2014年7月22日

細菌による治療はマウスで肥満を防止する



「我々のマウスは高脂肪食を食べていてさえ、肥満のネガティブな結果のほとんどを予防した」、ヴァンダービルト大学の薬理学の助教授、ショーン・デーヴィス博士は言う。

デーヴィスは、ヨーグルトにいるような「親しみやすい」細菌を使って腸に薬を届けることに長い間関心を持っている。

研究チームは安全な菌株であるE. coli Nissle 1917を使い、NAPE（N-acylphosphatidylethanolamine; N-アシルホスファチジルエタノールアミン）という脂質化合物を産生するように遺伝的に修飾した。

通常、NAPEは食事に反応して小腸で合成され、速やかにNAE（N-acylethanolamide; N-アシルエタノールアミン）という化合物に変わる。NAEは食事の頻度と体重の増加を両方とも低下させる。

いくつかの証拠は、NAPEの産生は高脂肪食を食べている人で低下する可能性を示唆する。



研究者は、NAPEを産生する細菌を8週間、高脂肪食を食べさせているマウスの飲料水に加えた。

修飾された細菌を投与されたマウスは、コントロールマウスと比較して、食物摂取、体脂肪、インスリン抵抗性、脂肪肝が劇的に低かった。

NAPE産生細菌が飲料水から取り除かれた後も、保護的な作用は少なくとも4週間持続した。

細菌が取り除かれた12週間後でさえ、投与されたマウスは体重と体脂肪が非常に低いままだった。

活性がある細菌は、約6週間後にはもはや持続しなかった。

学術誌参照：
1.腸微生物叢への治療的に修飾された細菌の取り込みは、肥満を阻害する。

JCI、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/07/140722142521.htm

<コメント>
普通の人の腸では食事の脂肪からNAPE（N-アシルホスファチジルエタノールアミン）という種類の物質が作られていて、NAPEから変化したNAE（N-アシルエタノールアミン）はPPARαやGPRのリガンドとして食欲やインスリン抵抗性を抑制します。

そのNAPEを合成する細菌を水に混ぜて飲ませたマウスでも同様に食欲や体重が抑制されたという記事です。



ラットに高脂肪食を1ヶ月続けるとNAPEの産生は抑制されたとあります。

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19041747

>Chronic High Fat Feeding Eliminates Postprandial NAPE Secretion but Not Sensitivity to Exogenous NAPE

>Surprisingly, animals fed with HFD for 35 days prior to the experiment, while exhibiting high-normal NAPE concentrations at baseline, were unable to induce secretion postprandially, and even showed a significant reduction in circulating NAPE during the post-meal interval (Figure 1G).

神経細胞はどのように癌になるか

Understanding how neuro cells turn cancerous

July 22, 2014

https://www.sciencedaily.com/releases/2014/07/140722130654.htm

スローン-ケッタリングの研究チームは、マーリンという腫瘍サプレッサーを調査した。
研究の結果、マーリンが腫瘍を抑制する新しいメカニズムを特定した。
それは細胞の核内で作用するが、メカニズムに異常が起きて抑制されなくなった腫瘍細胞はヒッポ経路を介して増殖するようになる。


マーリンが失われると、我々の神経系の多くの細胞タイプで腫瘍につながる。
我々は両親から継承するそれぞれの染色体に1つずつ1組の腫瘍サプレッサーを持っている。
しかし、1つの細胞にある2つのマーリンがランダムに損失するか、または1つ目の異常なマーリンを遺伝で受け継いだ上に生涯を通じて2つ目のコピーを失うことにより、散発性腫瘍（sporadic tumor）の原因となる。
それは神経線維腫症2型（neurofibromatosis type 2; NF2）の遺伝的病態で見られるのと同様である。

http://dx.doi.org/10.1016/j.ccr.2014.05.001
Merlin/NF2 Loss-Driven Tumorigenesis Linked to CRL4^DCAF1-Mediated Inhibition of the Hippo Pathway Kinases Lats1 and 2 in the Nucleus
マーリン/NF2損失による腫瘍形成は、CRL4^DCAF1によって仲介されるヒッポ経路キナーゼLats1と2の核内における阻害と関連づけられる



<コメント>
Lats1/2はヒッポ（Hippo）経路の一部で、ヒッポは細胞の密度を感知する経路です。

細胞が増殖して密度が高くなるとLats1/Lats2キナーゼを含むヒッポ経路が活性化して、YAP/TAZをリン酸化することで核内に入れないようにして増殖を抑制します。

