Discovery about brain protein causes rethink on development of Alzheimer's disease
Copper hypothesis questioned
July 31, 2015
http://www.sciencedaily.com/releases/2015/07/150731103742.htm
（メルボルン大学Simon Drew博士）
メルボルン大学のSimon Drew博士とポーランド科学アカデミーのWojciech Bal教授による国際研究チームは、アミロイドβ/Aβの短い形が銅と結合して無害化するスポンジspongeとして作用することを明らかにした
銅の過剰は脳にダメージを与えることが知られている
1990年代後半、老人斑のAβの塊に高濃度の銅が発見され、多くの科学者は銅が疾患の一因であると考え始めた
科学者はAβが銅と無差別にindiscriminately結合して、脳にダメージを与えるフリーラジカルを生じさせることを発見した
Aβをさらに詳しく分析すると、異なるサイズが存在することが明らかになった
かなりの割合の/a good proportion of Aβには、鎖様構造のAβタンパク質の最初の3つのリンクがなかった
※Aβ1-42のN末端の3残基（アスパラギン酸-アラニン-グルタミン酸）がないAβ4-42
「この短いタイプは、30年前に初めてAβの構造が決定されてからほとんどの研究者に見過ごされてきた」
Simon Drew博士は説明する
「この短いAβは病気の脳に存在するが、健康な脳にも大量に存在することが今ではわかっている」
「この長さの小さな変化は、銅との結合能の大きな変化を生じる。
短い方のAβは、長い方と比べて銅と結合する能力が1000倍も強く、フリーラジカルを生じないよう包み込むwrap around」
「この能力と量から、我々はこのタイプのAβが保護的であると考えている」
これまでAβの産生を減少させることを目的とした治療は認知低下を遅らせる限られた能力を示しているのみで、アルツハイマーにかかる人数は増え続けている
Drew博士とポーランドの研究チームは現在、銅と結合するタイプの短いAβを決定する方法を開発すべく研究中である
この方法により、短いAβがどれくらいの銅を脳内に保持しているかをスクリーニングして、銅を安全にエスコートescortするかどうか、そしてどのようにして加齢と疾患を変化させるかを明らかにできるようになるだろう
「Aβの量が脳内で増えるにつれて、短い形も一緒に凝集してclump、これが正常な機能に干渉する可能性がある
さらに、高レベルの短いAβは、銅が必要な他の場所から銅を吸い取るsoak up
これが我々が考えている可能性のシナリオだ」
Drew博士の研究はAngewandte Chemieで報告された
http://dx.doi.org/10.1002/anie.201502644
A Functional Role for Aβ in Metal Homeostasis? N-Truncation and High-Affinity Copper Binding
Abstract
Aβ1–16、Aβ1–28、Aβ1–40、Aβ1–42のペプチドは、二価銅/CuIIとの結合について15年以上研究されてきた
健康な脳でもアルツハイマー病でも検出される主なAβアイソフォームであるN末端が切り詰められた/N-truncatedタイプのAβ4–42ペプチドは、N末端にFRH（フェニルアラニン-アルギニン-ヒスチジン）配列を持つ
3番目にヒスチジンを持つタンパク質は二価銅と強くavidly結合することが知られているが、この結合能はAβ1–xペプチドよりもはるかに強い
Aβ4–16をモデルとして使い、FRH配列は化学量的にstoichiometrically二価銅と結合することを明らかにした
Aβ4–16とAβ4–42はどちらも酸化還元活性redox activityはごくわずかだったnegligible
Aβ4–42の脳内での優位性predominanceと組み合わせて考えると、我々の結果は中枢神経系での金属のホメオスタシスにおけるこのアイソフォームに関する生理学的役割を示唆する
※
Aβ1-42
DAE FRH DSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIA
Aβ4-42
FRH DSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIA
Copper hypothesis questioned
July 31, 2015
http://www.sciencedaily.com/releases/2015/07/150731103742.htm
（メルボルン大学Simon Drew博士）
メルボルン大学のSimon Drew博士とポーランド科学アカデミーのWojciech Bal教授による国際研究チームは、アミロイドβ/Aβの短い形が銅と結合して無害化するスポンジspongeとして作用することを明らかにした
銅の過剰は脳にダメージを与えることが知られている
1990年代後半、老人斑のAβの塊に高濃度の銅が発見され、多くの科学者は銅が疾患の一因であると考え始めた
科学者はAβが銅と無差別にindiscriminately結合して、脳にダメージを与えるフリーラジカルを生じさせることを発見した
Aβをさらに詳しく分析すると、異なるサイズが存在することが明らかになった
かなりの割合の/a good proportion of Aβには、鎖様構造のAβタンパク質の最初の3つのリンクがなかった
※Aβ1-42のN末端の3残基（アスパラギン酸-アラニン-グルタミン酸）がないAβ4-42
「この短いタイプは、30年前に初めてAβの構造が決定されてからほとんどの研究者に見過ごされてきた」
Simon Drew博士は説明する
「この短いAβは病気の脳に存在するが、健康な脳にも大量に存在することが今ではわかっている」
「この長さの小さな変化は、銅との結合能の大きな変化を生じる。
短い方のAβは、長い方と比べて銅と結合する能力が1000倍も強く、フリーラジカルを生じないよう包み込むwrap around」
「この能力と量から、我々はこのタイプのAβが保護的であると考えている」
これまでAβの産生を減少させることを目的とした治療は認知低下を遅らせる限られた能力を示しているのみで、アルツハイマーにかかる人数は増え続けている
Drew博士とポーランドの研究チームは現在、銅と結合するタイプの短いAβを決定する方法を開発すべく研究中である
この方法により、短いAβがどれくらいの銅を脳内に保持しているかをスクリーニングして、銅を安全にエスコートescortするかどうか、そしてどのようにして加齢と疾患を変化させるかを明らかにできるようになるだろう
「Aβの量が脳内で増えるにつれて、短い形も一緒に凝集してclump、これが正常な機能に干渉する可能性がある
さらに、高レベルの短いAβは、銅が必要な他の場所から銅を吸い取るsoak up
これが我々が考えている可能性のシナリオだ」
Drew博士の研究はAngewandte Chemieで報告された
http://dx.doi.org/10.1002/anie.201502644
A Functional Role for Aβ in Metal Homeostasis? N-Truncation and High-Affinity Copper Binding
Abstract
Aβ1–16、Aβ1–28、Aβ1–40、Aβ1–42のペプチドは、二価銅/CuIIとの結合について15年以上研究されてきた
健康な脳でもアルツハイマー病でも検出される主なAβアイソフォームであるN末端が切り詰められた/N-truncatedタイプのAβ4–42ペプチドは、N末端にFRH（フェニルアラニン-アルギニン-ヒスチジン）配列を持つ
3番目にヒスチジンを持つタンパク質は二価銅と強くavidly結合することが知られているが、この結合能はAβ1–xペプチドよりもはるかに強い
Aβ4–16をモデルとして使い、FRH配列は化学量的にstoichiometrically二価銅と結合することを明らかにした
Aβ4–16とAβ4–42はどちらも酸化還元活性redox activityはごくわずかだったnegligible
Aβ4–42の脳内での優位性predominanceと組み合わせて考えると、我々の結果は中枢神経系での金属のホメオスタシスにおけるこのアイソフォームに関する生理学的役割を示唆する
※
Aβ1-42
DAE FRH DSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIA
Aβ4-42
FRH DSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIA
