2014年9月16日

話すことを学習する方法は、遺伝子の中にある
How learning to talk is in the genes



ブリストル大学の医学研究審議会（Medical Research Council; MRC）統合疫学ユニットの科学者たちは世界中の科学者と協力して、ROBO2という遺伝子の近くにある変化と、言語発達の早い段階のステージにある小児によって話される単語数の間に、重要な関連を発見した。

小児は生後およそ10～15ヵ月で言葉を生じ、成長するにつれて語彙の範囲は拡大する。15～18ヵ月では約50の単語だが、18～30ヵ月では200、6歳で14,000、中学校を出る時までに50,000以上になる。

ブリストル大学の研究者たちは、15～18ヵ月、つまり一般的に幼児が1つの単語で周囲とやりとりする時に限って、特定の遺伝子と言語能力が関連することを発見した。その時期は2つの単語を組み合せてより多くの複雑な文法の構造へ進む前である。

今回の研究結果は、失読症と発語関連の障害に関係していることが以前示された3番染色体の特定の領域に存在する遺伝子、ROBO2に光を当てる。



ROBO2遺伝子からはROBO2タンパク質が作られる。ROBO2は脳細胞に化学物質の産生を指示するとともに、乳児の言語の発達と言葉を発するのを助けるニューロンの形成を指示する。

また、ROBO2タンパク質は他のROBOタンパク質と密接に相互作用する。ROBOタンパク質は、読むことと言語音の蓄積に関する問題に関連づけられている。



Beate St Pourcain博士は、以下のように述べた：

「この研究は、健康な子どもの早い段階の言語発達、特に小児が1つの単語だけで話す際に関与する遺伝子のファクターを、より適切に理解するのを助ける。

そして、今回の研究はROBOタンパク質とヒトの種々の言語技術の間の関連を強化する。」


ワーウィック大学のクレア・ホーワース博士は、次のようにコメントした：

「今回のDNAを用いた研究結果は、言語発達に与える遺伝子の影響の重要性に関して、我々が双児の研究から得た結果を確認するものである。

これは良い知らせである。なぜなら、現在のDNAに基づく研究は、早い段階の言語技術に寄与する遺伝子ファクターの大部分を検出するのに用いることが可能であることを意味するからである。」

学術誌参照：
1.ROBO2遺伝子の近くの一般的な変異は、乳児期において表現力豊かな語彙（expressive vocabulary）と関連している。

Nature Communications、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/09/140916112242.htm

<コメント>
ROBO2（Roundabout, Axon Guidance Receptor, Homolog 2）という遺伝子付近の変異は、子どもの語彙の獲得と関連するという記事です。

2014年9月15日

神経科学者は、言語遺伝子の重要な役割を特定する
Neuroscientists identify key role of language gene



動物の全ての種はお互いに情報をやりとりする。しかし、ヒトだけは言語を作り出して理解するという独特の能力を持つ。

これらの言語技術の発達に寄与するいくつかの遺伝子の1つはFoxp2だと科学者は考えている。

この遺伝子は話すことと話し言葉を理解することに重度の障害を持つ家族の集団で最初に特定され、彼らのFoxp2遺伝子は変異していることが判明した。



2009年、Maxプランク研究所の進化人類学者であるSvante Paaboたちは、ヒトと同じFoxp2遺伝子を発現するマウスを設計した。ヒトとマウスのFoxp2タンパク質はアミノ酸が2つ異なるだけである。

研究の結果、これらのマウスは線状体（striatum）のニューロンが通常より長い樹状突起（dendrites）を持つことが判明した。線条体は習慣形成（habit formation）に関与することが示されている脳の一部である。また、それらのマウスは新しいシナプスをより上手く形成することができた。



さらに、PaaboとEnardは線状体の専門家であるGraybielの協力を得て、Foxp2の置き換えによる行動への影響を研究した。

研究では、ヒト化Foxp2をもつマウスはＴ字状の迷路を走って学習することが他よりも上手だった。その迷路でマウスは食料の報酬を得るため、Ｔ字状の交差点で左と右のどちらに曲がるべきかを迷路の床の模様に基づいて決定しなければならない。

この種の学習の最初のフェーズでは『陳述記憶（declarative memory）』、つまりイベントと場所に関する記憶を使うことが必要である。

時間が経つにつれてこれらの記憶の手掛りは習性として固定され、『手続き記憶（procedural memory）』を通してコード化される。手続き記憶とは毎日の決まりきったルーチンワークのために必要な記憶のタイプで、例えば毎日仕事で運転したり、何千回も練習してテニスのフォアハンドを身につけるような記憶のことである。



SchreiweisとMITの同僚は十字迷路（cross-maze）という別のタイプの迷路を使い、単独の記憶タイプ、または2つの記憶タイプの相互作用における、それぞれのマウスの才能をテストした。

記憶のタイプが1つだけ必要な時は、ヒト化Foxp2をもつマウスは正常なマウスと同じようにテストを実行した。

しかし、迷路の学習タスクが『陳述記憶』を『習慣的ルーチン』に変換するようにマウスに要求したときの能力は、ヒト化Foxp2マウスの方が優れていた。

ここで重要な発見は、ヒト化Foxp2遺伝子は『注意を必要とする行動（mindful actions）』を『決まり切った日常行動（behavioral routines）』に変えることをより容易にするということである。



Foxp2によって生じるタンパク質は転写因子であり、転写因子は遺伝子の発現をオンまたはオフにするが、今回の研究において研究者はFoxp2がニューロン間のシナプス結合の調節に関与する遺伝子をオンにするように見えることを発見した。

