2014年7月28日

脳の手綱は、どれだけ悪い可能性があるかについて示す



ユニヴァーシティ・カレッジ・ロンドンの新しい研究によれば、古くから進化的に保存されてきたヒトの手綱（たづな; habenula）は痛みを伴う電気ショックのようなネガティブなイベントについての予測を追跡する。

これは悪い経験からの学習における役割を示唆する。



23人の健康なボランティアの脳スキャンは、痛みを伴う電気ショックと関連する映像に反応して手綱が活性化することを示した。そして、金を勝ち取ることを予測する映像に対しては正反対のことが生じた。

動物における先行研究では、手綱の活性は回避につながることが発見されていた。手綱の活性は、動機付けを引き起こす脳化学物質のドパミンを抑制するためである。

動物では、悪いことが起こるか、またはそれが予想されるとき、手綱細胞が発火するとわかった。



UCL研究所ジョナサンRoiser博士は言う。

「例えば、電気ショックがほとんど確実であるとき、その可能性がないときよりも手綱はずっと強く反応を示す。

今回の研究で判明したのは、手綱はただ何かがネガティブな出来事につながるかどうかを示すだけではないということだ。

それは、どれくらい悪い結果が予想されるかを伝える。」



手綱は以前、鬱病との関連が見られた。

機能が亢進した手綱は、人々が均衡の取れていない（disproportionately）ネガティブな予測をする原因となる可能性がある。

「他の研究では、塩酸ケタミンが特に手綱活性を低下させることが示されている。塩酸ケタミンは標準的な抗うつ剤では治療できなかった患者で、深くそして素早い効果がある」、Roiser博士は言う。

学術誌参照：
1.手綱は、ヒトで一次性の罰と関連しているネガティブな動機の値をコードする。

Proceedings of the National Academy of Sciences、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/07/140728153937.htm

<コメント>
手綱の活性化はドーパミンを抑制して、動機付けの低下や悲観主義につながるという記事です。

塩酸ケタミンは手綱の活性を低下させることで、うつ病を治療できるということのようです。

2014年6月23日

高血糖は、鬱病リスクを上げる脳変化を引き起こす



糖尿病の人々は鬱病になる傾向がある。

新しい研究によれば、1型糖尿病患者における高血糖は鬱病と関連する脳神経伝達物質のレベルを上昇させ、感情を制御する脳の領域間の接続を変更する。

この結果は、シカゴでのICE/ENDO 2014（国際内分泌学会議/内分泌学会議）で提示される。

「1型または2型糖尿病患者は、糖尿病ではない人よりも鬱病になる率が高い。これは複雑な慢性疾患を管理するストレスのためだと伝統的に考えられてきた」、ボストンのベス・イスラエル・ディーコネス・メディカル・センターのニコラスBolo博士と、ブリガム・アンド・ウィメンズ病院のドナルド・サイモンソンは言う。



研究者たちは、うつ病でなかった19人の成人を調べた：

1型糖尿病8人（3人の男性と5人の女性、平均年齢26）と、
健康なコントロール11人（6人の男性と5人の女性、平均年齢29）。

研究者は機能的MRIを使用して脳活性を評価し、さらにMRスペクトロスコピーによりグルタミン酸塩のレベルを評価した。高レベルのグルタミン酸塩は鬱病と関連する。

彼らの血糖値が正常だったとき（1デシリットルあたり90～110mg/dL）、そしてブドウ糖の持続点滴の後に（180～200mg/dL）、脳画像を分析した。



Boloは説明する。

血糖値の増大は自己認識と感情に関係する脳の領域間での接続の強さを急激に低下させ、その程度はコントロール群よりも糖尿病患者患者で高かった。

そして、脳のこれらの接続の強さは、長期のブドウ糖コントロールが悪い（ヘモグロビンA1cレベルがより高い）糖尿病患者患者の方が低かった。

加えて、1型糖尿病患者での血糖値の急激な上昇は、感情を制御する脳の領域で神経伝達物質グルタミン酸塩の濃度を上昇させたが、健康な個人ではそうではなかったと著者は報告した。



サイモンソンによると、脳のこれらの変化は鬱病を発病する危険を増す。

糖尿病患者患者はコントロール群よりも鬱病アンケートに関してより悪いスコアを報告したが、しかし彼らは大うつ病の範囲よりも十分に下だったと彼は強調した。

記事供給源：
上記の記事は、Endocrine Societyにより提供される材料に基づく。

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/06/140623092011.htm

<コメント>
高血糖がグルタミン酸などによりうつ病のリスクを高めるという記事です。
記事中の「感情を制御する脳の領域」は、おそらく前帯状皮質でしょう。

同様の記事がハーバードでも2013年に掲載されていました。

http://hms.harvard.edu/news/diabetes-and-depression-9-9-13

>Brain glucose levels are higher in people with type 1 diabetes.