マーリンは、Lats1/2が分解されたり抑制されないようにCRL4^DCAF1を調節しているタンパク質です。つまり、

　マーリン↑─┤CRL4^DCAF1↓─┤Lats1/2キナーゼ↑─(リン酸化↑)─┤YAP/TAZ↓→増殖↓

2014年7月22日

ハエにインスパイアされた音検出器：
未来的な補聴器につながる新しい装置はハエの異様に鋭い聴力に基づく



アメリカ南東部と中央アメリカに固有のハエ、Ormia ochraceaは非常に捕食性の寄生生物である。

O. ochraceaは鳴いているオスコオロギの背の上へ急襲して幼虫をなすりつける。その邪悪なヒナは、コオロギの内部へ侵入し、殺し、消費する。

このハエはその異様に鋭い聴力のため、注目に値する精度で鳴いているコオロギの位置を特定することができるが、それは他の昆虫とはかけ離れた精巧な音プロセシング・メカニズムに依存する。

オースティンのテキサス大学の研究者は、寄生ハエの聴力メカニズムを模倣する小さいプロトタイプ装置を開発した。それは高感受性の新世代補聴器の開発に役立つかもしれない。

幅2ミリメートルの装置はピエゾ電気材料を使用する。それは力学的な圧力を電気信号に変える。

これらの材料の利用は、装置が非常に少ない力しか必要としないことを意味する。

この研究は米国国防総省高等研究計画局（DARPA）によって資金助成された。



O. ochraceaの耳は2mmしか離れていない。耳と耳の間の到着の時間差はわずか約100万分の4秒未満だが、ハエはコオロギの鳴き声の方向を位置づけることができる。

ハエの耳は、長さ約1.5mmの小さいシーソーに似ている。

シーソーは、反対側が180度の位相差を有するように振動する。

そのため、入ってきた圧力波の非常に小さい位相差さえ、180度位相を異にする力学的な動作を上昇させる。

これは効果的に100万分の4秒の時間遅延を増幅して、驚くべき精度でそのコオロギ餌食の場所をハエに突き止めさせる。

学術誌参照：
1.Ormia ochraceaの耳にインスパイアされた音源の位置確認。

実用医学レター;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/07/140722111407.htm

<コメント>
大きな動物は両耳が離れていることを利用して音源を特定できますが、昆虫は小さいためそのような位置特定は基本的に不可能です。

しかしアメリカのハエは、シーソーに似た仕組みの耳で振動と位置を捉えるという記事です。

2014年7月21日

新しい前立腺癌の血液検査がアメリカでは利用可能である



ベックマン・コールター・ダイアグノスティクスは、phi（Prostate Health Index; 前立腺健康指標）の国内での有効性を発表する。

phiは前立腺癌を感知する際にPSA（前立腺特異抗原）よりも3倍特異的であり、単純かつ非侵襲的な血液検査である。



前立腺癌のスクリーニングとして最も広く使われている試験はPSAである。

しかし、PSAは何も存在しないときでも前立腺癌の可能性をしばしば示す。

PSAに対するphi試験の高い精度は、この懸念に対処する。

マルチセンター臨床研究では『phiテスト1』を使用した結果、偽陽性による不必要な生検が31パーセント減少した。

「phi試験は3つの異なるPSA標識（PSA、freePSA、p2PSA）を利用することにより、前立腺癌と良性疾患を見分けることを助ける」、ケビンSlawin博士は言う。

記事供給源：
上記の記事は、2014年のAACC年次総会プレスプログラムにより提供される材料に基づく。

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/07/140721122346.htm

<コメント>
総PSA（total PSA）、遊離PSA（free PSA）、p2PSA（PSA前駆体の1つ）という3種類を組み合わせて計算することで、PSA単体よりも正確な診断が可能になるという記事です。

前立腺癌患者では、遊離PSAが減少して遊離PSAと総PSAの比（F/T比）が低下し、p2PSAとphiスコアが上昇する等によって診断するようです。

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23826841

>%p2PSA and PHI are more accurate than tPSA, fPSA and %fPSA in predicting PCa in men with a family history of PCa.


2011年の関連記事に詳細があります。

http://www.sciencedaily.com/releases/2011/04/110406131845.htm

>"The logic behind the formula is that the higher the Pro-PSA and the total PSA and the lower the free-PSA, the more likely the patient has aggressive prostate cancer," Catalona said.

2014年7月21日

新しく正確なエピジェネティック試験は、前立腺癌の不必要に繰り返される生検を排除する可能性がある



毎年100万回以上の前立腺生検がアメリカで実施されているが、それには癌の見逃しを恐れて何度も繰り返された回数が含まれる。

2件の独立した試験により、そのような不必要な生検を回避するのを助けるエピジェネティック試験の能力が確認された。



MATLOC（Methylation Analysis To Locate Occult Cancer）試験は、APC、GSTP1、RASSF1遺伝子をプロファイリングする多重エピジェネティック分析で、90%の陰性の的中度（negative predictive value）を示した。

GSTP1メチル化は（前立腺）癌の特異的なバイオマーカーであり、この遺伝子は前立腺癌患者の最高90%でメチル化される。

さらに、APCとRASSF1は分析の診断鋭敏度（diagnostic sensitivity）を上昇させる。



二つ目の多施設治験、DOCUMENT（Detection Of Cancer Using Methylated Events in Negative Tissue）では、MATLOC試験で使われたエピジェネティック・アッセイの能力を確認した。

検証研究は、88%の陰性の的中度になった。

MATLOC試験と比較してDOCUMENT試験ではわずかに感度が減少したが、おそらくDOCUMENTコホートにおけるより高いPSAスクリーニング有病率と関連する。

学術誌参照：
1.前立腺の繰り返し生検における陰性の組織病理結果を予測する、エピジェネティック・アッセイの臨床的検証。

泌尿器科学ジャーナル（2014）;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/07/140721123743.htm

<コメント>
生検にエピジェネティックな分析を組み合わせることで、正確な前立腺癌の進行が予測できるようになるという研究です。
メチル化を分析する遺伝子はGSTP1、APC、RASSF1です。

同内容の記事が5月にもありました。

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/05/140528145817.htm

>"Overall, if there is an absence of methylation in all three biomarkers, there is an 88 percent likelihood you don't have cancer," Epstein says.

「3つ全てのバイオマーカーにメチル化が存在しない場合、癌が存在しない可能性は88パーセントである」、イプシュタインは言う。

>"The test isn't 100 percent of an assurance, but it is a major step forward."

「試験は100パーセントを保証しないが、これは大きな前進である。」

2014年7月20日

代謝酵素FBP1は、腎臓癌のほとんどに共通するタイプの進行を止める



腎臓癌で最も頻繁に見られる腎明細胞癌（clear cell renal cell carcinoma; ccRCC）は、大量のグリコーゲンと脂肪の蓄積が特徴である。

この脂質の過剰な蓄積は大きく透明な（clear）小滴として観察され、癌の名前の由来となった。

この腫瘍は早く除去されれば5年生存率は比較的良好であるが、FBP1遺伝子の発現が失われると患者の予後は悪い。



ccRCCの脂質の異常な貯蔵はクレブス回路の機能が亢進していることによる。

腎臓癌細胞は、2つの重要な細胞内タンパク質の変化と関連している：

低酸素誘導因子（HIF）の発現の上昇と、pVHLをコードするフォン・ヒッペル-リンダウ（VHL）の突然変異である。

実際、pVHLの突然変異はccRCC腫瘍の90パーセントで生じる。

pVHLはHIFを調節し、それはクレブス回路の活性に影響を及ぼす。



しかし、マウスにおける腎臓特異的なVHL欠失は、明細胞に特異的な腫瘍形成を引き出さない。

最近の大規模な塩基配列決定法の分析により、ccRCCのある種のタイプではいくつかのエピジェネティック酵素が喪失していることが明らかになった。

さらに、核内の変化が腎臓腫瘍の進行の原因であることが示唆された。



遺伝子の研究で明らかになったエピジェネティックな酵素の関与を補足するため、ペンシルベニア大学の研究チームは600以上の腫瘍を分析して代謝酵素を評価した。

その結果、FBP1の発現は調査したすべての腎臓癌組織サンプルで失われていた。

FBP1は正常な細胞の細胞質に存在するが、研究チームはFBP1を正常な細胞の核でも発見した。

FBP1はHIFに結合しており、腫瘍増殖に関するHIFの作用を調整していた。



FBP1が存在しない細胞ではワールブルク効果が観察された。

ワールブルグ効果では悪性の急速に増殖する腫瘍細胞が暴走するようになり、通常の細胞と比較して最高で200倍も速くエネルギーを産生する。

学術誌参照：
1.フルクトース-1,6-ビスホスファターゼは、腎臓癌の進行に対抗する。

Nature、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/07/140720204221.htm

<コメント>
フルクトース-1,6-ビスホスファターゼ（fructose-1,6-bisphosphatase 1; FBP1）は核内でHIFに結合してワールブルグ効果を抑制しているが、ccRCCではそれが抑制されてワールブルグ効果を促進しているという記事です。

2014年7月21日

脂肪で心臓を癒やす？
18-HEPEはそれを助けるかもしれない



あまりに多くの食事脂肪は心臓にとって良くないが、Journal of Experimental Medicineで発表される論文によると、脂肪の適切な種類は心臓を健康に保つ。

例えばエイコサペンタエン酸（EPA）は心血管疾患から保護することが知られている。

しかし、この保護のメカニズムは知られていなかった。



日本の科学者は、EPAを自分自身で産生するよう設計されたマウスが心疾患から保護され、心機能を改善したことを示す。

EPAの代謝産物、18-ヒドロキシエイコサペンタエン酸酸（18-HEPE）は、この保護のために必要とされた。

18-HEPEはマクロファージによって産生され、それは心臓において炎症と線維症を低下させた。

学術誌参照：
1.マクロファージによってリリースされるn-3脂肪酸代謝産物18-HEPEは、圧負荷によって誘発される不適応な心臓リモデリングを予防する。

Journal of Experimental Medicine、2014

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/07/140721095951.htm

<コメント>
やっぱりという感じです。

日本語での発表はこちら。

2014年7月18日

遺伝子の変異は、アスピリンの心血管への有益性を修飾するかもしれない



アスピリンは現在、抗血小板療法のゴールドスタンダードであり、日々の低用量アスピリンは心血管疾患の予防に対して広く適用される。

新しい研究によれば、カテコールＯメチル基転移酵素（COMT）遺伝子の変異はアスピリンの心血管への有益性を修飾し、軽微な有害性を与える可能性があることを示唆する。

ベスイスラエル・ディーコネスメディカルセンター（BIDMC）とBrigham and Women's Hospital（BWH）が米国心臓協会（AHA）の学術誌で公表する。



COMTは、カテコールアミン（エピネフリン、ノルエピネフリン、ドパミンなど）を代謝する重要な酵素である。

23,000人を超える女性で心血管疾患の一次予防のための低用量アスピリンまたはビタミンEの無作為二重盲検プラセボ対照臨床試験で、10年間経過観察したWomen's Genome Health Studyコホートのデータを使用し、研究者はCOMT遺伝子の異型 val158met に焦点を合わせた：

「val/val」タイプはCOMT酵素の活性が高く、「met/met」タイプと比較してカテコールアミンのレベルが低い。異種接合体の「val/met」はその中間である。



「プラセボグループの女性では、val/valの女性の23パーセントが『自然に』心血管疾患から保護された」、ダニエルi. Chasman博士は言う。

しかし、val/val多型性をもつ女性がアスピリンに割り当てられた場合、この『自然の』予防効果は消滅した。

そして、met/metの女性の28パーセントの間では正反対だった。アスピリンに割り当てられたmet/metの女性は心血管疾患の発生がより少なかった。



プラセボと比較したmet/metのアスピリンの有益性は、10年の追跡調査につき、心血管疾患が91人あたり1症例の減少に達した。

対照的にval/val女性のアスピリンの有害性は、91人当たり1症例の増加であった。



val/valが保護される理由の1つの可能性として、エピネフリンを分解するCOMTの役割が挙げられる。エピネフリンは「闘争または逃走」ホルモンであり、心血管系の調節と強い関連がある。

「エピネフリン・レベルがストレスに反応して上がるとき、血圧も上がる、高血圧は心疾患の前兆である」、ホールは説明する。

学術誌参照：
1.カテコールＯメチル基転移酵素の多型性は、心血管疾患のリスクに関して、アスピリンの治療作用を修飾する。

動脈硬化、血栓症と血管の生物学（2014）;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/07/140718115624.htm

<コメント>
COMTの活性が高い多型の人はエピネフリンが分解されやすいために、もともと心血管疾患が起きにくい可能性があるという記事です。

91人のうち1人が増えるか減るかというと大したことはないように聞こえますが、予防のために何百万人が使うとなると重要であるとのことです。

2014年7月18日

腸運動における免疫細胞の役割は、過敏性腸症候群の良好な理解につながる



腸の筋肉の内層には、異なった種類のマクロファージが存在する。

正常な結腸機能におけるそれらの細胞の役割は知られていない。

「筋性マクロファージの機能についてはほとんど何も知られていない。その理由は主に、これらの細胞が腸組織から分離するのが困難だからである」、ペンシルバニア医科大学の微生物学と免疫学の助教授であるミレーナBogunovicは言う。



消化された食品は、腸の筋肉の収縮と弛緩によって移動する。

これらの収縮のパターンと頻度は、腸の神経系からのシグナルによって制御される。

IBSの様な疾患の患者ではこのようなシグナルが過剰であり、刺激が誇張される。



研究者は今回、マウスの腸で筋性マクロファージ（muscularis macrophages）を枯渇させる方法を開発した。

「マクロファージが枯渇した後、正常だった腸の運動は異常を起こした。それはおそらく筋収縮が十分に調整されていなかったためで、腸運動がマクロファージによって調節されることを示唆している」、Bogunovicは言う。



次に彼らは通常のマクロファージと筋性マクロファージで遺伝子を比較し、活性がある非免疫性の遺伝子として骨誘導因子2（BMP2）を特定した。

BMP2は隣接する腸ニューロンに作用し、ニューロンはコロニー刺激因子1（CSF1）というタンパク質を分泌してマクロファージを援助する。

2つの細胞タイプの間の相互作用は腸内の「良好な」細菌によって統制され、それは好ましい消化を手伝う。



マウスに抗生物質を与えるとマクロファージとニューロンの間のコミュニケーションは中断され、BMP2とCSF1産生が減少して、腸の収縮は阻害された。

マウスに「良好な」細菌を回復すると、マクロファージとニューロンの間のミス・コミュニケーションは逆転した。

これはマクロファージと神経系の間の対話が、細菌環境の変化に適応できることを示す。

学術誌参照：
1.筋性マクロファージと腸ニューロンの間のクロストークは、胃腸運動を調節する。

Cell、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/03/140320173158.htm

<コメント>
腸内細菌、マクロファージ、そしてニューロンの相互作用が、腸の蠕動運動（peristalsis）に影響するという記事です。

腸内細菌の過剰な刺激が蠕動運動につながるとすれば、病気でなくても「排便回数が多いイコール健康」とは言い切れなくなりそうです。

2014年7月18日

より安全なIVFにつながる、排卵の新しい引き金



IVF（in vitro fertilization; 体外受精）の治療を受ける女性の排卵を促進するための、新しく、そしてより安全な方法が成功したかもしれない。

その女性たちは卵子を成熟させる自然なホルモンである『キスペプチン』の注射を受け、12人の赤ちゃんが生まれた。

これまで医師は別のホルモン（hCG）を投与してきた。しかしそれには女性の卵巣を過剰に刺激するかもしれないというリスクがあった。



インペリアル・カレッジ・ロンドンの科学者と、インペリアル・カレッジ・ヘルスケアNHSトラストの臨床医は、ロンドンのハマースミス病院で53人の健常ボランティアにおける新しい方法をテストした。

英国人女性の6分の1は不妊症を経験する。2011年には48,147人の女性がIVF治療を受けた。

卵巣過剰刺激症候群（Ovarian hyperstimulation syndrome; OHSS）はIVF患者のおよそ3分の1に影響を及ぼし、悪心嘔吐のような症状を引き起こす。

患者の10パーセント未満は中度から高度のOHSSを経験し、腎不全を引き起こす可能性がある。



キスペプチンは、他の生殖ホルモンの放出を促進するために自然に生じるホルモンである。

注射の後も長期間血液中に残るhCG（human chorionic gonadotropin; ヒト絨毛性ゴナドトロピン）とは異なり、キスペプチンは急速に分解される。それは過剰な刺激のリスクが低いことを意味する。

今回の研究に参加した女性は、排卵を誘発するためにキスペプチンの単一の注射を受けた。

参加者53人中51人で成熟した卵が成長し、49人が子宮へ移される１つか２つの受精胚を有した。

最終的に12人が妊娠したが、これは従来の標準IVF治療と比較して良好な結果である。



研究者は、多嚢胞性卵巣症候群の女性で第2の研究をすぐに実施する。彼女たちはOHSSを起こすリスクが最も高い。

学術誌参照：
1.キスペプチン-54は、生体外受精を経験する女性で卵子成熟を引き起こす。

JCI、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/07/140718214944.htm

<コメント>
GPR54リガンドのキスペプチン（メタスチン）は性成熟に関与するとされています。

多嚢胞性卵巣症候群の女性は卵巣からのアンドロゲン分泌が多いため、キスペプチンの分泌が抑制されてしまうようです。

2014年7月16日

新しい乾癬薬が可能性を示す



バーミンガムアラバマ大学による無作為のフェーズIII研究で、新薬のセクキヌマブが中等度から重度の慢性尋常性乾癬（plaque psoriasis）に関連する症状を改善することが示された。