また、彼らは『手続き（procedures）』の形成に関与する線状体の一部でドーパミン活性が増大することも発見した。

さらに、線条体のいくつかの領域のニューロンは、長期の活性化（prolonged activation）に反応してより長い期間オフにされた。それは長期抑圧（long-term depression）として知られる現象であり、新しいタスクを学んで記憶を形成するために必要である。



まとめると、これらの変化は脳をそれまでとは異なるように「調整」するのを助け、話す能力と言語の獲得に適応させたと研究者は考えている。

彼らは現在、Foxp2がどのように他の遺伝子と相互作用して学習と言語に対する影響を生じるかについてさらに調査を進めている。

記事供給源：
上記の記事は、マサチューセッツ工科大学により提供される素材に基づく。

学術誌参照：
1.ヒト化Foxp2は、宣言的（declarative）から手続き的（procedural）な言語運用（performance）への移行を増強することによって、学習を加速する。

Proceedings of the National Academy of Sciences、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/09/140915153953.htm

<コメント>
Foxp2という転写因子のわずか2つアミノ酸の変化が、線条体ニューロン間のシナプスと樹状突起の形成、ドーパミンの活性を変化させ、記憶の形成と言語の獲得に寄与したという記事です。Foxp2は言語遺伝子とも呼ばれています。

関連記事には、Foxp2の発現を調節するマイクロRNA（miR-9とmiR-140-5p）についてのキンカチョウ（Zebra Finches）の研究があります。

キンカチョウは歌の学習（vocal learning）に必要とされる大脳基底核（basal ganglia; 線条体、淡蒼球、視床下核、黒質）においてmiR-9とmiR-140-5pが発現し、
さらにそのマイクロRNAの発現は「社会に向かって歌う状況」によっても調節されるとあります。

http://www.sciencedaily.com/releases/2013/10/131017111535.htm

>miR-9 and miR-140-5p -- that regulate the levels of FOXP2.

>in the zebra finch brain, these miRNAs are expressed in a basal ganglia nucleus that is required for vocal learning, and their function is regulated during vocal learning.

>More intriguingly, the expression of these two miRNAs is also regulated by the social context of song behavior -- in males singing undirected songs.

2014年6月10日

光を使って非侵襲的にブドウ糖、脱水、脈拍をモニターする新しい腕時計型生物測定器
New biometric watches use light to non-invasively monitor glucose, dehydration, pulse



散乱光（scattered light）を利用して生体計測（biometrics）をモニターする新しいウェアラブル・デバイスが開発された。

1つはブドウ糖と脱水を追跡し、もう1つは脈拍をモニターする。

このブドウ糖センサーは、直接的だが非侵襲的にブドウ糖濃度を測定することができる、最初の着用可能なデバイスである。

脈拍モニターは、現在の腕時計型モニターを越えるよう改善された。現在のモニターは、着用者が動いているときはエラーにより感度が高くなかった。



2つの論文で記述される腕時計は、両方ともいわゆる「スペックル」効果を利用する。スペックルはレーザー光が粗い表面で反射するか、あるいは不透明な素材から散乱する時の像に生じる粒状の干渉波であり、それは干渉により斑点状の模様を生じる。

「スペックルパタンは流れの変化により変化する」、オランダDelft工業大学でオプティクス・リサーチ・グループの院生である生物医学エンジニアのMahsa Nematiが説明する。

それらの光の変動は有益な情報源であると彼女は言う。



腕時計様のデバイスはレーザーとカメラから構成され、レーザー光は手首の動脈の近くで皮膚を照らして光の波面（wavefront）を生成し、カメラは皮膚から後方散乱される（backscattered off）光の経時的な変化を測定する。

そして血液に存在する他の化学物質とは異なり、ブドウ糖はいわゆるファラデー効果（Faraday effect）を示す。このことは、デバイスに取り付けられる磁石によって生じる外部の磁場が存在する場合、ブドウ糖分子は波面の偏光（polarization）を変化させ、したがって、結果として生じるスペックルパターンに影響することを意味する。

これらの変化したパターンを分析することでブドウ糖濃度を直接的に測定できるようになる。



Zalevskyたちはデバイスの読み取りの誤りを減少させるよう改良を研究している。

「生体での測定の約96パーセントは、医療基準グルコメーター・デバイスの読み出しと比較して15パーセントの偏差の範囲内にあった」、Zalevskyは強調した。

「エラーの主因は、使用者の手首上でのデバイスの安定性である。我々は、この感度を低下させうる正確なキャリブレーションとモーション・キャンセル法を導き出すために現在努力している。」

研究チームは、デバイスの商業的なバージョンが2～3年以内に市場に届くと予想している。

学術誌参考文献：
1.ブドウ糖濃度と脱水レベルを検出する非接触光学センサーの改善。

生物医学的光学エクスプレス、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/06/140610122012.htm


<コメント>
スペックル（speckle）というレーザーが反射する材質に応じた干渉パターンを計測することで、非侵襲的に血糖値等を計測できるデバイスが開発中であるという記事です。

写真を見る限りでは数年以内にウェアラブルになるのは無理そうな印象ですが、家庭用の据え置き装置でも十分過ぎるほど使えると思います。

2014年9月16日

パーキンソン病についての神話の偽りが暴かれる
Myth about Parkinson's disease debunked



コペンハーゲン大学の神経科学研究者は最新のコンピュータモデルを使用して、パーキンソン病を引き起こす複雑なプロセスについての新しい知識を得た。



パーキンソン病を定義する症状は、運動の遅れ、筋硬直とふるえである。

ドーパミンは、物理的・心理的な機能（例えばモーター・コントロール、学習と記憶）に影響を及ぼす重要な神経伝達物質である。

この物質のレベルは特殊なドーパミン細胞によって調節され、ドーパミンのレベルが低下すると、脳の『停止信号』の一部を構成する神経細胞が活性化される。




パーキンソン病に苦しむ患者の脳を走査すると、疾患プロセスの比較的遅いステージでさえ、ドーパミン細胞の死にもかかわらずドーパミン欠乏の徴候が存在しないことが明らかになる。

「パーキンソン病が進行するまでドーパミンの欠乏を確定できないことは、長年にわたって研究者の悩みの種であった。

一方では、症状は『停止信号』が過剰活性化されることを示し、患者はそれに応じて治療が大いに成功する。その一方で、データは患者のドーパミンが欠乏していないということを証明する」、ジェイコブKisbyeドライヤーは言う。



「我々の計算では、細胞死はプロセスのきわめて後半でドーパミンのレベルに影響を及ぼすだけであり、症状は神経伝達物質のレベルが減少し始めるずっと前に生じる場合があることを示す。

その理由は、通常はシグナルを補っている変動がより弱くなるということである。

コンピュータモデルにおいて、脳は付加的なドーパミン受容体をつくることによってシグナルの不足を補償する。

これは初めはポジティブな作用を持つが、さらに細胞死が進行するにつれて、正しいシグナルはほとんど消えるかもしれない。

この段階で、その受容体による補正はドーパミンのレベルの小さい変異さえ停止信号を始動させるほど圧倒的になる －－ その結果、患者は発病する。」

記事供給源：
上記の記事は、コペンハーゲン大学により提供される素材に基づく。

学術誌参照：
1.線条体神経切除がドーパミン・シグナル伝達の崩壊を引き起こす3つのメカニズム。

Journal of Neuroscience、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/09/140916084909.htm

<コメント>
ドーパミンが減少しても脳は補償的にドーパミン受容体を増やすので、ドーパミンの減少とパーキンソン病の症状は直接的に相関はしないようだという記事です。

2014年9月15日

細胞は、シンプルに染色体混乱を回避する
Cells simply avoid chromosome confusion



生殖細胞の分裂は染色体仕分けエラーを回避するために、シンプルな力学的解決案を発展させた。

この自然な保護は、不妊症、流産または先天性の疾患につながるような誤った染色体数と不整列を予防する。

「生殖細胞が分裂する間の誤りはこれらの問題を生じるが、何が正確にうまくいかないかはしばしば理解されない」、スコットランド、エディンバラ大学の細胞生物学のアデール・マーストンは言う。

マーストンは、減数分裂を調査する国際チームの一人である。



全てのタイプの細胞分裂において、姉妹染色分体（sister chromatids）は接着（cohesion）によって最初は一緒に保たれる。

しかし、生殖細胞の減数分裂の早い段階のステージでは、特別にしっかりした強い結合（strong, extra-tight linkage）が姉妹染色分体を接合することを研究チームは発見した。



細胞が分割する準備をするとき、動原体（kinetochores）と呼ばれる分子機械が染色体の移動を制御して促進する。

動原体は一連のタンパク質から構成され、微小管という非常に小さい繊維様構造の先端に結合する。

その先端はモーターとしての機能を果たす。

動原体は、微小管先端の延長と短縮を役立つ力に変換して、染色体を動かす。



今回の新しい研究で、減数分裂の早い段階では姉妹染色体の間の動原体は機械的に融合し、その融合は染色体の分離が早すぎないように保ち、置き忘れられて終わらないようにすることを研究者は確かめた。

融合した動原体は単一の動原体よりも多くの結合エレメントを含み、頑丈で断裂しにくい結合を形成する。



生殖細胞分裂の早い段階では、monopolinと呼ばれるタンパク質複合体が細胞中に見られ、それはこの一時的な変化の裏に存在するようである。

monopolinは、他のファクターがない場合でも単独でシャーレ上の動原体の小片を融合させることが可能だった。



研究者は、動原体の融合が健康な細胞の染色体の適切な分布にとって基本的なメカニズムであると考えている。

記事供給源：
上記の記事は、ワシントン大学健康科学/UW医学により提供される素材に基づく。

学術誌参照：
1.姉妹動原体は、酵母において減数分裂Iの間、機械的に融合する。

Science、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/09/140915154120.htm

<コメント>
少し前にも、減数分裂における染色体の接着と分離を制御する仕組みについての記事がありましたが、


http://blog.goo.ne.jp/news-t/e/449218709b0b00549d23259d94a0d56d

「ショウジョウバエが短い期間（6日）接着を能動的に完全に保つというメカニズムを所有しているのに、
　それよりもずっと長い期間（数ヶ月から数年）接着を維持しなければならない哺乳類の卵母細胞にも類似したプログラムが存在するのでなければ、理解しにくいのである。」


今度は酵母での研究です。

下の写真は、染色体の分離を研究するためにワシントン大学の研究室で使われている全反射蛍光（total internal reflection fluorescence; TIRF）顕微鏡だそうです。

2014年9月15日

脊髄性筋萎縮症の新しい治療薬の開発と、その効果の証明
Researcher develops, proves effectiveness of new drug for spinal muscular atrophy


「我々の研究室が脊髄性筋萎縮症（spinal muscular atrophy; SMA）と戦うために使用する戦略は、『リプレッサーを抑制する』ことである」、ボンド生命科学センターの研究者でミズーリ-コロンビア大学獣病理生物学部の教授であるクリスLorsonは言う。