>Glutamate is higher as well in the brains of these patients, especially in emotion centers such as the anterior cingulate cortex.

※anterior cingulate cortex: 前帯状皮質

>“High glucose levels in the brain increase glutamate in regions involved in emotional control, which means increased depression among people with type 1 diabetes,” said Bolo.


記事中では、うつ病とグルタミン酸の関与からNMDAR拮抗薬のケタミンの可能性について触れています。

>Bolo’s research may lead to specific treatments that target the glutamate pathway in the brain and, thus, offer relief for diabetes patients suffering depression.

>Studies show that one such drug, ketamine, holds promise as an antidepressant that would act by blocking the action of a key protein involved in glutamate signaling in the brain.

>Researchers say this drug could be potentially life- saving for people with depression; unlike antidepressants such as Prozac and mood stabilizers, ketamine becomes effective in hours instead of weeks.


ケタミンは最近、うつ病に即効性があることが知られるようになってきました。

http://www.riken.jp/pr/press/2014/20140108_1/

https://ds-pharma.jp/literature/psychoabstract/article/2012/06_03_04.html

2014年7月28日

糖尿病にとって重要な脳のブドウ糖『コントロール・スイッチ』



エール医学部の研究者は、血液中のグルコースを感知する脳のメカニズムを特定した。

「我々は、腹内側核という視床下部の一部に存在するプロリルエンドペプチダーゼ酵素が、血液中のグルコースレベルを制御する機構において一連のステップをセットすることを発見した」、エール大学医学部の筆頭著者サブリナDianoは言う。



腹内側核にはブドウ糖センサーの細胞が含まれる。

この部分でのプロリルエンドペプチダーゼの役割を理解するため、研究チームは酵素のレベルが低いマウスを遺伝子工学によって開発した。

その結果、この酵素が存在しないマウスは血液中のブドウ糖のレベルが高く、糖尿病を発病した。

研究チームは、この酵素により腹内側核のニューロンがブドウ糖を感知できるようになることを発見した。

このニューロンはグルコースレベルの増加を感知して、インスリンを放出するよう膵臓に命じる。インスリンは血液でブドウ糖の安定したレベルを維持して糖尿病を予防する。

学術誌参照：
1.視床下部のプロリルエンドペプチダーゼ（PREP）は、マウスにおいて膵臓のインスリンとグルカゴン分泌を調整する。

PNAS、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/07/140728153943.htm

<コメント>
視床下部の腹内側核（ventromedial nucleus of the hypothalamus; VMH）に発現するプロリルエンドペプチダーゼ（prolyl endopeptidase; PREP）が膵臓の機能に重要だという記事です。

Abstractには、PREPをノックダウンすると交感神経の変化により膵臓でのノルエピネフリンが上昇し、インスリンは減少、グルカゴンが増加したとあります。

ラットで腹内側核を両側とも破壊すると、極度の肥満になることがわかっています。

2014年7月25日

脳でタンパク質を操作して肥満と糖尿病を治療する可能性



スプライシングを受けたX-ボックス結合タンパク質1（Xbp1s）という転写因子は、インスリンとレプチン・シグナルの感受性に影響するようだ。

インスリンとレプチンは食物摂取と糖質処理の調節にとって主要なホルモンである。そして、肥満と糖尿病は人体がそれらの作用に抵抗性を生じる病態である。

高脂肪食を与えられたマウスで遺伝子Xbp1sを過剰発現させると、肥満と糖尿病から保護される。

これらのマウスは、同じ食物を与えたマウスよりも30パーセントやせていた。

遺伝子の作用は、脳の視床下部の領域にあるプロオピオメラノコルチン（Pomc）ニューロンで生じた。

Pomcニューロンの高いXbp1sレベルは「食物を与えられた」シグナルを模倣し、体重と血糖値は低下し、肝臓のインスリン感受性は改善された。

学術誌参照：
1.PomcニューロンのXbp1sは、ERストレスを、エネルギーバランスとブドウ糖ホメオスタシスに接続する。

Cell Metabolism、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/07/140725131600.htm

