生しないが、ゼブラフィッシュや両生類amphibiansの心臓は再生する

ニュルンベルク、エルランゲン大学University of ErlangenのDavid ZebrowskiとFelix B. Engelたちは、この現象についての考えられうる説明を発見した

「心筋細胞の中心体centrosomeは、生後すぐに分解プロセスdisassembly processをたどる。
分解プロセスはいくつかのタンパク質によって進行し、中心体を細胞の核膜へ移動させるrelocate
このプロセスで中心体は2つの中心小体centriolesへと分解して、細胞は再生する能力を失う」


最近の実験では、もし中心体が不完全だと細胞は再生/増殖reproduceできないことが示されている

「我々が非常に驚いたのは、ゼブラフィッシュや両生類は成体まで心筋の中心体が完全なままだということだった」
David Zebrowski博士は言う


http://dx.doi.org/10.7554/eLife.05563
Developmental alterations in centrosome integrity contribute to the post-mitotic state of mammalian cardiomyocytes.