「SMAを治療する新しい化合物、アンチセンス・オリゴヌクレオチドは、疾患により影響される遺伝子の発現を修復する。」



SMAに冒された人は、SMN1遺伝子が変異して、筋肉ニューロン機能を助ける重要なタンパク質を処理する能力が欠如している。

幸いなことに、ヒトはSMN2というほとんど同一のコピー遺伝子を持つ。

Lorsonたちが開発した飛躍的な治療化合物は、不完全な遺伝子を回避して、SMN2遺伝子が筋肉ニューロン機能を助けるタンパク質を処理することを可能にする。

彼らの化合物は4月に特許権を得た。

マウスの研究では、薬は生存率を500～700パーセント改善し、重症のSMA症例で90パーセント改善した。

学術誌参照：
1.イントロン・リプレッサー・エレメント1を目標とするモルフォリノ・アンチセンス・オリゴヌクレオチドは、SMAマウス・モデルで表現型を改善する。

Human Molecular Genetics、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/09/140915165256.htm

<コメント>
脊髄性筋萎縮症（spinal muscular atrophy）で欠失しているSMN1遺伝子の代わりに、SMN2遺伝子の発現を増加させる化合物の開発についての記事です。

Abstractによると、モルフォリノ環を含むモルフォリノアンチセンスオリゴヌクレオチドにより、SMN2イントロンの抑制性エレメント1を介した選択的スプライシングによるSMN2エキソン7スキッピングを回避することで作用するようです。

2014年9月15日

再発現したメラノーマの胚性シグナル経路は、異なる受容体を利用する
Re-expression of an embryonic signaling pathway in Melanoma utilizes different receptors



脊椎動物の発達の早い段階では、成長因子のNodalは正常な成熟のために重要であり、Nodalは組織の成長とパターン、そして位置を管理する。

Nodalは胚性幹細胞（embryonic stem cells）の多能性を継続することにおいて重要な役割を果たし、肉体を構成する3つの胚葉（germ layers）のいずれかに分化させる幹細胞の能力にとって必要である。

いくつかの悪性の癌および転移性の癌ではNodalが再発現しており、メラノーマのような腫瘍細胞の自己複製と幹細胞様の特徴の維持において重要な役割を果たすことが判明している。

しかし、メラノーマ細胞によって利用されるNodalシグナル経路の受容体は、大部分は裏付けに乏しく（anecdotal）調査されないままである。



メアリー J.C.ヘンドリクス博士の新しい発見によれば、胚性幹細胞と転移性メラノーマ細胞は「タイプIセリン/トレオニン・キナーゼ受容体」の類似したレパートリーを共有するが、「タイプII受容体」の発現は異なる。

更なる実験で、転移性メラノーマ細胞と胚性幹細胞は、Nodalシグナル伝達に関して異なる受容体を使用することが示された。

ヘンドリクス博士は、次のように指摘する。「Nodalを発現している腫瘍細胞は、従来の治療法にはあまり反応を示さない。これは、最前線の治療に加えて腫瘍内のNodalサブ集団を目標とする組合せのアプローチは、悪性の癌を治療するためのより合理的なアプローチであるという前提を裏づける。」

学術誌参照：
1.悪性のメラノーマと胎児性幹細胞の間のNodalシグナル伝達の相違。

International Journal of Cancer、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/09/140915095901.htm

<コメント>
転移性の悪性メラノーマでは胚性幹細胞と同様のNodalシグナルが発現していて、しかしNodalの受容体の発現は異なっているという記事です。

Abstractによると、タイプIセリン/トレオニンキナーゼ受容体は両者に共通ですが、メラノーマはTGFβ受容体Iと受容体IIのヘテロ二量体を利用し、胚性幹細胞はアクチビン受容体Iと受容体IIを使うとあります。

さらに、メラノーマのTGFβ受容体IIの発現は「血管擬態（vasculogenic mimicry）」を誘導して、血管を新生することなく血液の灌流を可能にしてしまうようです。

2014年9月11日

筋肉が萎縮する病気との戦いで発見された新しい遺伝子の標的
New genetic targets discovered in fight against muscle-wasting disease



レスター大学を中心とする国際研究チームは、不治の筋肉-萎縮病であるエメリ-ドレフュス型筋ジストロフィー（EDMD）の遺伝子の原因の一部を初めて特定した。

これまでEDMDと関連づけられた遺伝子は6つである。

厳密なスクリーニングにもかかわらず、EDMD患者の少なくとも50%は、6つの既知の遺伝子には検出可能な突然変異がない。

今回の画期的な研究により、疾患との関連がある2つの遺伝子が発見された。



シャクルトン博士によれば、EDMDの一部は細胞の核内で構造サポートネットワークを形成する「足場」タンパク質を産生する遺伝子の突然変異によって引き起こされる。

これらの遺伝子の突然変異によって疾患が起きる理由は完全には理解されていないが、1つの理論として突然変異が「足場」構造を弱めることが挙げられる。それにより筋肉細胞が絶えず収縮して弛緩するにつれて、筋肉は損傷して死んでいく。

しかしこれまで、EDMDの患者の50%ではどんな突然変異も特定されなかった。



シャクルトン博士は以下のように述べた：

「我々は、EDMDを引き起こす原因である2つの新しい遺伝子、SUN1とSUN2を特定した。これらの遺伝子によって産生されるタンパク質も、核の構造的な足場を形成する。」

変異したSUN1とSUN2タンパク質は核と細胞質との連結に干渉して、筋肉細胞の中での核の異常なポジショニングにつながる。

筋肉細胞の核は通常、細胞の端の部分に「固定」されている。それはおそらく筋収縮に関与する主要な構造の邪魔にならないようにするためだろう。

核の誤ったポジショニングは核に損害を与え、筋収縮をそこなう可能性もある。それはEDMD患者で見られるような筋肉の萎縮と衰弱につながる。

記事供給源：
上記の記事は、レスター大学により提供される素材に基づく。

学術誌参照：
1.筋ジストロフィに関連するSUN1とSUN2バリアントは、核-細胞骨格の連結と、筋肉-核の編成を破綻させる。

PLoS Genetics、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/09/140911135442.htm