慢性尋常性乾癬は落屑と炎症を特徴とする慢性的な皮膚病である。



ERASURE試験は薬をプラセボと比較し、FIXTURE試験ではプラセボまたはエタネルセプトと比較した。

どちらも中等度から重度の慢性尋常性乾癬で最大のフェーズIIIプログラムの一部である。それには35カ国以上で3,300例以上の患者が参加した。

「セクキヌマブを与えられた中等度から重度の乾癬患者で、12週後に皮膚クリアランスを達成した統計的に有意な割合は最高90パーセントだった。さらに、継続的な治療でこれらの大多数の患者は、それらの結果を52週目まで維持した」、Elewskiは言った。

学術誌参照：
1.慢性尋常性乾癬に対するセクキヌマブの、2つのフェーズ3試験の結果。

New England Journal of Medicine、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/07/140716214910.htm

<コメント>
IL-17A阻害剤のセクキヌマブは、TNF-α阻害剤のエタネルセプトよりも慢性尋常性乾癬（局面型乾癬; plaque psoriasis）患者のフェーズIII臨床試験で結果が良好だったという記事です。

NEJMのAbstractによれば、PASI 75（Psoriasis Area and Severity Indexスコアが75%改善）を達成した割合は、エタネルセプトの44%と比較して、セクキヌマブは300mgで77.1%、150mgで67%だったそうです（プラセボは4.9%）。

ノバルティスファーマの日本語でのプレスリリースはこちら。

2014年7月17日

飢餓の影響は、DNAではなく『スモールRNA』により未来世代に引き継がれる



飢餓はその子孫の健康に影響を及ぼす。それはヒトの観察と動物の実験から示唆されている。しかし、そのような後天的な特性がどのように伝えられるかは不明だった。

回虫による新しい研究によれば、飢餓は『スモールRNA』における特異的な変化を誘発し、その変化は少なくとも3世代を通して遺伝する。そして明らかなDNAの関与は見られなかった。



「第二次世界大戦のオランダの飢饉の様な出来事から、科学者たちは後天的な継承という新しい見方をせざるを得なくなった」、コロンビア大学メディカル・センター（CUMC）のハワード・ヒューズ医学研究所のOliver Hobert博士は言う。

飢饉の間に飢えている女性が出産すると、その子どもは肥満と他の代謝異常に非常に影響されやすくなり、それは孫でも同様であった。



2011年、Hobert博士の研究所のOded Rechaviは、ウイルスに抵抗性を獲得した回虫（線虫）は、その免疫を後の世代の子孫に連続して伝えていくことが可能であることを発見した。

その免疫は、DNAとは独立して作用する『ウイルス・サイレンシング・スモールRNA（small viral-silencing RNA）』の形で伝えられた。



今回、Hobert博士のチームは6日間回虫を飢えさせて、細胞に分子の変化がないか調べた。

結果、飢えた回虫は特異的なスモールRNAを生成したことが判明した。

回虫に普通食を与えてもこのスモールRNAは少なくとも3世代は持続した。

さらに、これらのスモールRNAは栄養に関与する遺伝子を標的とする。


「我々は、スモールRNAが細胞から細胞に輸送されることを他の研究から知っている」、Hobert博士は言う。

「飢餓によって誘発されたスモールRNAは、ワームの生殖細胞に伝わった可能性がある。」



研究では、飢えた寄生虫の子孫はそうでない子孫よりも寿命が長かった。

「ただの相関である可能性もある。しかし、これらのスモールRNAがワームの後期の世代で関連する遺伝子の発現を制御する手段を提供したことはありえるだろう」、Hobert博士は言う。

学術誌参照：
1.線虫の飢餓によって誘発されたスモールRNAのTransgenerational継承。

Cell、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/07/140717094600.htm



<コメント>
線虫を絶食させると子孫にも影響が残り、それはRDE-4などにより仲介されるRNA干渉によるらしいという研究です。

ヒトでも同様に環境に対応するためのエピジェネティックな仕組みが存在する可能性は高そうです。

2014年7月16日

アルツハイマー病に関する薬の作用は、疾患の重症度に依存するかもしれない



マウスでアルツハイマー病（AD）に対して見込みを示したガン治療薬のベキサロテンは早期の臨床試験を開始したものの、ADの新しいマウスモデルでは混乱させる結果を生じた。

新しいモデルマウスは、他のいかなるモデルよりも厳密にヒトの疾患の遺伝的性質と病理を模倣する。

ベキサロテンは実験マウスの後期アルツハイマー病で神経毒性タンパク質・アミロイド-ベータのレベルを低下させるが、疾患の早期のステージの間はレベルを上昇させることが判明した。

