E2F4は乳癌だけでなく、膀胱癌の進行とBCG免疫療法への応答を予測する

E2F4 signature can predict progression of bladder cancer

June 25, 2015

http://www.sciencedaily.com/releases/2015/06/150625112908.htm

E2F4は乳癌だけでなく、膀胱癌の進行とBCG免疫療法への応答を予測する


E2F4は
筋層浸潤性膀胱癌muscle-invasive bladder cancer
筋層非浸潤性膀胱癌non-muscle-invasive bladder cancer
その両方の進行を予測する


膀胱内intravesicalの
BCG免疫療法/Bacillus Calmette-Guerin (BCG) immunotherapyは
non-muscle-invasive bladder cancerで広く使われ、
60%は再発か進行を防ぐが、
これまで、どの患者がBCGに応答するのかについてバイオマーカーは存在しなかった


http://dx.doi.org/10.1158/1541-7786.MCR-15-0120
E2F4 Program is Predictive of Progression and Intravesical Immunotherapy Efficacy in Bladder Cancer.

癌とオートファジー阻害剤

New drug squashes cancer's last-ditch efforts to survive

June 25, 2015

http://www.sciencedaily.com/releases/2015/06/150625130257.htm


癌とオートファジー阻害剤


2つの研究室の、
オートファジーについての本質的fundamentalな生物学と
化学的な専門知識により
ULK1阻害剤/オートファジー阻害剤を見つけ出した

「もう一つの挑戦は、選択的にULK1だけを阻害し、健康な細胞には影響しない分子を見つけることだった」

SBI-0206965は、多くのタイプの癌細胞を殺すことに成功した
そのタイプはヒトとマウスの、肺癌と脳腫瘍を含む
それらはオートファジーに依存することが知られている


mTOR阻害剤などいくつかの抗癌剤は、
細胞の栄養を取り込む能力を止めることで（かえって）細胞のリサイクルを活性化する
それは癌細胞をリサイクルに依存させ、リサイクルは細胞が生き続けるための建築材料building blocksのすべてを提供する

例えばラパマイシンは、細胞の増殖と分裂を止めることにより作用するが、
それに対して細胞はULK1をオンにすることでリサイクルモードを開始し、
それがおそらく癌細胞が死なずに静止状態に入って、治療を止めると（しばしばさらに薬剤抵抗性になって）再発する理由である


SBI-0206965とmTOR阻害剤を組み合わせると、それぞれ単独よりも2倍から3倍多く肺癌細胞を殺した


現在、唯一のオートファジー阻害剤のクロロキンchloroquineはリソソームを標的にしたものだが、リソソームはオートファジーの最終段階である
初期ステージの癌で臨床試験されているが、オートファジー以外のリソソームも阻害するため、副作用がある

同濃度でのmTOR阻害剤との組み合わせは、クロロキンよりSBI-0206965の方が優れている


http://dx.doi.org/10.1016/j.molcel.2015.05.031
Small Molecule Inhibition of the Autophagy Kinase ULK1 and Identification of ULK1 Substrates.


<コメント>
※しばらく時間が取れそうにないので、機械翻訳してから修正するやり方はやめて、メモ程度になります。

2015年5月31日

さまざまながんの放射線治療を改善するかもしれない発見
Discovery could improve radiotherapy for wide range of cancers



Journal of Clinical Investigationで発表された研究によると、放射線治療に加えてAKT阻害剤を投与することはさまざまな癌への放射線の効果を促進する可能性がある。

腫瘍はしばしば非常に急速に成長するため、癌細胞の一部は血液の供給が絶たれて酸素が欠乏する。通常、このような急成長は細胞に死ぬようシグナルを送るが、p53遺伝子という遺伝子に障害があるとシグナルは阻害される。p53の異常は癌の半分に存在し、そのような癌細胞は死なずに成長し続けることになる。

今回の研究では、酸素が不足した癌細胞でp53遺伝子に障害があると人体を癌から保護するのを助ける6つの遺伝子は活性化しないことが判明した。この6つの遺伝子のうちPHLDA3とINPP5Dという2つが欠けると、AKT遺伝子はいつまでもスイッチが入ったままになり、酸素不足にもかかわらず細胞が死なないようにする。

AKTを阻害するように設計された薬を腫瘍のマウスならびにp53遺伝子がない癌細胞に与えてから放射線を当てると、より多くの腫瘍細胞が死んだ。重要なことに、これらの遺伝子の活性の低さは様々な癌患者での生存率の悪化と関連する。これは、放射線治療にAKT阻害剤を加えることが癌を治療するための有効な方法である可能性を示唆する。



研究のリーダーであるEster Hammond博士（オックスフォード大学、Cancer Research UK）は、次のように述べた：

「この刺激的な発見は癌の進展における酸素欠乏の役割を明らかにするものであり、すでに癌患者で試験が実施されている阻害剤は様々な癌で放射線治療の効果を促進する可能性があることを示唆する。このジグソーパズルの重要な一部が、今も続く放射線治療を強める薬の開発努力を支えることを我々は期待する。さらにより多くの患者が、この癌治療の礎石から利益を得ることができるように。」

Cancer Research UKのシニア科学情報マネージャーであるEleanor Barrieは、以下のように述べた：

「放射線治療をどのように他の治療と組み合わせて使うかについての進歩は、何千という癌患者の生存を改善する可能性がある。患者の半分が治療の一部として放射線治療を受けるため、その効果を改善できるものが何であれ、患者にとっては重要な知らせになるだろう。」

学術誌参照：
1.低酸素によって誘発されるp53遺伝子は、AKTを通じてアポトーシスと放射線感受性を調整する。

Journal of Clinical Investigation、2015

http://www.sciencedaily.com/releases/2015/05/150531211040.htm

<コメント>
急激に増殖することで血管の形成が追いつかずに酸素が不足した腫瘍では、本来ならp53がAKTを抑制して細胞を死にやすくするという記事です。p53に変異があると低酸素でもAKTは抑制されず癌細胞は死ななくなりますが、AKTを阻害することで放射線治療でも多くの癌細胞を殺すことができます。

記事中のp53によって誘導される6つの遺伝子というのは、論文によるとINPP5D、PHLDA3、SULF2、BTG2、CYFIP2、KANK3で、そのうちINPP5DとPHLDA3が低酸素での細胞死では特に重要であるということのようです。