<コメント>
エメリ-ドレフュス型筋ジストロフィー（Emery-Dreifuss muscular dystrophy; EDMD）という、筋肉の萎縮と心筋症などを特徴とする良性の遺伝性疾患についての記事です。

手持ちの医学大辞典には原因遺伝子として、EMD（核ラミナ/nuclear laminaを構成するタンパク質）とLMNAが記載されていますが、今回それに2つ加わったことになります。

SUN1とSUN2は筋芽細胞（myoblast）から筋管（myotube）への融合において、微小管（microtubule）の核である（nucleation）中心体（centrosomes）を細胞核の表面に位置設定するために重要であるということのようです。

2014年9月11日

年老いた女性の間の先天性異常の分子のメカニズム：
年老いた女性は、なぜダウン症候群の赤ちゃんを産む可能性が高いのか
Molecular mechanisms of birth defects among older women:
Why older women can have babies with Down Syndrome



ショウジョウバエの細胞分裂を研究していたダートマス研究者は、より年老いた女性がダウン症候群の赤ちゃんを産む原因となる『分子の誤り』についての理解を改善する経路を発見した。



女性が年をとるにつれて、卵子も年を取る。そして、30代以降の女性はダウン症候群の胎児を妊娠する可能性が劇的に増加する。

そのような妊娠の大部分は、配偶子（gamete; 精子と卵子）をつくる特殊な細胞分裂、つまり減数分裂（meiosis）という過程での誤りから生じる。

減数分裂の誤りによって染色体の数が間違った配偶子が生じ、それはダウン症候群を引き起こす。

ダウン症候群の胎児は3コピーの21番染色体（21トリソミー）を受け継ぐ。



卵母細胞（oocyte; 未発達の卵子細胞）における染色体分離のエラーは、先天性異常と流産の主な原因である。

女性が30代後半に届く頃には、染色体の数が間違っている胎児を妊娠する確率は30パーセントを超える。

この現象は母体年齢効果（maternal age effect）として知られているが、その原因となる分子的なメカニズムはほとんど理解されていない。



減数分裂の間の正確な染色体の分離（chromosome segregation）は、タンパク質の結合（接着; cohesion）に依存する。

接着は、複製された染色体の同一コピーである姉妹染色分体（sister chromatid）を一緒の状態に保つ。

ダートマスと他の研究室による最近の証拠は、減数分裂の接着は時間が経つにつれて弱り、母体年齢効果に寄与することを示す。



広く知られていることだが、通常の条件下での減数分裂の接着は、卵母細胞がDNA複製を経験するときに一度確立されるだけである。

このことは、ヒト卵母細胞における誤りがない分離の必要条件は、胎児発達の間に卵母細胞で確立された減数分裂接着が何十年もの間（閉経期まで）、完全に存続しなければならないということを意味する。

長年にわたる接着の段階的な低下が、母体年齢効果に寄与すると考えられている。



しかしながら、ダートマス大学や他の大学の研究者は、胎児の卵母細胞で生じる最初の接着の結合が、25年どころか、5年間でさえ、減数分裂した染色体上で完全なままであるという可能性を疑問視した。

その代わりの可能性は、減数分裂接着の持続が能動的プロセスであり、新しい接着の結合を行うために特殊な「若返り（rejuvenation）」プログラムを利用するというものである。卵母細胞は排卵まで静止したままであるが、その長期間の全体を通じてプログラムが動く。



ビッケルは2003年、卵子がより年老いていくにつれて、なぜ、より多くの誤りが細胞分裂の間に生じるかについての研究にショウジョウバエが使えることを確立した。

彼女たちは今回の最新のリサーチで、接着の能動的な若返りプログラムを卵母細胞が備えているという仮説を検証した。

研究者たちはショウジョウバエの卵母細胞で接着タンパク質（cohesion proteins）を減少させた。それはDNA複製の間の正常な減数分裂接着が確立された後だが、卵母細胞が成熟して排卵する前である。

研究の結果、接着タンパク質が低下すると接着は早期に失われ、減数分裂中の染色体は誤って分離した。



正常な生理的状況下では新しい接着の結合の生成が減数分裂/DNA複製後の卵母細胞で起こり、卵母細胞が長期間の間その減数分裂接着を維持するためには、接着の結合の取り替え（replacement）が必須であることを彼女たちの研究は初めて示した。

研究のシニア著者、准教授シャロン・ビッケルは言う。

「減数分裂接着の若返りが哺乳類で生じるかどうかは証明されていない。

しかし、ショウジョウバエが短い期間（6日）接着を能動的に完全に保つというメカニズムを所有しているのに、それよりもずっと長い期間（数ヶ月から数年）接着を維持しなければならない哺乳類の卵母細胞にも類似したプログラムが存在するのでなければ、理解しにくいのである。」



通常の条件下では、ショウジョウバエの卵母細胞の接着の若返り（rejuvenation）は、正確な染色体分離を促進するのに十分なだけの接着の結合数を確実にする。

しかしビッケルの2008年の研究によれば、実験によりこれらの細胞に「老化（aging）」を強制すると接着は早期に失われ、染色体は誤って分離する。

したがって「年老いた」状態では、ショウジョウバエの卵母細胞の通常の「若返り」経路は、接着を維持することができない。



「このことは、減数分裂の接着の若返り経路がヒト卵母細胞でも作用している場合、その効果が年齢と共に落ちていくかもしれないという興味深い可能性を意味する」、ビッケルは言う。


「接着障害は年老いた女性で顕著になるかもしれないが、それは最初の接着の結合が最終的に尽きてしまうからではなく、若返りプログラムが新しい接着の結合を喪失と同じ割合で供給することができないからである。