<コメント>
スプライシングを受けたXbp1sがPomcニューロンによる代謝の調節に重要という記事です（スプライシングされていないのはXbp1u）。

Xbp1は核内ではなく、細胞質でIRE1によってスプライシングを受ける特殊な転写因子です。

2014年7月24日

遺伝子のスイッチは、マウスで末梢の血管疾患を予防する



米国では数百万人が脚の末梢血管の循環障害に苦しむ。この疾患は痛みを伴い、重度の骨格筋の減少と脚の切断につながる可能性がある。

テキサス大学ヒューストン医学部の健康科学センター（UTHealth）のVihang Narkar博士は血管新生を抑圧する遺伝的なスイッチを特定して、オフにした。

「血管成長を抑制する遺伝子スイッチをオフにすることにより、我々は血管再生の自然なプロセスを起動して加速することができた。それは一連の成長因子と関連する」、彼は言った。

このスイッチはペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体γ活性化補助因子1ベータ（PGC1beta）という。

これは心筋症、癌、網膜症の治療の鍵になる可能性がある。

学術誌参照：
1.PGC1βは抗・血管新生プログラムを活性化して、筋肉の虚血において新血管新生を抑制する。

Cell Reports、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/07/140724123643.htm

<コメント>
PGC-1βは筋肉と上皮で血管新生を抑制し、反対に低酸素や虚血はHIFを誘導することによりPGC-1βを抑制して血管新生を促進するという記事です。

有酸素運動よりも無酸素運動の方が、血管新生にはより効果的ということかもしれません。

2014年7月24日

新しいコンピュータ方法で特定される乳癌細胞の遺伝子変化



カーネギー・メロン大学の専門家はハイスループット・データで研究することにより、正常な胸部細胞が悪性になるとき、または潜在的な癌治療薬剤に反応を示すとき、遺伝子ネットワークがどのように『配線変更（rewired）』されるかを決定するコンピュータ法を考案した。



「我々のシステムを使うことで、製薬デベロッパーは使い物にならない薬のために費用のかかる臨床試験を行う必要はなくなるだろう」、CMUコンピュータ生物学のウェイ・ウーは言う。

ウーたちは、正常な細胞が悪性になるとき、そして、悪性の細胞がさまざまな薬物治療に反応を示すとき、明確に異なる遺伝子調節性のネットワークが細胞内で特定できるかどうかを研究した。

これらの遺伝子調節ネットワークは、細胞の何万もの遺伝子の発現レベルを評価するマイクロアレイに基づいて推論することができる。

しかし、研究者がそれぞれの細胞の状態（正常な細胞、悪性の細胞、そして正常な細胞に復帰した悪性の細胞（malignant cells that have reverted to normal-looking cells that also are organized normally）ごとに実行できるマイクロアレイの回数は制限される。

そのため、研究者はいくつかの細胞状態のマイクロアレイ・データをしばしばプールしておく。ネットワークについて確実な結論を出すのに十分な検体を得ることを願って。

しかしそのアプローチは、さまざまな細胞状態を区別しようとする研究でうまく機能しない。



シンの研究グループは、Treeglと呼ばれるコンピュータ方法を開発した。この方法では細胞タイプの関係を調べることによって複数のネットワークを検出することができる。

この方法ではマイクロアレイ・データをプールして、類似したサンプルで統計的検出力を構築する。遺伝子調節性のネットワークが類似したように見えても、違いも考慮に入れるようにして。

こうして研究者は、3つのマイクロアレイだけで、5つの細胞状態（正常、悪性、そして3タイプの『復帰した細胞（reverted cells）』）のそれぞれに関して異なるシグナル・ネットワークを特定することが可能だった。



復帰した細胞（reverted cells）は、培養では物理的に正常に見えるが、それらのシグナル経路はただの悪性の細胞とは異なるだけでなく、正常な細胞とも異なるとウーは言う。

実際、それぞれは、どのような薬がそれらを処理するのに用いられたか次第で、明確に異なるシグナル経路を持っていた。それぞれの癌細胞は異なる方法で薬の効果を埋め合わせた。

