2014年9月25日

Epigenetic programming of immune system training unravelled
免疫システムの訓練とエピジェネティック・プログラミング



単球の活性化とマクロファージの分化は、病原体と感染のタイプによって異なることがありえる。

重度の感染症と敗血症の間の単球とマクロファージは、一時的に活性が低下する。このいわゆる「トレランス（tolerance; 寛容）」の状態の細胞は侵入してくる病原体に対して効果的に反応できず、宿主はより感染しやすくなる。

対照的に、他のタイプの感染、特にはしかのような予防接種後の単球とマクロファージは、より強く病原体に反応する。このプロセスを「訓練免疫（trained immunity）」と呼び、これは事実上の自然免疫の記憶を示す。

サイードたちはScienceで発表される研究で、免疫トレランスと訓練免疫を実行するのは別個のエピジェネティック・プログラムであることを証明した。加えて、これらのプロセスを誘導する新しい特定の経路を記述する。



「宿主の免疫応答は、我々が考えていたよりもずっと環境的要因によって調節されている」、ラットバウト大学メディカル・センターで実験医学の教授であるミハイNeteaは述べた。

「我々は、単球とマクロファージの設計図（blueprints）がどれだけ異なっているかを知って驚いた。それはそれぞれの肉体区画の強い影響を受けており、単球は侵入する病原体に対して急速に行動する一方、皮膚と腸のような組織に存在するマクロファージはよりトレラントであるように指示される。」



近年ヒト・ゲノムが解読されたが、それは肝心なことを理解するには不十分であることが明らかになった。DNAコードを解明してそれが染色体でどのように構造化されるかを知っても、そのコードがどのように細胞のアイデンティティを決定するために用いられるのかは分からない。

肉体の中には多くの異なるタイプの細胞が存在し、それぞれの細胞は同じDNA内容を持つが、それでも細胞はその外観と機能において非常に異なる。

それらは細胞外のシグナルや老化の結果として変化し、したがって遺伝情報の使われ方は各細胞タイプの間で異なるが、この差は部分的には、DNAが染色体中で凝縮（packaged）される方法によって決定される。

エピジェネティクスは、この「染色体の構造的な適応による凝縮」を解明することを目指す。凝縮は、DNAエレメントがどのように調節されるかを決定する。

この新しく得られた情報はそれぞれの細胞の特定のタイプに独特であり、「ゲノムのトップ」に位置して細胞の全体計画、設計図を形成する。

記事供給源：
上記の記事は、ナイメーヘン・ラットバウト大学によって与えられる資料に基づく。

学術誌参照：
1.単球からマクロファージへの分化ならびに訓練免疫のエピジェネティック・プログラミング。

Science、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/09/140925141137.htm

<コメント>
前回登場したミハイNetea氏についての記事です。



LPSやβグルカンなどの様々な外的要因に対する自然免疫細胞の反応は、ヒストンのアセチル化やメチル化の状態と、それに応じて動員される転写因子の違いを反映しているようです。

Abstractによれば、訓練免疫にはcAMPが重要であるとも書かれています。

>the inhibition of cyclic adenosine monophosphate（cyclic AMP）generation blocked trained immunity in vitro and during an in vivo model of lethal Candida albicans infection, abolishing the protective effects of trained immunity.

2014年9月26日

訓練免疫の研究
Researchers contribute to study of trained immunity



一般的に科学者は、免疫システムを自然免疫応答と適応免疫応答という2つのカテゴリーに分割する。適応免疫はワクチンが疾患に対して長期の保護を与えることでよく知られている。そして自然免疫は、病原体などの差し迫った脅威に即時的な反応を示す。

しかしここ数年の植物と無脊椎動物の研究により、自然免疫も「記憶」するようだと科学者は気付き始めた。



「自然免疫システムは初感染に対する即時的で非特異的な応答であり、免疫記憶がないと一般的に考えられている」、ダートマス大学ガイゼル医学部で微生物学と免疫学の助教授であるロバート・クレイマー博士は言う。

「しかし、おそらく事実はそうではない。」



2011年、ミハイNetea博士たちを含むオランダの研究者は、自然免疫システムと関連する細胞に由来するが「免疫記憶」を伴う免疫応答を指して「訓練免疫（trained immunity）」という用語を造り出した。しかし、訓練免疫がどのようにして開始され、継続されるかというメカニズムは不明なままである。

最近の研究によれば、ある種の病原体やその抗原に触れるとエピジェネティックな変化が自然免疫細胞で生じるという。そのような変化は訓練免疫の重要な特徴であるが、訓練細胞と関連する特定の遺伝子と生化学的経路は知られていなかった。

今回のScienceの論文で、訓練免疫という表現型の重要な原動力は代謝の変化であることが報告された。エピジェネティック・プロファイル実験により、グルコース代謝に関与するHIF1αが訓練免疫にとって重要な遺伝子として特定された。



HIF1αは、代謝に関与する遺伝子の転写因子としての機能を果たす。自然免疫システムの細胞からHIF1α遺伝子を削除したマウスを用いて、代謝の変化が訓練免疫のために重要であるという仮説をクレイマーたちはテストした。

彼らは最初にマウスを真菌の多糖類抗原（polysaccharide antigen）であるベータグルカン（beta glucan）に触れさせ、訓練免疫の応答を誘発した。次に敗血症を引き起こす細菌の病原体をマウスに投与した。

その結果、正常なマウスは訓練免疫によって病原体から保護されたが、HIF1αのないマウスは保護されなかった。このことは、HIF1αの欠如が二次感染に対する訓練免疫の応答を阻害したことを示す。

クレイマーによれば、研究の次の段階は訓練免疫という表現型にとって重要なHIF1αの下流の遺伝子を特定することであるという。

学術誌参照：
1.訓練免疫の代謝性基礎としての、mTOR-とHIF-1により仲介される好気性解糖。

Science、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/09/140926112157.htm

<コメント>
自然免疫でありながら獲得免疫のように「学習」する第三の免疫、「訓練免疫」についての記事です。

詳しくはこちら。

2014年9月24日

スカート・サイズの増大は、閉経後乳癌リスクの33パーセント増加と関連する
Skirt size increase linked to 33 percent greater postmenopausal breast cancer risk



大規模な観察研究によれば、20代中頃から50代中頃の間の10年間でスカート・サイズが上がることは、閉経後の乳癌を発症するリスクの33パーセント増加と関連する。

成人期の全体的な体重増加は乳癌の危険因子であることが知られているが、ウエストの肥厚は特に有害なようである。この研究結果は、胴の中央部（midriff）の膨張を食い止めることの重要性を示す。

学術誌参照：
1.より年老いた女性におけるスカート・サイズと閉経後乳癌リスクの関連：
英国の卵巣癌検診の共同試験（Collaborative Trial）内でのコホート研究。

BMJ Open、2014のDOI：

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/09/140924212027.htm

<コメント>
ブラジャーと乳癌は関連がありませんでしたが、スカートと乳癌は関係があるようです。

2014年9月17日

結腸直腸癌の再発を予測する5つの遺伝子
Five genes to predict colorectal cancer relapses



カタロニアの腫瘍学研究所、Bellvitge生物医学研究所（ICO-IDIBELL）の研究者は、結腸直腸癌の周囲に存在する線維芽細胞で通常とは発現が異なる5つの遺伝子を特定した。

これらの遺伝子の分析は、結腸直腸癌を分類し、患者の転帰を予測して再発を阻止する適切な臨床的な判断を選択するために用いられる可能性がある。



結腸直腸癌は毎年およそ30,000人が新しく診断される。

これらのうち約70%は疾患の中間のステージである。そして症例の少なくとも半分では、手術に加えて化学療法のような付加的な治療をするべきかどうかという確かな基準がない。各腫瘍の特性を正確に特定する優れたバイオマーカーが、それぞれの患者の結果を知るために必要である。

デイビッド・ガルシア-Molleviは、腫瘍の微細環境を研究してこれらのバイオマーカーを捜す研究者である。彼は化学療法抵抗性と腫瘍の応答、ストロマ環境の予測因子をリサーチするICO-IDIBELL研究グループの一員である。



今回の研究で彼らは腫瘍の微細環境に特有の5つの遺伝子の発現に基づくツールを開発した。それは疾患の中間ステージできわめて正確に結腸直腸癌患者の予後を分類することを可能にする。

ガルシア-Molleviは次のように説明した：

「日常的に使用する技術により5つの遺伝子を分析するだけで、我々はステージII患者の再発の見込みと、化学療法を投与する妥当性（appropriateness）に関してきわめて正確な情報を提供する。」

記事供給源：
上記の記事は、IDIBELL-Bellvitge生物医学的研究所によって提示される資料に基づく。

学術誌参照：
1.癌関連線維芽細胞のトランスクリプトーム・プロファイルからの5遺伝子による分類と、結腸直腸癌の臨床的な結果。

Oncotarget、2014年8月

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/09/140917120713.htm

<コメント>
ストロマ細胞の一つ、癌関連線維芽細胞（carcinoma-associated fibroblasts; CAF）の5つの遺伝子で、ステージII/IIIの結直腸癌（colorectal cancer）の再発リスク/死亡を予測できるという記事です。

本文によれば、PDLIM3, AMIGO2, SLC7A2, ULBPが高く（リスク遺伝子）、CCL11が低いサブグループは、再発リスクが高いとあります（CCL11は保護遺伝子）。

※CCL11-CCR3は好酸球を蓄積し、CXCL14はNK細胞を刺激する

この遺伝子の変化はCAFの生理的状態（physiological status）を反映したものだろうということです。

このような変化を特徴とするサブセットは、細胞の移動、傷の回復、血管新生、TGFβへの応答に関する遺伝子も過剰に発現し、逆に炎症性の遺伝子の発現は低下しています。

（This subset is characterized by the overexpression of genes involved in the processes of migration, wound healing, angiogenesis, TGFβ responsive genes and downregulation of inflammatory genes.）

一方、このような変化を伴わない、つまり4つの遺伝子の発現が低下しているサブセットは、炎症を促進する遺伝子群の発現が高いようです。

（The second pattern involves a cluster enriched in inflammatory genes and the underexpression of the four risk genes.）

以前にもストロマ細胞が癌の悪性化に関与するという記事がありました。

http://blog.goo.ne.jp/news-t/e/a634de2c32256ddde7e64a3859950fcb

>周囲のストロマ細胞によるHSF1の活性化が、TGF-βとSDF1により悪性化を進行させる。

http://blog.goo.ne.jp/news-t/e/b615ec277c0feb1ee08e1a04fc5cfa7e

>腫瘍ではp62の活性化が成長を促進し、ストロマではp62の抑制が腫瘍の成長を促進する。


TGF-βが癌の悪性化に関与するという記事もありました。

http://blog.goo.ne.jp/news-t/e/b825f66ef0fd430b04ceec445e4acf32

>基底細胞型の乳癌では、ZEB1遺伝子の状態は、抑制化と活性化のマーカーが遺伝子上に共存していて曖昧である。

>これらの細胞がTGF-βのようなシグナルに触れると、抑制マークは取り除かれてZEB1が発現する。それにより基底細胞型の非CSCはCSCに変化する。

2014年9月24日

細菌の『コミュニケーション・システム』は、癌細胞を停止させて殺す
Bacterial 'communication system' could be used to stop, kill cancer cells, study finds



「感染する間の細菌は分子をリリースして、お互いに『話す』ことが可能だ」、ミズーリ大学コロンビア校獣医学部の比較腫瘍学とエピジェネティクス研究室でアシスタント・リサーチ・プロフェッサーのSenthilクマールは言う。

「リリースされる分子のタイプによって、このシグナルは他の細菌に増殖するか止めるかを命じ、免疫システムを逃れるようにする。

この『拡散の停止』を命じる細菌分子を癌細胞に対して導入すると、癌細胞は拡散を止めて、死に始める。」

「我々は膵臓癌の細胞を使用した。それらはヒトの体内で生じる最も強く悪性で、殺すのが最も難しい癌細胞だからである」、クマールは言う。

学術誌参照：
1.細菌の集団感知（quorum-sensing）の分子、N-3-オキソ-ドデカノイル-L-ホモセリン ラクトン（N-3-Oxo-Dodecanoyl-L-Homoserine Lactone; O-DDHSL）は、ヒト膵癌細胞に細胞毒性を直接引き起こし、細胞運動性を低下させた。

PLoS ONE、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/08/140829083856.htm


※lactone: ラクトン。有機物化合物の1分子内のカルボキシル基と水酸基から水を脱離して生じる環式の分子内エステルの総称

<コメント>
細菌のクオラムセンシング（quorum-sensing）のやり取りに使われる分子は、ヒトの癌細胞にも効果があるという記事です。

免疫や癌細胞への影響についての報告は以前からあるようです。

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9423836
>The Pseudomonas aeruginosa（緑膿菌） quorum-sensing signal molecule N-(3-oxododecanoyl)-L-homoserine lactone has immunomodulatory activity.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15064716
>Bacterial N-acylhomoserine lactone-induced apoptosis in breast carcinoma cells correlated with down-modulation of STAT3.

関連記事にも、緑膿菌のクオラムセンシング分子がIQGAP1を介して上皮の移動を調節したというものがあります。今回の記事でもIQGAP1等のmRNAの上昇を観察しています（タンパク質の発現は変わらず）。

http://www.sciencedaily.com/releases/2012/11/121106114241.htm

2014年4月4日

遺伝子研究は肝臓疾患の遺伝子を膀胱癌に関連づける
Major genetic study links liver disease gene to bladder cancer



コロラド大学癌センターのダンTheodorescu博士たちは、どの遺伝子が不活性になると膀胱癌を引き起こすかを調べるため、膀胱癌細胞モデルで遺伝子を一つずつオフにした。

沈黙させた遺伝子の大部分は差をもたらさなかった。それらは腫瘍の増殖に機能的に関連がなかった。

しかし、このゲノム全体のshRNAスクリーニングでTheodorescuたちがAGL遺伝子をオフにすると、劇的な結果が生じた。

「マウスモデルに接種された腫瘍で、成長することが可能だったのはAGLが低下した細胞だけだった」、Theodorescuは言う。

他の成長に成功した腫瘍で低下させた遺伝子にはINMT、OSR2、ZBTB4、GPR107等があったが、AGLを減少させた腫瘍は他をはるかに追い越した。



興味深いことに、AGL（Amylo-Alpha-1, 6-Glucosidase, 4-Alpha-Glucanotransferase）遺伝子は、糖原病III型（glycogen storage disease; GSDIII）という遺伝性の肝疾患でも変異する。

GSDIIIにおいてAGLの喪失は効果的にグリコゲンを処理することができない細胞を作り出し、過剰なグリコゲンが肝臓に蓄積する。

膀胱癌のAGL低下とGSDIIIに関するヒントの発見で、TheodorescuはAGLがどのようにして癌成長を引き起こすかという問題に着目した。

研究チームは癌細胞でAGLをオフにすることに反応して変化する全ての遺伝子を分析し、その細胞が酵素SHMT2の産生を増加させることを確認した。

SHMT2（Serine Hydroxymethyltransferase 2）は、細胞がグリコゲンをグリシンに加工できるようにする。TheodorescuはSHMT2が膀胱癌細胞でも増加し、より多くのグリシンの産生につながることを発見した。

先行研究では、グリシンが腫瘍細胞の急速な増殖のために必要とされることが示されていた。したがって、AGLが低下するにつれてグリシン合成は増加し、腫瘍は増殖することがより容易になる。