この可能性についてのさらなる研究は、我々の母体年齢効果についての考え方を変えるかもしれない。」

記事供給源：
上記の記事は、ダートマス大学により提供される素材に基づく。

学術誌参照：
1.Prophase Iの間の卵母細胞の減数分裂接着の回復（Rejuvenation）は、キアズマ（Chiasma）の維持と正確な染色体分離のために必要とされる。

PLoS Genetics、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/09/140911135440.htm

<コメント>
ショウジョウバエの卵母細胞での姉妹染色分体の接着/合着（sister chromatid cohesion）の維持には、コヒーシン（cohesin）の若返り（rejuvenation）経路による置き換えが必要であり、それは老化とともに低下して染色体の正常な分離を妨げるかもしれないという記事です。

2014年9月11日

ALS薬の目標と見られる酵素の構造
Structure of enzyme seen as target for ALS drugs



アメリカ・サンアントニオのテキサス大学健康科学センター医学部のP.ジョン・ハート博士は、Dbr1酵素の高解像度構造を初めて決定した。

Dbr1はRNAの『ラリアット・イントロン』と呼ばれる投げ縄ループを切断する唯一の酵素として知られる。

Dbr1活性が高いとき、この『投げ縄』はごく少数しか細胞中に残らない。



「このことはALSと関連する。なぜなら、全てのALS症例の50パーセント～80パーセントでTDP-43という別のタンパク質が凝集して、モーター・ニューロンでかたまりを形成するからである」、生化学の教授でテキサス大学健康科学センター・サンアントニオでＸ線結晶学コア研究所のディレクターのP.ジョン・ハート博士は言う。

「Dbr1活性の減少は投げ縄の一部を残存させる。TDP-43がこれらの投げ縄と結合すると、モーター・ニューロンでのかたまりの形成が阻害される。」

ALSはモーター・ニューロンの死が特徴であり、それは進行性の麻痺に帰着する。

学術誌参照：
1.イントロン脱分枝酵素Dbr1による投げ縄（ラリアット）RNA認識の構造的基礎。

核酸リサーチ、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/09/140911094721.htm



<コメント>
Dbr1（Debranching RNA Lariats 1）を阻害することでイントロンの「ラリアット（投げ縄）」が残るようになり、ALSの原因の一つであるTDP-43を結合させて隔離（sequester）できるだろうという記事です。

TDP-43は筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis; ALS）の原因の一つとされるタンパク質で、正常なRNA代謝物にも結合して阻害します。

2014年9月11日

メラノーマの進行と関連する遺伝子突然変異
Genetic mutation linked to melanoma progression



転移性のメラノーマでは、BRAF^V600Eという遺伝子の突然変異が頻繁に見られる。

ダートマスの研究者の報告によれば、この変異はメラノーマの成長を促進するタンパク質を分泌させるだけでなく、腫瘍の周辺にいる正常な細胞のネットワークを修正して疾患の進行をサポートさせることも可能である。

「本研究は、腫瘍の微細環境に存在する正常な細胞と「トーク」する腫瘍細胞の重要性を裏づける」、ダートマスガイセル医学部のChery A.ホイップル博士は言う。

「腫瘍細胞を目標とした特異的な治療法により分泌タンパク質を低下させることは、腫瘍の悪性の行動を低下させ、疾患進行を阻害することができる。」



早期のメラノーマは治癒するが、後期の垂直増殖期（vertical growth phase; VGP）はしばしば転移性であり、生存期間の中央値は9ヵ月未満である。

このステージへ進行するメラノーマはBRAF^V600Eという遺伝子の突然変異としばしば関連する。この変異はメラノーマのおよそ50パーセントで見られる。

このBRAF突然変異は、多くの細胞プロセスに関与する酵素の経路を活性化する。



ダートマスの研究者は遺伝子工学によるメラノーマ細胞系統と異種移植マウスモデルを用いて、BRAF^V600Eメラノーマ細胞はいくつかのサイトカインの発現が高いことを発見した。

さらに、マトリックスメタロプロテイナーゼ１（MMP-1）の発現も高かった。MMPは組織の修復と転移を含むさまざまなプロセスと関連する。



また、彼らの研究はBRAF^V600EとMMP-1の機械的な（mechanistic）つながりを示唆しており、それはメラノーマ腫瘍を囲んでいる「正常な細胞」のネットワークを変更して、腫瘍の増殖と発達をサポートさせる。

BRAF^V600E突然変異を目標とする治療薬のベムラフェニブ（Vemurafenib）は、この相互作用を活性化するために必須であるいくつかのタンパク質の発現を低下させることが可能である。

「腫瘍微細環境（tumor microenvironment; TME）を活性化するために必須であるいくつかのタンパク質の発現をベムラフェニブが低下させることができることを我々のデータが示すと仮定すれば、次の段階はベムラフェニブがTMEを正常化できるか、またはそれが活性化されないようにできるかどうかを問うことだろう」、ホイップルは言った。

記事供給源：
上記の記事は、ノリス・コットン癌センター、ダートマス-ヒッチコック・メディカル・センターにより提供される素材に基づく。

学術誌参照：
1.BRAF^V600Eメラノーマ細胞は、ストロマ線維芽細胞を活性化して腫瘍形成能（tumorigenicity）を増強するファクターを分泌する。

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/09/140911124508.htm

<コメント>
Abstractによれば、V600E変異メラノーマはIL-1β、IL-6、IL-8、MMP-1の発現が高く、さらに周囲のストロマ線維芽細胞を活性化してSDF-1とその受容体のCXCR4を発現させるとあります。