この発見はコペンハーゲンで開催されている国際アルツハイマー病学会でイリノイ大学シカゴ校医学部のMary Jo LaDuによって報告された。LaDuは2012年、ヒトの疾患の動物モデルとして最善と考えられる遺伝子導入マウスを開発した研究者である。

その実験的なマウスは、ADを発病する15倍の高い危険をもたらすヒト遺伝子を持つ。この遺伝子は疾患にとって最も重要な既知の遺伝的危険因子である。



ADの特質の1つは、アミロイド-ベータのかたまりから成る脳の密集したプラークの出現である。

しかし最近の研究によれば、固形のプラークよりも、むしろ可溶性で小さい形態のアミロイド-ベータの方が認知低下につながる神経細胞死の原因となることを示す。



ヒトはアポリポ蛋白Eというタンパク質をコードする遺伝子を持っている。アポリポ蛋白Eは、アミロイド-ベータに結合してそれを壊すことによって脳から取り除くのを助ける。

LaDuのマウスはヒトで最も不利な異型のAPOE4か、またはADリスクとしては中間のAPOE3を持つ。

「APOE4はアルツハイマー病の最も大きな遺伝的危険因子である」、UICの細胞生物学と解剖学の教授であるLaDuは言う。

「我々の以前の研究では、APOE3と比較して、APOE4によって産生されるアポリポ蛋白はアミロイド-ベータに十分に結合せず、神経毒を脳から取り除かないことが示された。」

ADに対するベキサロテンの作用を見たマウスの先行研究の結果は混同され、それらの研究はいずれも、ヒトのApoE遺伝子を持ちAD様の進行性の病理を発病するようなマウスでは実施されなかった。

今回のUICの研究は、そのようなマウスで実施された最初のものである。



LaDuとLeon Taiたちは、APOE4またはAPOE3を持つマウスに7日間ベキサロテンを与えた。

それらのマウスはADの早期、中間、または後期のステージだった。

次に研究者はマウスの脳で可溶性のアミロイド-ベータのレベルを測定した。

その結果、ヒトのAPOE4を持っているマウスにおいて、ADの後期では可溶性アミロイド-ベータは40パーセント減少し、アポリポ蛋白とアミロイド-ベータの結合は増加した。

しかし、早期ステージのADのAPOE4またはAPOE3マウスにおいて、可溶性のアミロイド-ベータの量は予想に反して増加した。



研究者はAPOE4マウスに開始1ヵ月でベキサロテンを与え、薬が疾患の早期の進行を防止する可能性があるかどうかを確認したが、薬の効果はなかった。

APOE4遺伝子を持っている人々では、疾患の後期のステージのベキサロテンによる短期治療が有益かもしれないとTaiは考えている。

しかし、治療の長さとタイミングを決定するために更なる研究が必要である。そして重要なのは、ベキサロテンがAPOE3キャリアに恩恵があるかどうかである。



「さらに、ベキサロテンは肝臓に極度に有毒である」、Taiは言う。

「アルツハイマー病の予防のために使う場合、薬はおそらく長期間与えられる。しかし、この既知の毒性のため、投薬が慎重に制御されて患者が密接にモニターされない限り、ベキサロテンは治療薬として現実的ではなさそうである。」

記事供給源：
上記の記事は、イリノイ大学シカゴ校により提供される材料に基づく。

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/07/140716123450.htm

<コメント>
皮膚T細胞リンパ腫の治療に使われるRAR/RXRアゴニストのベキサロテンは、アルツハイマーの新しいモデルマウスの早期ではかえってAβを増加させ、しかし後期ではAβを減少させたという記事です。

わかりにくい結果ですが、RAR/RXRのリガンドのレチノイドがAβに何らかの影響を与えることは確かなようです。

2014年7月15日

HIVは、なぜ生涯にわたる感染を引き起こすか



HIVウイルスはヒトのゲノムに統合する能力があるため、治療は極端に難しくなる。

シアトル小児研究所、ワシントン大学、フレッド・ハッチンソン癌研究所による新しい研究によれば、HIVが癌に関与する遺伝子に統合されると、細胞の複製が増大する傾向があることを発見した。

「HIVは感染した細胞の機能を修飾するかもしれない。そのような細胞は増殖が増加するため、有効な治療にもかかわらず生存することができる」、シアトル小児研究所のThor A. Wagner医学博士は言う。

「HIV配列とそれが染色体に統合される箇所を両方とも分析する試験により、HIVが癌遺伝子に挿入されると、そのHIV感染細胞が他のHIV感染細胞よりも増殖することが判明した」、シアトル小児研究所のSherry McLaughlin博士は言う。