例えばMMP阻害剤で処理された細胞の場合、配線を変更されたシグナル経路は、どのように代償シグナル伝達を作って薬に抵抗したか、研究者は理解することができた。

その代償シグナルによる影響は、臨床試験でMMP阻害剤を投与される癌患者がなぜ恩恵を受けられないかについて説明するものだった。



このアプローチを用いて癌細胞を研究することにより、有望にみえるが最終的に欠陥のある薬を開発プロセスの初期に除去することも可能なはずである、とウーは言う。

臨床試験に参加する人数が少なくて済むか、必要な時間が減る可能性があり、患者における遺伝子調節性のネットワークの差はパーソナライズ医学の基礎として使われるかもしれない、と彼女は付け加えた。

学術誌参照：
1.ツリー進化ネットワーク・アルゴリズムを使用した、乳癌の進行と反転のネットワーク分析。

PLoSコンピュータ生物学、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/07/140724123643.htm

<コメント>
悪性腫瘍が治療により正常に見える細胞に「復帰（reverted）」することがあっても、それは元の細胞と同じような遺伝子調節ネットワークではないので、それをコンピューター分析できる方法が開発されたという記事です。

それぞれの遺伝子のお互いの調節の相関を見るだけでは直接的・間接的なつながりを区別できないので（下図のB）、それを上手く区別できるようにする（下図のC）というものらしいのですが、具体的にどうやっているのかを理解するのはちょっと難しいです。

2014年7月24日

SapC-DOPSによる転移性脳腫瘍の治療の可能性



シンシナティ癌センター（CCC）の新しい研究は、SapC-DOPSが転移した脳ガンの治療に使うことができるという望みを提供する。

リソソームタンパク質のサポシンC（Saposin C; SapC）と、リン脂質のジオレオイルホスファチジルセリン（dioleoylphosphatidylserine; DOPS）は、ナノ小胞（nanovesicles）を形成することが可能である。

それは癌細胞の多くの形態を目標として、殺す。

これら2つの自然な細胞の成分の組合せ（SapC-DOPS）は、癌細胞（脳、肺、皮膚、前立腺、血液、胸部と膵癌）に細胞死を引き起こしたが、正常な細胞と組織は殺さなかった。



「新しい標的治療は有望ではあるが、一次性腫瘍の結果として生じる多病巣性の小さい腫瘍、つまり微小転移巣を診断して効果的に標的にすることは困難であり、脳転移の治療を臨床腫瘍学で最も緊急のチャレンジの1つにしている」、Qiは言う。

「今回の研究で我々は、培養癌細胞と動物モデルで選択的にヒトの乳癌と肺癌細胞の脳転移を目標とするSapC-DOPSの能力を評価した。」



SapC-DOPSをナノ小胞で注入された動物モデルは寿命が延長し、脳腫瘍とその結果として生じる転移から完全に治癒した。

科学者は脳の免疫蛍光の画像診断により腫瘍の進行をモニターし、注射から24時間以内にSapC-DOPSが腫瘍を目標として作用し始めることを示した。

さらに、SapC-DOPSは培養した転移性の乳癌細胞に対して細胞毒性の影響を有することが示された。

学術誌参照：
1.SapC-DOPSナノ小胞の脳腫瘍に対するホスファチジルセリン選択的ターゲッティングと抗癌効果。

Oncotarget、2014年7月;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/07/140724112556.htm

<コメント>
通常ホスファチジルセリンは内側の細胞膜に局在していますが、脳腫瘍では外側に出ているので標的にすることができるようです。


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25051370

>We have shown that nanovesicles consisting of Saposin C (SapC) and dioleylphosphatidylserine (DOPS) are able to effectively target and kill cancer cells both in vitro and in vivo.

>These actions are a consequence of the affinity of SapC-DOPS for phosphatidylserine, an acidic phospholipid abundantly present in the outer membrane of a variety of tumor cells and tumor-associated vasculature.


2013年のSapC-DOPSについての関連記事です。

http://www.sciencedaily.com/releases/2013/07/130717164413.htm

2014年7月25日

夜の真っ暗闇は乳癌治療の成功の鍵




夜間に光に当たるとメラトニンホルモンの夜間の産生が妨げられ、乳癌はタモキシフェンに対して完全に抵抗するようになることが、チューレイン医科大学の研究者によって明らかになった。

チューレイン大学概日性癌生物学グループのスティーブン・ヒルたちはヒトの乳癌細胞をラットへと移植し、タモキシフェンの効果に与えるメラトニンの影響を調査した。

「研究のファースト・フェーズにおいて、我々はラットを数週間、毎日、明るい/暗いサイクルに保った。そのサイクルは12時間の光と、その後の12時間は真っ暗闇というものである（メラトニンは暗いフェーズの間に上昇する）」、ヒルは言う。