このメカニズムの臨床的な関連を発見するために、Theodorescuと同僚は、ヒト膀胱癌患者561人のサンプルでAGLとSHMT2の発現を見た。案の定、AGLが低い患者は、AGLが高い患者よりも予後が悪かった。

研究グループはマウス・モデルでも同様の影響を観察した。AGLをサイレンシングすると膀胱癌マウスモデルは細胞の成長が増大し、新しい血管形成の率が約2倍になった。血管形成は新しい腫瘍に栄養分を供給するために使われる。

記事供給源：
上記の記事は、コロラド・デンバー大学によって提示される資料に基づく。

学術誌参照：
1.グリコーゲン蓄積症で失われるグリコーゲン脱分枝酵素の、腫瘍増殖での役割。

JNCI Journal of the National Cancer Institute、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/04/140404221902.htm

<コメント>
膀胱癌と糖原病III型という疾患にはAGLという遺伝子の変異が共通していたという記事です。

癌細胞の急速な増殖にアミノ酸のグリシンが必要なことは以前にも示されています。

http://blog.goo.ne.jp/news-t/e/c26194076eacee5137fe9259e6baf530

>「癌の代謝の役割に対する関心が大きくなっているが、現在までの多くの研究は１つか２つの非常に特定の経路にのみ焦点を合わせてきた。」、ハーバード医科大学とマサチューセッツ総合病院の教授でシニア著者のVamsi Moothaは言った。

>「我々は先入観のないアプローチをとって、代謝の全てを確かめた。そして、グリシン経路が現れた。」

>細胞外のグリシンだけを除去すると、増殖の早い癌細胞LOX IMVIの増殖は低下したが、増殖の遅いA498では低下しなかった。

>グリシンを合成するSHMT2の活動を停止させて、細胞外のグリシンを除去すると、HeLa細胞の増殖は遅くなった。

2014年9月11日

Fat遺伝子とミトコンドリア：
驚くべき細胞の連結は、エネルギー・コントロールに新しい光を与える
Fat gene and mitochondria:
Surprising cellular connection sheds new light on energy control



ルーネンフェルト-タネンバウム研究所のヘレン・マクニール博士たちは、ショウジョウバエのfat（ft）遺伝子の突然変異に注目した。この遺伝子によるタンパク質の産物はFatと呼ばれ、細胞膜において細胞間の接着とコミュニケーションを促進する。

fatの突然変異は細胞の過剰な成長と腫瘍につながることがあり、これは部分的にはHippo経路を通じて起きる。Hippo経路は乳癌や肝臓癌、卵巣癌などの癌でしばしば活性化される経路である。

Fatタンパク質は細胞表面で働くと一般的に考えられているが、研究チームはFatタンパク質の一部が切断されてミトコンドリアに届けられることを初めて発見した。

重要なことに、Fatが失われるとミトコンドリアは不安定になり、それはエネルギー産生の喪失につながる。ミトコンドリアが適切に働くのを止めると、細胞には効率的なエネルギー源がもはや存在しない。

細胞は必要とするエネルギーを発生するために解糖系へと切り替える。それはワールブルク効果として知られる。腫瘍細胞の解糖系の効率は、正常な細胞と比較して最高200倍も高い。

記事供給源：
上記の記事は、ルーネンフェルト-タネンバウム研究所によって提示される資料に基づく。

学術誌参照：
1.非定型カドヘリンのFatカドヘリンは、ミトコンドリア機能と代謝性状態を直接調節する。

Cell、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/09/140911163223.htm

<コメント>
ショウジョウバエのFatカドヘリンという巨大な接着分子は、ミトコンドリアの機能を直接調節しているという記事です。Fatカドヘリンの一部は切断されて、電子伝達系の複合体Iの形成と安定化に寄与します。

哺乳類にはFat1、Fat2、Fat3、Fat4が存在していますが、Fatと近いのはFat4です。

2014年9月18日

鎮静剤は不要：
科学者は、脳で新しい『睡眠ノード』を発見する
No sedative necessary:
Scientists discover new 'sleep node' in the brain



脳の半分の睡眠を促進する活性は、脳幹内にあるparafacial zone（PZ）から生じる。脳幹は生存に必要な基本的な機能（例えば呼吸、血圧、心拍数、体温）を調節するための脳の原始的な部分である。

ハーバード医学部とバッファロー大学の研究者は、PZにおいて神経伝達物質のγ-アミノ酪酸（GABA）を作る特定のタイプのニューロンが熟睡の原因となることを発見した。



彼らは正確にこれらのニューロンを遠隔制御するための革新的なツールを使用した。このツールは、実質的に自由にニューロンをオン／オフする能力を与える。

「これらのツールが開発される以前、我々は脳の領域を活性化するために『電気刺激』をしばしば使用してきた。問題は、電極が周囲のすべての領域を促進するということである。」



「実験のために必要とされる精度を得るため、我々はPZのGABAニューロンでだけ『デザイナー』受容体を発現するようにウイルスを導入した」、ハーバードのパトリック・フラー助教授は説明する。

「我々がPZでGABAニューロンをオンにすると、動物は急速に熟睡を始めた。鎮静剤や睡眠補助剤を用いずに。」


これらのニューロンがどのようにして睡眠と覚醒を促進する他の脳の領域と相互作用するかはまだ研究の余地はあるが、しかし最終的に、これらの発見は不眠症を含めた睡眠障害を治療する薬剤ならびに今よりも安全な麻酔薬の開発につながる可能性がある、と研究者は言う。

学術誌参照：
1.GABA作働性parafacial zoneは、延髄（medullary）で徐波睡眠（slow wave sleep）を促進する中心である。

Nature Neuroscience、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/09/140918162313.htm



<コメント>
脳幹の延髄（medulla）に存在するparafacial zone（PZ）が、徐波睡眠（ノンレム睡眠）を促進するという記事です。

parafacial zoneは、脳幹の橋（pons）にある傍小脳脚核/結合腕傍核（parabrachial nucleus; PBN）に面した領域のようです。

PZのGABA作動性ニューロンが活性化すると、PBNのグルタミン酸作動性ニューロンを通じて、皮質に広く投射している大細胞性基底前脳核群（magnocellular basal forebrain; BFmc）を抑制して、結果として徐波睡眠（slow waves sleep; SWS）とデルタ波が生じるとあります。


視床下部の視索前野（preoptic area; POA）、特に腹外側視索前野（ventrolateral preoptic nucleus; VLPO）も、ノンレム睡眠に関与するとされています。

以前、睡眠の障害はVLPOに存在するガラニン作動性（galaninergic）の抑制性ニューロンの数と関連するという記事がありました。

http://blog.goo.ne.jp/news-t/e/9106e9dd92a4df5d40c0f0fb7a1d8e09

2014年9月21日

誘導された進化：
生体工学によって作られたおとりタンパク質は、癌が拡散するのを止める
Directed evolution:
Bioengineered decoy protein may stop cancer from spreading



スタンフォード大学の研究者たちは、腫瘍が最初の場所から逃げ出して血流中を移動し、別の場所で悪性の腫瘍を生じる「転移」プロセスを破綻させる治療法を開発した。

「癌に屈する患者の大多数は、疾患の転移性形態の餌食になる」、スタンフォード生物工学の准教授、ジェニファー・コクランは言う。

転移に対する現在の治療は化学療法が中心だが、残念ながら効果はあまり強くはなく、そして重度の副作用がある。

スタンフォード・チームは、2つのタンパク質、AxlとGas6の相互作用を阻止することによって、副作用を生じずに転移を止めようとしている。



受容体であるAxlタンパク質は癌細胞の表面に剛毛（bristles）のように立ち、リガンドのGas6タンパク質からの生化学的なシグナルを受け取る準備をしている。

2つのGas6タンパク質が、2つのAxlsと結合するときに生じるシグナルにより、癌細胞は最初の腫瘍部位を離れて肉体の他の部分に移動し、新しい癌の塊を形成することが可能になる。

このプロセスを止めるため、コクランはタンパク質工学を使用しておとりのように機能を果たす無害なバージョンのAxlを作成した。

このおとりAxlは血流でGas6タンパク質に接着して、癌細胞のAxlと結合することを阻止する。



スタンフォード癌センターで放射線生物学プログラムを率いるアマートGiaccia教授と協力して、彼らは悪性の乳癌と卵巣癌のマウスにおとりタンパク質を静脈注射した。

実験の結果、乳癌グループのマウスは転移が78パーセント低下し、卵巣癌のマウスは90パーセント転移性小塊が減少した。


「本研究について驚くべきことの1つは、おとりタンパク質の結合親和性である」、AxlとGas6に関する有名な権威であるレムケは言う。

「おとりタンパク質は、元のAxlよりも最高100倍も効果的にGas6に結合する。」



自然の状態では、タンパク質は数百万年かけて進化する。

しかし、バイオエンジニアたちは、導かれた進化論（directed evolution）と呼ばれる技術を用いて、この細かい改善プロセスを加速する方法を開発した。

スタンフォード・チームは遺伝子操作によりそれぞれが少しずつ異なる数百万のDNA塩基配列を作成した。各DNA塩基配列はAxlの異なる変異体をコードする。

研究者はハイスループット・スクリーニングを用いて1000万以上のAxl変異体を評価し、Gas6に最も強く結合する変異体を発見した。



ハーバード医科大学院のグレンDranoff教授は、腫瘍がしばしば生存と伝播を確実にするための手段をいくつか持っていることを強調した。

AxlにはMerとTyro3という同類のタンパク質が存在し、それらも転移を促進する受容体である。そしてMerとTyro3も、Gas6によって活性化される。

「1つのおとりが、3つの関連するタンパク質の全てに影響を及ぼすかもしれない。それらは癌発達と進行で重要である」、Dranoffは言った。

学術誌参照：
1.設計された『おとり』Axl受容体は、Gas6 - Axlシグナル軸を効果的に沈黙させる。

Nature Chemical Biology、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/09/140921145112.htm



<コメント>
数百万の変異体から最も優れたものを選び出すという「人工的な進化」による治療法の開発についての記事です。

2014年9月23日

福島の災害に影響を受けた食料は、低レベルの放射線でさえ動物を傷つける
Food affected by Fukushima disaster harms animals, even at low-levels of radiation, study shows



オープンアクセス・ジャーナルBMC Evolutionary Biologyで発表された研究によれば、福島の核メルトダウン周辺の都市から集められる食料を食べているチョウは、より高い死亡率と疾患を示した。