「この増殖は体内でウイルスを維持する可能性がある。そのため、治療を止めるとウイルスは再び活動できるようになる。」



1995年以降、HIVに感染した患者は3つの抗ウイルス剤を組合せて服用することによって進行を止めることが可能になった。

1996年に薬物を服用している人々でウイルス感染細胞の低下を測定して、3年間ウイルスを完全に抑止すれば感染は治癒すると予測された。

最近明らかになったのは、有効な治療にもかかわらず、HIVに感染する細胞はずっとゆっくり減少するということだった。

学術誌参照：
1.癌遺伝子に組み込まれるHIVによる細胞の増殖は、持続性感染に寄与する。

Science、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/07/140715214149.htm

http://www.sciencemag.org/content/early/2014/07/09/science.1256304

<コメント>
治療を止めるとHIVに感染したT細胞が再び増殖を始める理由についてです。

HIVのDNAへの組み込みはイントロン特異的でも方向特異的でもないので、こうしたパターンは選択によるものだろうということです。

http://www.sciencemag.org/content/345/6193/179.full

>The pattern of multiple integrations in MKL2 and BACH2 found in the patients cannot be the result of preferential integration because HIV integration is neither intron-specific nor orientation-specific.

>Thus, the only plausible explanation for the data that is in accord with the rules for HIV integration is that the cells with the integrations in MKL2 and BACH2 were selected after integration because the integrations in these genes contributed to the expansion and persistence of the host cells.



>We show here that some cells with HIV integration sites in specific genes are strongly selected because these integrations promote the survival and expansion of the infected cells.

>Although there are obvious similarities in the integration sites seen in the five patients, there is considerable heterogeneity from one patient to another, both in the extent of clonal expansion and in the genes in which proviruses are integrated in the clonally expanded cells.

2014年7月15日

コレステロールは癌を促進するシグナル経路を活性化する



古典的なWntシグナル伝達は細胞の成長と分裂を促進する経路で、胚発生の間に最も活性がある。

このシグナル経路の成熟細胞での過剰な活性化は、癌の発達を主に促進すると考えられている。

「我々の研究はコレステロールの新しい調節性の役割を示す。また、古典的なWntシグナル伝達を抑制して癌を治療または予防する刺激的な新しい治療目標も提示する」、シカゴイリノイ大学の教授Wonhwa Choは言う。



Choたちは新しいコレステロール結合タンパク質を捜していて、Dishevelledというタンパク質にコレステロールの結合部位を発見した。

Dishevelledは古典的または非古典的Wntシグナル伝達に関与する。Wntシグナルは細胞の運動と組織化の様なプロセスで役割を果たす。

Dishevelledはこの経路でスイッチのようにはたらく － シグナルがDishevelledに到達すると、シグナルは古典的または非古典的Wnt経路に沿って進む。

しかしこれまで、古典的または非古典的のどちらか一方が他方を越えて経路の活性化を管理する要素は、1つも知られていなかった。



「一旦コレステロールが特にDishevelledと結合することが可能であると認識すると、我々はWntシグナル経路のうちどちらが活性化されるかという潜在的な決定要素としてコレステロールに興味を持つようになった」、彼は言った。

研究者は、コレステロールがDishevelledに結合すると、シグナルは古典的Wntシグナル経路に沿って進むことを発見した。

コレステロールがないと、古典的なWntシグナルは生じない。



また、細胞膜中のコレステロールの局所的な増加は非古典的Wntシグナル伝達を越えて選択的に古典的なWntシグナル伝達を促進するようである。

この発見はコレステロール上昇がなぜ癌リスクを増すかについて説明するかもしれないとChoは言う。

「高脂肪食はコレステロール値を押し上げるが、それは癌の高い発生率と関連する」、彼は言った。

「我々の研究は、コレステロールがどのように癌につながるWnt経路を促進するかについてのメカニズムを提供する。」

コレステロールとDishevelledの結合に干渉する薬は、古典的なWntシグナル伝達によって進行が促進される癌（大腸癌、黒色腫、乳癌、肺癌など）に対して効果的かもしれない、とChoは言った。

学術誌参照：
1.コレステロールは、非古典的Wntシグナル伝達を越えて古典的なWntシグナル伝達を選択的に活性化する。

Nature Communications、2014年7月;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/07/140715085237.htm

<コメント>
ScienceとCell Reportsに続いて、今度はNature Communicationsです。

古典的Wnt経路というのは、リガンドWnt3aがFz7とLRP6のような受容体に結合してDishevelled（Dvl）へとつながる経路です。




今回の研究は癌だけでなく、アルツハイマーのような神経変性疾患とも関係がありそうです。