パーキンソン病の有望な薬、ウルソデオキシコール酸の研究

Promising drug for Parkinson's disease: Study supports fast track to clinical trials

August 9, 2015

http://www.sciencedaily.com/releases/2015/08/150809223939.htm

シェフィールド神経科学トランスレーショナル研究所/Sheffield Institute of Translational Neuroscience (SITraN) の学者がヨーク大学の研究者と協力して実施した先駆的研究は、
ウルソデオキシコール酸ursodeoxycholic acid/UDCAのパーキンソン病患者に対する臨床試験への早期着工fast-trackingを支えるsupport

ウルソデオキシコール酸/UDCAは、LRRK2に変異があるパーキンソン病患者、または変異があっても自覚症状のない人の両方で、ミトコンドリアの機能を改善する
それは酸素消費と細胞エネルギーレベルを増大させることにより実証された


ショウジョウバエの実験では、
LRRK2変異によるドーパミン作動性ニューロンへのミトコンドリア障害は、視覚機能の喪失の進行を通してthrough the progressive loss of visual function観察monitoredできるが、
UDCAを与えた変異ハエは視覚の応答を維持した
（ドーパミン作動性シグナル伝達が維持された）


http://dx.doi.org/10.1212/WNL.0000000000001905
UDCA exerts beneficial effect on mitochondrial dysfunction in LRRK2 G2019S carriers and in vivo.

LRRK2のG2019S変異




http://blog.livedoor.jp/xcrex/tag/%E3%82%A6%E3%83%AB%E3%82%BD%E3%83%87%E3%82%AA%E3%82%AD%E3%82%B7%E3%82%B3%E3%83%BC%E3%83%AB%E9%85%B8
>SITraNの研究チームによって、機能不全に陥ったミトコンドリアの機能を回復させる物質が発見された。
>進行性の神経症状を持つ人々の皮膚細胞を利用して2000以上の物質の効果を調べたところ、肝疾患の治療に使われるウルソデオキシコール酸（UDCA）が特定された。

アルツハイマー病に関わる酵素を阻害するタンパク質断片

Naturally occurring protein fragment found in the brain inhibits key enzyme implicated in Alzheimer's disease

July 29, 2015

http://www.sciencedaily.com/releases/2015/07/150729093106.htm

sAPPαというタンパク質断片は、 タンパク分解酵素/プロテアーゼproteolytic enzymeのBACE1を阻害する
BACE1活性の増大はAβ凝集とプラークの沈着が生じる一因である


X線小角散乱/small-angle X-ray scatteringにより、sAPPαによるBACE1活性の阻害は、おそらくタンパク質断片の独特な三次元構造によることが明らかになった

さらに、X線結晶解析/X-ray crystallographyにより、sAPPaのBACE1への結合箇所を明らかにした



http://www.j-alz.com/vol47-3
sAβPPα is a Potent Endogenous Inhibitor of BACE 1

アミロイド-βタンパク質前駆体 (AβPP) のBACE1による切断は、Aβ産生の初めの段階である

今回我々は、AβPPのα-セクレターゼ/secretaseの分解産物であるsAβPPαが、内因性で強力な直接のBACE1阻害因子であることを初めて報告する
この阻害はおそらくアロステリックなメカニズムallosteric mechanismによる


さらに、C末端の16アミノ酸がないtruncationこと以外はsAβPPαと同一であるsAβPPβが、sAβPPαとは完全に異なる構造を取り、BACE1を阻害しないことをX線小角散乱により示す


sAβPPαがBACE1を直接阻害することを確定したことにより、Aβ過剰産生と関連する病理を標的とする新たな治療法デザインにつながる可能性がある
　

花粉によるアレルギーの原因となるメカニズム

Study uncovers mechanism responsible for pollen-induced allergies

July 22, 2015

http://www.sciencedaily.com/releases/2015/07/150722115630.htm

通常のマウスをブタクサ花粉ragweed pollenの抽出物に曝露させると、気道へ好中球を引き寄せるケモカインの合成が促進された

研究者は次に、遺伝子操作によりケモカイン産生を引き起こす遺伝子を欠損させたマウスでブタクサ花粉への反応をテストした

その結果、このマウスはブタクサ花粉に曝露してもケモカインのレベルが増加せず、好中球やアレルギー感作も増幅されなかった

この遺伝子操作マウスにブタクサとともに好中球を繰り返し投与すると、アレルギーの感作は回復した


「今回のデータは、気道で花粉の存在に反応を強制されると体は好中球を呼び寄せ、気道に持続的な酸化ストレスの状態を誘導することを示唆する。この種の細胞ストレスはどんな原因からでもアレルギー性喘息を悪化させうる」
University of Texas Medical Branch at Galveston/UTMBのKoa Hosokiは言う

「これまで、花粉曝露後の好中球リクルートは非特異的なイベントだと考えられていた」


http://dx.doi.org/10.1165/rcmb.2015-0044OC
Pollen-induced Innate Recruitment of Neutrophils Facilitates Induction of Allergic Sensitization and Airway Inflammation.

　花粉─TLR4→CXCL→CXCR4→好中球→アレルギー感作
　


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http://blog.goo.ne.jp/news-t/e/37e5826c4c2cb549eed786524b6b002b
腸内の微生物の攻撃で活性化されたタイプ3の細胞は、直接タイプ2細胞に作用してその活動を阻害し、その結果タイプ2はアレルギー性の免疫応答ができなくなる