「次にラットを毎日、同じように明るい/暗いサイクルにさらしたが、12時間の暗いフェーズの間、夜にとても薄暗い光を浴びせた。薄暗い光でもメラトニン濃度は抑制され、この薄暗さはドアの下から来るかすかな光とほぼ等しい。」



メラトニンはそれ自体が腫瘍の形成を遅れさせ、著しく腫瘍の成長を遅らせた。

しかし、夜の完全な暗さによる高レベルのメラトニンと同時にタモキシフェンを投与すると、ラットの腫瘍は劇的に退行（regression）した。

夜間に薄暗い光に曝露させてメラトニンを与えたラットでも、同様に腫瘍は退行した。

「夜の高いメラトニン濃度は、乳癌細胞を『眠り』に至らせた。それは重要な成長メカニズムをオフにすることによる。これらの細胞はタモキシフェンに弱い。

しかし、ライトがついてメラトニンが抑制されると、乳癌細胞は『目覚めて』、タモキシフェンを無視する」、Blaskは言う。

学術誌参照：
1.夜の光への曝露による概日性およびメラトニン中断は、乳癌でタモキシフェン治療に内因的な抵抗性を引き起こす。

Cancer Research;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/07/140725080408.htm

<コメント>
わずかな光でもメラトニンの産生が阻害されて、乳癌の成長につながるというものです。

関連記事には、夜のシフトワークが癌のリスクを上昇させるというものがあります。

http://www.sciencedaily.com/releases/2013/07/130701190203.htm

>Long term night shifts linked to doubling of breast cancer risk

http://www.sciencedaily.com/releases/2013/03/130315074722.htm

>Night shifts may be linked to increased ovarian cancer risk


メラトニンの効果についての関連記事もあります。

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/01/140128103117.htm

>Melatonin shows potential to slow tumor growth in certain breast cancers

2014年7月23日

東アジアの女性で乳癌と関連する遺伝子が発見される



乳癌の遺伝子の危険因子に関するほとんどの研究は、ヨーロッパを祖先とする女性に焦点を合わせてきた。

今回Qiuyin Cai医学博士たちは、22,780人の乳癌の女性と24,181人のコントロール群でGWASを実施した。

女性たちは中国、日本、韓国、マレーシア、そしてシンガポールを含むアジア諸国の14の研究からリクルートされた。

「乳癌のリスクと関連するDNA塩基配列の変化は、PRC1とZC3H11Aという2つの遺伝子と、ARRDC3遺伝子の近くで見つかった」、Caiは言う。

「それらの配列変化の2つは、近くの遺伝子の発現を調整するゲノム位置である。」



以前の研究では、ARRDC3は乳癌の成長と、PRC1は低い生存率と関連していた。

乳癌におけるZC3H11Aの役割は知られていない。

学術誌参照：
1.東アジア人におけるゲノムワイド関連分析は、乳癌感受性の遺伝子座を1q32.1、5q14.3、15q26.1に特定する。

Nature Genetics、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/07/140723111135.htm

<コメント>
ARRDC3はインテグリンβ4を抑制し、PRC1（protein regulator of cytokinesis 1）は細胞質分裂（cytokinesis）に関与するタンパク質だということです。

ZC3H11Aは近視（myopia）や高血圧と関連しますが、乳癌との関連は不明です。

2014年7月23日

癌の遺伝的性質：
最終的にノンコーディングDNAはデコードされる



癌の遺伝的な原因が長い間検討されてきたが、研究者はこれまで、ゲノムのノンコーディング領域の役割を評価することができなかった。

ジュネーブ大学（University of Geneva; UNIGE）の遺伝学者は、結腸直腸癌の組織を研究することによって、この未踏だが重要なゲノムの部分をデコードすることに成功した。



これまで癌の遺伝子的な基礎は、ゲノムのコード化領域だけで調べられてきた。

しかしそれは全体の2%である。そして残りの98%は決して不活性ではない。

UNIGE医学部のEmmanouil Dermitzakis教授と彼の研究チームは103例の結腸直腸癌患者の健康な組織と腫瘍組織の間のRNAを比較し、癌の発症に影響を与えるような調節性の要素を、巨大なノンコーディング区分で探索した。