2014年9月11日

科学者は、ヒトの幹細胞を純粋な状態に転じる
Scientists revert human stem cells to pristine state



胚性幹細胞（embryonic stem cell; ES）は発達の早い段階から生じ、細胞のどんなタイプにでも分化させることができる。

これまで科学者は、成体のヒトの細胞（例えば、肝臓、肺、皮膚など）を、わずかに異なる特性を持つ多能性幹細胞（pluripotent stem cell; PS）に逆戻りすることができるだけであり、確実なES細胞はマウスとラットから導かれるだけだった。



「マウスの細胞を『完全に白紙の予定表』に転じることは、すでに日常的である。しかし、等価のナイーヴなヒトの細胞系統を生じることは、はるかに難しいチャレンジであることを我々は証明した」、EMBL-EBIリサーチ・グループのリーダー、ポール・ベルトーネ博士は言う。

※EMBL: European Molecular Biology Laboratory（欧州分子生物学研究所）

※EBI: European Bioinformatics Institute（欧州バイオインフォマティクス研究所）

「ヒトの多能性細胞は、哺乳類の胚が子宮に移ってからの発達中にやや後で出現する細胞タイプに似ている。」

この時点で遺伝子発現のかすかな変化が細胞に影響し始め、細胞は特定の系列の方へと誘導されると考えられている。

試験管で受精した（in vitro fertilised; IVF）胚から、多能性ヒト細胞を培養することはできる。しかし、マウスから得られるES細胞と同等のヒトの細胞は今まで存在しなかった。



「しかし、iPS細胞技術の出現により、分化したヒト細胞を『より早い段階の状態』に逆戻りさせることは可能なはずであると思われた。」



科学者たちは新しいアプローチを採用した。NANOGとKLF2という2つの異なる遺伝子を発現させ、細胞を再プログラム（reprogramming）してリセットするという方法である。

再プログラムされた細胞は、特定の生物学的経路を阻害することによって無期限に細胞を維持した。結果として生じた細胞はどんな成体の細胞タイプにでも分化させることが可能であり、遺伝子的にも正常だった。

「我々はEMBLゲノミクス・コア施設で全転写データを包括的に分析し、ヒトのリセット細胞を本物のマウスES細胞と比較した。実際、それらは多くの類似点を共有していることが判明した。」



彼らはBabraham研究所のウルフReik教授と協力して、ゲノム全体にわたって多くのDNAメチル化が消去されたことも示した。それはリセットされた細胞から生じる細胞タイプが『無制限』であることを示す。

記事供給源：
上記の記事は、EMBL-EBIにより提供される素材に基づく。

学術誌参照：
1.ヒトにおいて、転写因子のリセットは、基底状態多能性（Ground-State Pluripotency）へ回路を制御する。

Cell、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/09/140911125047.htm



<コメント>
多能性幹細胞に2つの転写因子を一時的に発現させることで、マウスの胚性幹細胞に相当する基底状態多能性（Ground-State Pluripotency）へ変えることに成功したという記事です。

2014年9月10日

単一の受容体の阻害が、関節リウマチを止める
Blocking single receptor could halt rheumatoid arthritis



関節リウマチは、関節に対する進行性の炎症性自己免疫疾患である。

進行する骨の喪失に加えて腫脹と痛みが疾患の特質であり、それらは関節に殺到するある種の細胞に起因する。

このプロセスは白血球にあるTLR5という単一の受容体を引き金として始まることをイリノイ大学シカゴ校（UIC）の研究者は示した。



「TLR5は、その全てをする」、UICのリウマチ学准教授のシバShahraraは言う。

TLR5（toll-like receptor 5; Toll様受容体5）は、血液から関節に遊走する「骨髄性細胞（myeloid cell）」という骨髄に由来する細胞の表面に存在する。

Shahraraと彼女の同僚は、TLR5受容体が関節リウマチ患者の関節の液体（joint fluid）、つまり滑液（synovial fluid）で発見される骨髄性細胞の表面上に非常に豊富であることを発見した。



先行研究においてShahraraたちは、TLR5受容体の活性化が関節リウマチ患者の関節に異常な血管形成を生じることを発見していた。

今回の新しい研究において、TLR5受容体はTNF-αという強力な炎症性分子を上方制御することが発見された。

TNF-αは、さらにより多くの骨髄性細胞を関節にリクルートして、そこで骨髄性細胞は破骨細胞（osteoclast）という骨を分解する細胞に変わる。



一連の実験により、研究者はTLR5受容体の活性化によって引き起こされる複数の病的プロセスを発見した。

研究者が関節リウマチ患者の滑液の近くにTLR5を発現する骨髄性細胞を配置すると、細胞は液体の中へと遊走した。

しかし、TLR5受容体を抗体によって阻害すると滑液への細胞の移動は著しく低下したため、滑液の何かがTLR5を持つ細胞を引きつけるのだろうと推測された。

その何かはおそらくTLR5に結合するタンパク質であり、それは関節リウマチに冒された関節に存在する。



さらに、関節リウマチ患者の滑液中のTNF-αのレベルは、TLR5が活性化した骨髄性細胞が存在するときに増加した。

抗TNF-α薬を服用する関節リウマチ患者は骨髄性細胞上のTLR5のレベルが低いが、それはTLR5とTNF-αの間に正のフィードバックループが存在することを示唆する。

「TLR5とTNF-αはお互いを調節するだけでなく、それらは関節にさらに多くの骨髄性細胞を引きつけるために相乗作用する」、Shahraraは言う。



関節リウマチのマウス・モデルにおいて、TLR5受容体を阻害する抗体を与えられた実験的マウスは、コントロールと比較して関節の腫脹と骨浸食を著しく低下させた。

TLR5抗体による治療は破骨細胞になるために関節に遊走する骨髄性細胞の数を低下させることによって腫脹を低下させる可能性がある。

学術誌参照：
1.関節リウマチと実験的関節炎において、TLR5の結合は、骨髄性細胞の浸潤ならびに成熟した破骨細胞への分化を促進する。

The Journal of Immunology、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/09/140910102826.htm

<コメント>
TLR5とTNF-αが相乗作用して骨を破壊する細胞を呼び寄せるという記事ですが、滑液中のTLR5を活性化する「何か」の正体はわからないままですね。

関連記事は今回と同じイリノイ大学シカゴ校によるもので、関節リウマチでのCCL28/CCR10による異常な血管形成についてです。

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/05/140516111003.htm

>When the researchers added CCL28 to cells carrying the receptor CCR10, the cells organized into blood vessels.