研究者はヤマトシジミ（Zizeeria maha）のいくつかのグループに被災地から異なる距離の6つの地域からの葉を与えて、次世代に対する影響を調査した。

子供たちに両親と同じ汚染された葉を与えると放射線の影響は増大したが、汚染されていない葉を与えられた子供たちはほとんどが正常なチョウのようだった。

このことは食料の汚染の除去が次の世代を守ることができることを示す、と著者は主張する。



大滝譲司教授（琉球大学）は、以下のように述べる：

「野生生物はおそらく放射線の比較的低い投与量でさえ損傷を受ける。我々の研究は、同じ種の範囲内でも個々の間で感受性が異なることを示した。」

1.ヤマトシジミの2世代間の、放射性で汚染された食事の摂取。

BMC Evolutionary Biology、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/09/140923090244.htm

<コメント>
シジミチョウ科（Lycaenidae）の一種、ヤマトシジミ（Zizeeria maha）に福島原発事故が与えた影響についての記事です。

以前から一部で話題になっているようですが、どんなに「いいかげんな研究」でもこうして前向きに影響が出るのはどうなんでしょうね。

2014年9月23日

DNA塩基配列決定法による結核診断
New DNA sequencing method to diagnose tuberculosis



英国とガンビアの研究者は、時間のかかる培養をする必要なく結核（tuberculosis; TB）を診断するために喀痰から抽出されるDNAを直接配列決定する、メタゲノミクスと呼ばれる新しいアプローチを開発した。

この研究は、ワーウィック・メディカルスクールの微生物ゲノミクスの教授であるマークPallenと、ガンビアの英国医学研究審議会（Medical Research Council; MRC）ユニットのTB診断研究室長、マーティン・アントニオ博士によって指揮された。



「従来のアプローチによるTBの検査室診断は、数週間から数ヶ月もかかる延々と続くプロセスである」、Pallenは言う。

「このような研究室培養への依存は、1880年代にさかのぼる技術を使用することを意味する！　我々は最新のハイスループットな塩基配列決定と洗練された生命情報科学を用いたメタゲノミクスにより、細菌を育てることなく約1日でTBの細菌を検出して、ゲノム配列とその菌が属している系列を明らかにすることができる。」



研究チームは、8つの痰サンプルでTB細菌の配列を検出し、それらを既知の7系列に割り当てることが可能だった。

その内2つのサンプルは、西アフリカに特有のTB細菌であるミコバクテリウム属africanumの配列を含むことが判明した。




Pallenたちは去年、メタゲノミクスを使用して200年前のハンガリーのミイラからTBゲノムを回収した。今年の初めには、イタリア国サルデーニャ州の700年前の骸骨からブルセラ症を引き起こすブルセラメリテンシスのゲノムを回収した。

Pallenは言う。

「我々は原理証明（proof-of-principle）を提示したが、しかし依然としてメタゲノミクスの感度を高め、ワークフローを改善する必要がある。しかし、警告はともかく、メタゲノミクスはすでに過去と現在の感染を立証する準備ができているという事実を賞賛しよう。それは微生物病原体の出現と進化、蔓延を明らかにする！」

学術誌参照：
1.痰サンプルからベンチトップ・シーケンサーでショットガン・メタゲノミクスを使用して、ヒト型結核菌ならびにミコバクテリウム属africanuminを培養せずに検出し特徴づける。

PeerJ、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/09/140923090204.htm

<コメント>
喀痰（sputum）から得られた結核菌のDNAをランダムに切断して（ショットガン）、シーケンサーにより配列決定、メタゲノミクス（genomics; ゲノム構造研究）という手法により系統を分析することが可能になったという記事です。

結核菌の培養は非常に時間がかかるため、このような分析はこれからもっと重要になっていくのでしょう。

関連記事には、血液中のミコバクテリア特異的なCD4+T細胞の状態により活動性結核（active infection）を検出するというものがあります。

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/09/140901090733.htm

>The new so-called TAM-TB assay（T-cell activation marker–tuberculosis assay） is a sputum-independent blood test.

>It makes use of an immunological phenomenon during tuberculosis disease:

>During an active infection, the expression of CD27 -- a surface marker expressed on mycobacteria specific CD4+ T cells -- is lost.

2014年9月22日

マイクロRNAの模造品により肺線維症の影響を覆す
Reversing the effects of pulmonary fibrosis with a microRNA mimic



エール大学の研究者は肺線維症の新しい治療法を研究している。その治療ではマイクロRNA（miR-29）の模造品を使用し、それは静注により肺組織に送られる。

疾患のマウス・モデルでmiR-29は肺線維症を抑制するだけでなく、数日後に線維症から回復させた。



「このマイクロRNAの模造品（mimicry）は血液に注入すると肺まで届き、その影響は持続する。それが線維症を予防するだけでなく回復させることができたので、我々はきわめて感銘を受けた」、エール大学医学部の教授であるNaftaliカミンスキー博士は言う。

今回の研究はエール大学とmiRagenセラピューティクス社（コロラド州ボールダー）の共同研究である。miRagen社は心臓線維症の治療薬としてmiR-29を開発していた。

カミンスキーの研究グループは肺線維症とマイクロRNAについての研究を開拓し、miR-29の可能性を見出した。エヴァ・バンRooijは心臓線維症におけるmiR-29の役割を発見した科学者であり、論文のシニア共著者である。

