New research sheds light on the molecular origins of Parkinson's disease
August 10, 2015
http://www.sciencedaily.com/releases/2015/08/150810162100.htm
パーキンソン病の症状は、中脳領域の黒質緻密部substantia nigra pars compacta (SNpc)に位置するドーパミン産生ニューロンの進行性喪失によって引き起こされる
その隣にある腹側被蓋野ventral tegmental area (VTA)にあるドーパミン産生ニューロンでもいくらかの変質deteriorationは起きるが、
VTAのニューロンはSNpcのニューロンほど影響は受けない
死んでいく神経細胞では何百ものタンパク質レベルが変化する
その変化の中には結果として起きるものもあり、原因の場合もある
原因を明らかにするために新しく技術を組み合わせ、新たに2つのマスター調節因子が発見された
このSATB1とZDHHC2というタンパク質はVTAと比べてSNpcのドーパミン産生ニューロンで多く、
正常なマウスでこれらを減少させるとパーキンソン病で見られる急速な変性が起きた
「従来の遺伝子活性プロファイリングアプローチではSATB1とZDHHC2が重要な保護因子であることはわからなかった
なぜならこれらのタンパク質の発現レベルは変化しないからだ
それらはニューロンで発現し続けるにもかかわらず、その調節活性は低下して標的遺伝子の発現をもはや刺激しなくなるようだ」
Brichtaは言う
「我々はのちにパーキンソン病患者の特に初期ステージで同様の変化を発見した」
彼らの発見は一般に広まっている考えprevailing thoughtに意義を唱えるchallenge
つまり、VTAニューロンはSNpcで見られる変性に対する何らかの保護因子を持っているという考えである
「現在のモデルに反して、これらのタンパク質はSNpcを保護するものだった
ドーパミンとその代謝物は毒性があり、おそらくSATB1とZDHHC2は進化の過程でこの特定の敏感なニューロンを細胞死から保護するために生じたのだろう」
これらは新しい薬の標的となりうるだろうとGreengardは言う
http://dx.doi.org/10.1038/nn.4070
Identification of neurodegenerative factors using translatome–regulatory network analysis.
翻訳プロファイリングと脳の調節ネットワーク分析を組み合わせたアプローチcombinatorial approachにより、ニューロンの生存と死を決定する因子を探索した
中脳のドーパミン作動性ニューロンの細胞タイプ特異的プロファイリングのためにトランスジェニックマウスを作成し、
トランスラトーム・ライブラリーtranslatome librariesを確立して比較した
このライブラリーはベースライン時と変性ストレス下の分子シグネチャーを反映する
コンテキスト特異的な脳調節ネットワークを調べるinterrogateためにライブラリーを分析し、
ドーパミン作動性ストレス応答dopaminergic stress responseを促進する内因性の上流調節因子intrinsic upstream regulatorsのレパートリーを特定した
この調節因子の活性の変化は、タンパク質の発現レベルとは関連しなかった
August 10, 2015
http://www.sciencedaily.com/releases/2015/08/150810162100.htm
パーキンソン病の症状は、中脳領域の黒質緻密部substantia nigra pars compacta (SNpc)に位置するドーパミン産生ニューロンの進行性喪失によって引き起こされる
その隣にある腹側被蓋野ventral tegmental area (VTA)にあるドーパミン産生ニューロンでもいくらかの変質deteriorationは起きるが、
VTAのニューロンはSNpcのニューロンほど影響は受けない
死んでいく神経細胞では何百ものタンパク質レベルが変化する
その変化の中には結果として起きるものもあり、原因の場合もある
原因を明らかにするために新しく技術を組み合わせ、新たに2つのマスター調節因子が発見された
このSATB1とZDHHC2というタンパク質はVTAと比べてSNpcのドーパミン産生ニューロンで多く、
正常なマウスでこれらを減少させるとパーキンソン病で見られる急速な変性が起きた
「従来の遺伝子活性プロファイリングアプローチではSATB1とZDHHC2が重要な保護因子であることはわからなかった
なぜならこれらのタンパク質の発現レベルは変化しないからだ
それらはニューロンで発現し続けるにもかかわらず、その調節活性は低下して標的遺伝子の発現をもはや刺激しなくなるようだ」
Brichtaは言う
「我々はのちにパーキンソン病患者の特に初期ステージで同様の変化を発見した」
彼らの発見は一般に広まっている考えprevailing thoughtに意義を唱えるchallenge
つまり、VTAニューロンはSNpcで見られる変性に対する何らかの保護因子を持っているという考えである
「現在のモデルに反して、これらのタンパク質はSNpcを保護するものだった
ドーパミンとその代謝物は毒性があり、おそらくSATB1とZDHHC2は進化の過程でこの特定の敏感なニューロンを細胞死から保護するために生じたのだろう」
これらは新しい薬の標的となりうるだろうとGreengardは言う
http://dx.doi.org/10.1038/nn.4070
Identification of neurodegenerative factors using translatome–regulatory network analysis.
翻訳プロファイリングと脳の調節ネットワーク分析を組み合わせたアプローチcombinatorial approachにより、ニューロンの生存と死を決定する因子を探索した
中脳のドーパミン作動性ニューロンの細胞タイプ特異的プロファイリングのためにトランスジェニックマウスを作成し、
トランスラトーム・ライブラリーtranslatome librariesを確立して比較した
このライブラリーはベースライン時と変性ストレス下の分子シグネチャーを反映する
コンテキスト特異的な脳調節ネットワークを調べるinterrogateためにライブラリーを分析し、
ドーパミン作動性ストレス応答dopaminergic stress responseを促進する内因性の上流調節因子intrinsic upstream regulatorsのレパートリーを特定した
この調節因子の活性の変化は、タンパク質の発現レベルとは関連しなかった