その目的は、癌組織だけに存在し、癌を誘発する後天的な突然変異の影響を特定することであった。

癌患者のノンコーディング・ゲノムを調べることは、このスケールでは最初の研究である。



その結果、研究チームは結腸直腸癌の発症に影響する2種類のノンコーディング突然変異を特定した。

その一方で、健康な組織では活性がないが、腫瘍では活性化されて癌の進行に寄与するように思われる遺伝調節性の異型を発見した。

これは我々のノンコーディング領域を含めたゲノム全体が、癌の発病のしやすさに影響を及ぼすだけでなく、その進行に対する影響も有することを示す。



Halit Ongenは説明する。

『ノンコーディング・ゲノムに位置する癌の発症と進行の原因となる要素は、ゲノムのコード化領域のそれと同程度重要である。

従って、全ゲノムで遺伝子の要素を分析することは、結腸直腸癌の背後にある遺伝的性質についてずっと総合的な知識を我々に与える』、

学術誌参照：
1.結腸直腸癌における推定上のシス調節性ドライバー。

Nature、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/07/140723131247.htm

<コメント>
シス（cis）は「こちら側」という意味で、調節される遺伝子と「同じ側」のノンコーディング領域です。

2011年8月1日

脳のブドウ糖感知により肥満を治療する



アルバート・アインシュタイン医科大学のDongsheng Cai博士と彼の研究チームは、体のブドウ糖ダイナミクスを脳に感知させる経路を発見した。

このブドウ糖検知プロセスの障害は肥満と関連する疾患発症の一因となる。

さらに重要なことに、この障害を修正することで全身エネルギーバランスを正常化して、肥満を治療することができると判明した。



脳の視床下部はエネルギーと体重バランスの制御において重要な役割を果たす。

エネルギーの摂取と消費のバランスを維持するために、視床下部は常に全身のエネルギーレベルを測定している。

その方法は、循環血中のホルモン（例えばインスリンとレプチン）ならびに栄養分（例えばブドウ糖）をサンプリングすることによる。

しかし、視床下部の栄養感知のメカニズムはそれほど明らかではない。



Cai博士の研究チームは、マウスの視床下部のブドウ糖感知と全身エネルギーバランスにおける、低酸素誘導因子（HIF）の新しい役割を発見した。

HIFは低酸素への反応を誘発する核転写因子である。

驚くべきことに、視床下部におけるHIFはブドウ糖によって活性化され、その調節はマウスにおいて食欲のコントロールと関連することが判明した。

HIFはブドウ糖に反応してPOMC遺伝子の発現を誘発する。POMCは視床下部が摂食と体重をコントロールする際に重要な役割を果たすことが知られていた遺伝子である。



研究チームはさらに、肥満をコントロールするために視床下部HIFを標的とする治療的な可能性を実証した。

遺伝子デリバリーを通じて視床下部のHIF活性を増強することによって、マウスは栄養過剰にもかかわらず肥満に対して抵抗する。

学術誌参照：
1.低酸素誘導因子HIFは、POMC遺伝子を指揮して視床下部のブドウ糖感知とエネルギーバランス調節を仲介させる。

PLoS生物学、2011;

http://www.sciencedaily.com/releases/2011/07/110726190057.htm

<コメント>
前回の関連記事です。
視床下部ではグルコースがTCA回路/mTORC1を通じてHIFを活性化させ、POMCの転写を促進するという内容です。



HIFはレプチン（STAT3）よりもPOMCに近い箇所に結合するようです。

>the HIF-binding DNA element (5′-GCGTG-3′) is located immediately upstream of the transcriptional initiation site (TATA box) in the POMC promoter (Figure 1A).
>In contrast, the DNA elements for STAT3, the most established nuclear transcription factor for POMC gene in leptin signaling [37]–[39], are located further upstream.

2014年7月25日

2型糖尿病と肥満を理解するための新しい脳経路



テキサス大学（UT）南西メディカル・センターの研究者は、脳がどのように体重とエネルギー消費、そして血糖値を調節するかについての理解につながる神経の伝達経路を特定した。

自律神経系を制御するニューロンは、メラノコルチン4受容体（MC4R）を発現することが明らかになった。このことはグルコース代謝とエネルギー消費の調節において重要である、とジョエルElmquist博士は言う。

「多くの先行研究は、MC4Rがエネルギー消費とブドウ糖ホメオスタシスの重要な調節因子であることを証明した。しかし、これらの反応の調整に必要とされる鍵ニューロンは不明だった」