オランダのHubrecht研究所で働くバンRooijは言う。

「全ての証拠は、miR-29が肺線維症のマスター調節因子であることを示している。」



かつてはまれな疾患とみなされた特発性肺線維症（Idiopathic Pulmonary Fibrosis; IPF）は現在米国で20万人以上が罹患し、毎年およそ3万人がIPFで死亡する。

診断からの生存期間の中央値は3年から5年である。そして疾患を取り消す治療は存在しない。

学術誌参照：
1.マイクロRNA模造品は、肺線維症を阻止する。

EMBO Molecular Medicine、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/09/140922181333.htm

<コメント>
マイクロRNAの模造品（mimicry）を投与することで実際にマウスの体内のマイクロRNAレベルが上昇し、ブレオマイシン（bleomycin）による肺線維症（pulmonary fibrosis）から回復したという記事です。

論文によると、気管支肺胞洗浄（bronchoalveolar lavage）液中の炎症性サイトカインIL-12、IL-4、G-CSF、さらにIGF-1のレベルが低下し、好中球、リンパ球、マクロファージの数が抑制されたようです。

ブレオマイシンによって発現が増加したコラーゲン合成に関与する遺伝子（Col1a1、Col3a1）の発現も抑制されました（Col1a1はmiR-29の直接の標的）。

抗癌剤として使われるブレオマイシンの副作用の間質性肺炎は予後が悪く、半数以上が死亡すると医学大辞典にあります。

2014年9月21日

癌細胞はエネルギーの必要性を適応させて、疾患を他の臓器に広める
Cancer cells adapt energy needs to spread illness to other organs



癌細胞はなぜ転移するのか？

スパルタを思い出そう。古くからのギリシアの軍人は、遠い場所での戦いに必要となる、適切に準備された特別食を供給された。

新しい研究によれば、転移する癌細胞は同じことをする。

テキサス大学MDアンダーソンがんセンターの研究者は、最初の腫瘍で成長し続ける癌細胞と他の臓器に移動する癌細胞の異なる点を明らかにした。

その2種類の癌細胞は「エネルギーの必要性」が異なっている。



この違いの理由は、細胞の代謝の調節にとって重要な転写活性化補助因子（transcription co-activator）の一つである「PGC-1α」が原因である。

PGC-1αは、癌細胞がどのように独特のエネルギー源を獲得できるかという点に関与すると思われる。この独特のエネルギー源、つまりミトコンドリアは、癌細胞が移動して肉体に癌を蔓延させることを可能にする。

「新しい治療戦略は、癌細胞の代謝だけに存在する独特の脆弱性に集中し始めている。浸潤する癌細胞の代謝的な要求を確定することは、治療的な価値がありえる」、MDアンダーソンの癌生物学助教授で、Nature Cell Biologyの論文の筆頭著者、ヴァレリーLeBleu博士は言う。

「浸潤する癌細胞は他の部位への移行の間、ミトコンドリアに依存することを我々は発見した。」



癌細胞は、新しいミトコンドリアの成長を刺激するためにPGC-1αを使う。ミトコンドリアはATPを作り出す「エネルギー・プラント」であり、このエネルギー「通貨」は細胞が成長するために用いられる。

また、転移する細胞は、酸化的リン酸化として知られているプロセスに関してPGC-1αに依存する。酸化的リン酸化は、癌細胞の移動の間、ATPの産生を急増させる。

もしミトコンドリアはキッチンであるならば、PGC-1αはシェフ、ATPは料理であり、酸化的リン酸化はその重要な材料である。

このミトコンドリア呼吸というプロセスは、癌細胞が敵対的な行程を耐えぬくために必要とするエネルギーを利用することを可能にする。このエネルギーは、癌細胞が腫瘍と正常な組織を通過して、血管から新しい臓器へと侵入する行程に必要である。



換言すれば、いくらかの癌細胞は「自宅」で食べるようにプログラムされ、その他の癌細胞は特別食を食べ、他の部位に移動することが可能になる。

移動する癌細胞が事前に昼食を包むのを止める治療的な方法があるなら、それは、癌細胞の「旅行」をもしかすると終わらせることができるかもしれない。

癌細胞のPGC-1αを抑制することは、これを達成するように思われる。

「最も危険な癌細胞は、効果的に移動して、新しい「家」を発見することができる」、癌生物学の教授、Raghu Kalluri医学博士は言う。

「我々の研究は、乳癌患者の浸潤する癌細胞のPGC-1α発現と、遠隔転移の形成の間に強い相関を明らかにした。」

記事供給源：
上記の記事は、テキサス州立大学MDアンダーソンがんセンターによる素材に基づく。

学術誌参照：
1.PGC-1αは、癌細胞においてミトコンドリア生合成と酸化的リン酸化を仲介して転移を促進する。

Nature Cell Biology、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/09/140921144943.htm

<コメント>
癌細胞はブドウ糖と解糖系しか使わないとなぜか信じている人たちがいるようですが、とりあえずミトコンドリアは使えるようです。

2014年9月18日

重要な脳遺伝子の特発性の突然変異は、自閉症の原因である
Spontaneous mutations in key brain gene are a cause of autism, study concludes