>But if they chemically blocked the receptor and added CCL28, formation of blood vessels was reduced.

2014年9月9日

母乳は、悲惨な腸障害に対して保護的かもしれない
Breast milk may be protective against devastating intestinal disorder



母乳に含まれるニューレグリン-4（Neuregulin-4; NRG4）というタンパク質は、壊死性腸炎（necrotizing enterocolitis; NEC）によって引き起こされる腸破壊に対して保護的かもしれない。

NECのベイビーの30パーセントは疾患により死亡する。生き残っても、生涯にわたる結果（腸の除去や経静脈栄養への依存）に直面する場合がある。

NRG4は粉ミルクには存在しない。粉ミルクのような人工栄養はこの疾患の既知の危険因子である。そして早産児はNECのリスクが高い。



実験では、粉ミルクで育てられたラットはNECに似た状態を発症した。しかし、粉ミルクにNRG4を加えて与えられたラットは腸損傷から保護された。また、ヒトでNECを誘発する菌株に関連した細菌に曝された培養腸細胞もNRG4で保護された。

これらの実験は、NRG4が腸で見られるErbB4受容体と特に結合して炎症性の腸破損を防ぐことを示唆する。NRG4は粉ミルクには存在せず、ヒトの母乳サンプルには存在した。



ヒトのNECでは特殊な腸の細胞（パネート細胞）が喪失しているという特徴がある。パネート細胞は小腸の全体に存在し、臓器を微生物による損傷から保護する。

さらに、パネート細胞は腸内層の継続的な更新のために必要とされる腸幹細胞を維持している。

研究者はNECのマウス・モデルにおいて、NRG4がパネート細胞の喪失を阻止することを証明した。

学術誌参照：
1.ErbB4リガンドのニューレグリン-4は、実験的な壊死性腸炎から保護する。

米国病理学会誌、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/09/140909092129.htm

<コメント>
母乳中のニューレグリン-4（NRG4）がパネート細胞を保護し、NECの予防に有益だろうという記事です。

関連記事には、母乳中のオリゴ糖（Oligosaccharides）が腸内細菌の正常化に重要だろうというものや、

http://www.sciencedaily.com/releases/2012/02/120229155540.htm

母乳の硝酸ナトリウム（sodium nitrate）が腸内細菌によって亜硝酸塩（nitrite）に変化して血流を改善し、血管上皮でのTLR4/MyD88の活性化が引き起こす一酸化窒素（NO）の減少による血流悪化を打ち消して、NECの発症を防ぐという記事があります。

http://www.sciencedaily.com/releases/2013/05/130506181616.htm

興味深いのは、後者の記事ではシルデナフィル（sildenafil; バイアグラ）もNECを防いだということです。

2014年9月9日

摂食には習慣性があるが、砂糖や脂肪には薬のような習慣性はない
Eating is addictive but sugar, fat are not like drugs, study says



研究によれば、人々は摂食それ自体には耽溺することはできるが、高糖質または高脂肪のような特異的な食品には耽溺しない。

科学者の国際チームは、人々が食品に含まれる化学的な物質に耽溺するという強い証拠を発見しなかった。

脳はヘロインやコカインには依存するが、それと同じようには栄養分に反応を示さない。

その代わりに、人々は食べたいという心理的衝動を高めることができる。それはポジティブな感情によって引き起こされ、それを脳が摂食と結びつける。

これは行動障害であり、賭博の常習者のような状態と一緒に分類することができるとエジンバラ大学の科学者は言う。



エディンバラ大学統合生理学センターのリサーチ・フェロー、ジョン・メンジーズ博士は以下のように述べた：

「人々は過体重であることの合理的な説明を発見しようとする。そして、食品を非難することは容易である。」

「ある種の個人は特定の食品と中毒性の様の関係を持つ。彼らは健康リスクを知っているにもかかわらず食べすぎる場合がある。

我々がこの状態を物質的な中毒（substance-based addiction）というよりもむしろ行動に関する中毒（behavioural addiction）として考えるならば、治療のためのより多くの道が開かれるかもしれない。」



イェーテボリ大学の教授でNeuroFASTプロジェクトのコーディネータであるスーザン・ディクソンは、以下のように付け加えた：

「糖に習慣性があるかどうかについて多くの議論があった。しかし、どんな成分、食品、、添加物、または成分の組合せであれ、中毒性の特性を持つという意見を支持する証拠は、現在のところ非常に少ないのである。」

記事供給源：
上記の記事は、エジンバラ大学により提供される材料に基づく。

学術誌参照：
1.中毒のような摂食行動を適切に表現するのは、「食料中毒」よりもむしろ「摂食中毒」である。

神経科学及び生物行動学のレビュー（2014）;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/09/140909093617.htm

<コメント>
糖質に依存性があるという考え方は、ネズミではともかく、ヒトでは否定的なようです。

詳しくはレビューの本文を見てください。