「今回の研究で、我々はニューロンによるこれらの受容体の発現を発見した。このニューロンは交感神経系を制御し、代謝の重要な調節因子であるようだ。

特に、これらの細胞は血糖値を調整し、白色脂肪が『褐色またはベージュの』脂肪細胞になる能力にも関与する。」



研究チームは、マウスモデルで交感神経系を制御するニューロンのMC4Rを削除した。

この操作はエネルギー消費を低下させ、その後マウスは肥満と糖尿病になった。

この発見は、MC4Rがグルコース代謝、エネルギー消費、そして体重の調整に必要であることを示す。この調節には、食事と寒さへの曝露による熱発生反応が含まれる。



2006年、Elmquist博士はハーバード医科大学院のブラッド・ローウェル博士のチームと協力して、脳の他の領域のMC4Rがエネルギー消費でなく食物摂取を制御することを発見した。

Elmquist博士のチームは将来、メラノコルチン受容体がどのように白色脂肪組織の「ベージュ化（beiging）」につながる可能性があるかを研究する予定だ。

ベージュ化は、白色脂肪をエネルギー燃焼する褐色脂肪組織に変換するプロセスである。

学術誌参照：
1.自律神経ニューロンのメラノコルチン4受容体は、熱発生と血糖を調整する。

Nature Neuroscience、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/07/140725163500.htm

<コメント>
Melanocortin 4 receptor（MC4R）のリガンドはPOMCの産物の1つα-MSHですが、そのMC4Rが自律神経を制御するニューロンに発現して血糖値や発熱を調節しているという記事です。

α-MSHの元となるPOMCは、レプチンによって刺激されFoxO1によって抑制されることが知られています。

結腸直腸癌の遺伝子突然変異の『サイン』： 診断と治療を進歩させるかもしれない発見

'Signatures' of genetic mutations in colorectal cancer: Discovery may advance diagnosis, treatment

2014年7月22日

https://www.sciencedaily.com/releases/2014/07/140722091723.htm

ヴァンダービルト大学の研究チームは、結腸直腸癌を引き起こす遺伝子突然変異の『タンパク質のサイン』を特定した。

ヒトの癌に関する初めての統合的「プロテオゲノム」による特徴描写は、疾患を診断して治療する際に新しい前進を可能にする。



プロテオミクスはタンパク質についての研究である。癌と関連する多くの遺伝子の突然変異が特定されてきたが、癌の機能を実際に実行するタンパク質の構造と機能を分析することは、これまでは難しかった。

今回研究者は高度な質量分析の技術を使用してヒトの結腸直腸腫瘍の95のサンプルのプロテオミック・データを集めたが、そのサンプルは以前、がんゲノムアトラス/The Cancer Genome Atlas（TCGA）によって特徴を記述されたものである。

このアトラス（地図帳）は、癌の遺伝子異常を特定するために連邦によって資金助成された計画である。



「プロテオミクス・データを既存のゲノム・データの膨大な量と統合することは、気が重い作業である」、生物医学インフォマティックスの准教授、ビング・チャン博士は言う。

「しかしそれは、データを新しい洞察に変えるための鍵でもある。」



DNAはメッセンジャーRNAに「転写」され、そしてタンパク質に「翻訳」される。

にもかかわらず、遺伝子やRNAの異常は、必ずしも異常なタンパク質に翻訳されるというわけではない。

それはつまり、タンパク質の発現を調べるプロテオミクスによって、最も「インパクトの強い」遺伝子の異常を特定して優先順位を決定しやすくなるということが示唆されるということである。


研究者がタンパク質の量に基づいて大腸癌の5つのサブタイプを特定した結果、その1つは転帰不良と関連していた。

学術誌参照：
http://dx.doi.org/10.1038/nature13438
Proteogenomic characterization of human colon and rectal cancer
ヒト結腸直腸癌のプロテオゲノム特徴描写

Nature、2014;

<コメント>
どんな遺伝子の異常があっても、タンパク質に翻訳されなければ機能しません。今回プロテオミクスによりその実態の一端が明らかになったという記事です。

Abstractによれば、mRNAとタンパク質の両方の変化が見られたのは、HNF4A、TOMM34、SRCの3つでした。

HNF4Aはクローン病や潰瘍性大腸炎との関連が示されているようです。

http://www.nature.com/gene/journal/v13/n7/full/gene201237a.html

2014年7月22日

免疫細胞は神経を保護する




免疫細胞の一種のミクログリアは、慢性的な脳疾患（例えばアルツハイマー病と多発性硬化症（MS））を悪化させると広く考えられてきた。

クリーブランド・クリニックのブルースTrapp博士たちの研究によれば、ミクログリアは脳の発火の同期を助け、外傷性脳損傷（TBI）から保護し、慢性的な神経疾患を軽減するのを助けるかもしれない。



ミクログリアは、脳が損傷した後、または脳の疾患の間に最初に応答する細胞である。

Trapp博士のチームは、動物モデルにおいてミクログリアの活性化とその後のイベントを視覚化するために3D電子顕微鏡検査という高度な技術を使用した。

その結果、ミクログリアは化学的に活性化されると抑制性シナプス（inhibitory synapses）に移動することを発見した。

抑制性シナプスは脳細胞の間の接続であり、インパルスの発火を遅らせる。

ミクログリアはシナプスを取り払い（シナプス剥離; synapse stripping）、それによってニューロンの発火を増加させ、脳細胞の生存を増強するイベントのカスケードに導く。

学術誌参照：
1.抑制性シナプスのミクログリアによる置き換えは、成人脳で神経保護を提供する。

Nature Communications、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/07/140722091603.htm

<コメント>
Abstractによれば、ミクログリアは抑制性シナプス前終末（inhibitory presynaptic terminal）を成体マウスの皮質ニューロンから引き剥がし（stripping）、抑制性GABA作動性シナプスの減少は皮質ニューロンのγ波における同調した発火を増加させたとあります。

NMDARによるニューロン活性化の結果としてカルシウムによるCaMキナーゼIVの活性化とCREBのリン酸化が起きて、脳損傷後の皮質ニューロンのアポトーシスが減少するようです。

2014年7月22日

癲癇と神経変性疾患の間の潜在的な遺伝子の関連



最近、prickle遺伝子の突然変異によって癲癇（てんかん）が起きることが発見された。

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21276947

しかし、prickleが関連する癲癇発作が起きるメカニズムは知られていなかった。

アイオワ大学の研究者は、prickle変異体のハエで異常が起きて癲癇様の発作につながる基本的な細胞のメカニズムを特定した。

「prickle遺伝子はヒトの癲癇を引き起こすことが知られているが、それと同様のハエの遺伝子の突然変異が小胞輸送を変化させて癲癇発作を生じるという、直接的な証拠を我々は初めて示した」、ジョン・マナクは言う。



ニューロンには軸索（神経線維）があり、細胞体から異なるニューロンと筋肉、そして腺へとつながっている。

情報は軸索に沿って伝達され、ニューロンが適切に機能するのを助ける。

癲癇の発作を起こしやすいprickle変異体のハエは、癲癇発作の研究に使われる他のハエ変異体と似たような行動障害（例えばまとまりがない歩行）と、電気生理学の障害（生物学的な細胞の電気的特性の問題）を示した。



加えてprickle遺伝子には2つのアイソフォームがあり、そのバランスに変更を加えると神経情報フローが阻害され、癲癇の発作が起きる。

さらに、軸索の構造蛋白質にそって小胞の指向的な動き（directional movement of vesicles）を引き起こす2つのモーター・タンパク質（キネシン）のどちらかを抑制すると、癲癇の発作は抑制された。



この新しい癲癇の経路は、アルツハイマー病とパーキンソン病のような神経変性疾患に関与することが以前に示された。

マナクと彼の同僚は、次のことを強調する。

2つのアルツハイマー病関連のタンパク質、つまりアミロイド前駆体タンパク質とプレセニリンは同じ小胞の成分であり、これらのタンパク質をコードする遺伝子のハエでの突然変異は小胞輸送に影響を及ぼす。それはprickle変異体によって小胞輸送が影響を受けるのと著しく類似している。

「これはそれほど狂った考えではない。実際、遺伝性のアルツハイマー病患者は癲癇の徴候を示す。」

マナクは付け加えた。

学術誌参照：
1.prickleは微小管極性と軸索内輸送を調整して、ハエの癲癇発作を改善する。

Proceedings of the National Academy of Sciences、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/07/140722164128.htm

<コメント>
prickleという遺伝子は微小管の極性と小胞輸送に影響して、癲癇とアルツハイマーの両方に関与するかもしれないという記事です。

関連記事にも似たような内容のものがあります。

http://www.sciencedaily.com/releases/2013/07/130708161935.htm
>Seizures late in life may be an early sign of Alzheimer's disease
(老いてからの癲癇はアルツハイマー病の早期のサインかもしれない)