TBR1遺伝子の特発性の（自然発生的な）突然変異は、重度の自閉症をもつ小児でコードされたタンパク質の機能を破綻させる。

加えて、TBR1とFOXP2の間には直接的な関連がある。どちらも言語関連のタンパク質としてよく知られている。

これらはナイメーヘン・マックスプランク研究所の心理言語学者、Pelagia Deriziotisたちの発見である。



自閉症は社会的接触とコミュニケーションの障害につながる脳発達の障害である。自閉症のような障害はしばしば遺伝子の突然変異によって引き起こされ、突然変異はタンパク質の分子の形状を変化させて脳が発達する間の適切な働きを妨げる。

自閉症の中には親から受け継いだ遺伝子の変異が原因となる人もいるが、近年の調査により、自閉症の重症例では精子または卵子で生じた新しい突然変異が原因となる可能性が示された。

これらの遺伝子の変異は両親からは発見されず、新規突然変異（de novo mutations）と呼ばれる。

科学者は重度の自閉症で何千人という関連のない小児のDNAコードを配列決定して、それぞれが独立した新規突然変異の攻撃を受ける少数の遺伝子の存在を数人の小児で発見した。

これらの遺伝子で最も興味深いものの1つは、TBR1である。

Pelagia DeriziotisとMPIの言語遺伝学部、そしてワシントン大学は、最先端の技術を使用してTBR1のタンパク質機能に対する自閉症リスク突然変異が与える影響を調査した。

「我々は新規突然変異と受け継いだ突然変異を直接比較し、新規突然変異の方がTBR1タンパク質機能に対してずっとより多くの劇的な影響を持つことを発見した」、Deriziotis博士は言う。



TBR1と相互作用するタンパク質を特定することに興味があった彼らは、言語と言語障害における重要なタンパク質であるFOXP2とTBR1が直接相互作用することを発見した。

そして、これらのタンパク質のどちらかに影響を及ぼすような病原性の突然変異は、双方の相互作用を無効にする。

「我々が発見した共通の分子経路はきわめて興味深い。なぜなら、FOXP2は言語と言語障害に関係することが明確に示されている極めて少ないタンパク質の1つだからである」、Deriziotis博士は言った。

学術誌参照：
1.散発性自閉症におけるTBR1新規突然変異は、タンパク質機能を破綻させる。

Nature Communications、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/09/140918091038.htm



<コメント>
TBR1とFoxP2の相互作用の破綻が重度の自閉症の原因の一つだという記事です。

TBR1はCASKと相互作用して、GRIN2B（NR2）、AUTS2（Autism Susceptibility Candidate 2）、RELN（リーリン）等の遺伝子の発現を調節しますが、FoxP2もその相互作用に加わることになります。



FoxP2についての記事が少し前にもありました。

http://blog.goo.ne.jp/news-t/e/2ed562566f875fcf6ff7076db7206447

>動物の全ての種はお互いに情報をやりとりする。しかし、ヒトだけは言語を作り出して理解するという独特の能力を持つ。

>これらの言語技術の発達に寄与するいくつかの遺伝子の1つはFoxp2だと科学者は考えている。

2014年9月17日

アジア系のアメリカ人は、伝統的な食事によりインスリン抵抗性が下がる
Asian Americans lower insulin resistance on traditional diet



なぜアジア系のアメリカ人は、白色人種のアメリカ人よりも2型糖尿病を発病する危険が高いのか？

そして、なぜ彼らは低い体重でも疾患を発病する傾向があるのか？

この難問の答えの1つは、高線維と低脂肪の伝統的なアジア系の食事から、現在の西洋化された食事への移行である。そしてそれはアジア系の遺伝子を持つ人々のリスクを増すのだと、ジョスリン糖尿病センターのシニア・バイス・プレジデントであるジョージ・キング医学博士は言う。

ジョスリン糖尿病センターによる無作為臨床試験で厳密に管理された伝統的なアジア系の食事は、2型糖尿病の危険性が高いアジア系のアメリカ人と白色人種のアメリカ人のどちらもインスリン抵抗性を下げることを証明した。

さらに、参加者たちが典型的な西洋の食事へ切り替えると、アジア系のアメリカ人は白色人種のアメリカ人よりもインスリン抵抗性が大きく増加した。

その上、伝統的なアジア系の食事を食べた人たちはLDLコレステロールが低下した。

キング博士は言う。

「アジア系の食事で体重を減らないようにするのはほとんど不可能だった。しかもそれは食事がおいしくなかったせいではない！」

学術誌参照：
1.同エネルギーの伝統的な高炭水化物アジア食によるインスリン感受性の改善：
無作為抽出パイロット事前調査（Feasibility Study）。

PLoS ONE、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/09/140917151935.htm

<コメント>
最近「炭水化物は血糖値を上げるので健康に良くない！」などと主張して肉と卵と乳製品しか食べないアホ奇特な人たちがいるようですが、実際は真逆が正解だったようです。

高炭水化物・高繊維・低脂肪の「とてもおいしい」食事は、「体重が減らないようにするのが難しい」というのが今回のジョスリン糖尿病センターの主張です。

合成甘味料は腸内細菌に影響して血糖値を上げるという研究も発表されました。被験者のウンコを無菌マウスに移して確かめるという手法が秀逸です。

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/09/140917131634.htm

>Certain gut bacteria may induce metabolic changes following exposure to artificial sweeteners.