2014年6月23日

初めての胃腸マイクロバイオーム調整薬であるNM504は血糖を改善する



まだ名前が付けられていないNM504は、胃腸マイクロバイオーム調整薬（gastrointestinal microbiome modulator）という新しい分類の治療薬では最初のものである。

胃腸のマイクロバイオーム（消化器系における微生物とそれに関連する身体的・化学的ファクターの混合）は、人体の代謝を調節することにおいて重要な役割を果たすかもしれないと考える研究者がいる。

「我々は現代の西洋型の食事が2型糖尿病の発症に寄与すると考えているが、それは腸に住んでいる微生物を置き換えるからである」、MicroBiome Therapeutics主任研究員のマーク・ハイマン博士は言う。

ハイマンによると、NM504は胃腸の細菌と他の微生物（微生物叢と呼ばれる）、そしてその環境を置き換えて健康を改善することができるように設計されている。

NM504には生物活性のある食品成分（イヌリン、線維、ベータ-グルカン、そしてポリフェノールなどの抗酸化物質化合物）が濃縮されて含まれているという。



ハイマンと同僚は28人の糖尿病前症の成人で研究を行った。

ブドウ糖負荷テストでの120分後と180分後の血糖値は、プラセボ群よりもNM504群で著しく低かった。

NM504は試験中のインスリン感受性を増加させ、食欲も減少させた。

記事ソース：
上記の記事は、Endocrine Societyにより提供される材料に基づく。

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/06/140623120414.htm

<コメント>
食物繊維や抗酸化物質を組み合わせた胃腸マイクロバイオーム調整薬（GI microbiome modulators）が糖尿病の治療薬として開発されているという内容です。

少し前にも、1型糖尿病の幼児の腸内細菌が健康な幼児とは異なるという記事がありました。

http://blog.goo.ne.jp/news-t/e/9511d3372d8ee41a0fbeb937fbf108e4

>腸にとっての理想的なシナリオは、発酵産物である酪酸塩を産生する細菌の適切なバランスを持つことであると著者は考察する。

>「我々は、果物と野菜で高い食事が最善であると思う。なぜならこれらは繊維/複合糖質が豊富であり、酪酸塩の産生種は繊維分解者（fibre degraders）との相互の栄養補給関係を経て、間接的にそれらに依存しているからである。」

2014年6月23日

トリプル・ネガティブ乳癌への抗アンドロゲン療法は、アンドロゲン腫瘍を低下させるために有益かもしれない



トリプル・ネガティブ乳癌は、他のサブタイプの乳癌のための治療からは利益を得られない。

しかし最近の研究は、この腫瘍の3分の1がアンドロゲン受容体を発現することを示す。

現在、これらの腫瘍でアンドロゲン受容体を阻害する臨床試験が行われている。



トリプル・ネガティブ乳癌は最近、高いアンドロゲン受容体発現を伴うサブタイプが分けられた（レーマン、JCI 2011）。

エンザルタミド（enzalutamide）による抗男性ホルモン受容体は前立腺癌の治療で広く使われるが、エンザルタミドはアンドロゲン受容体を発現するトリプル・ネガティブ乳癌の増殖・移動・浸潤する能力を低下させるだけではなく、アンドロゲン受容体は乳癌細胞の生存に必須のようである。

バートンと同僚がこれらの細胞でアンドロゲン受容体をブロックしたとき、細胞は死んだ。

しかし、影響を受けたのはアンドロゲン受容体の発現が高い細胞だけではなかった。


「トリプル・ネガティブの他のサブタイプでも、アンドロゲン受容体が同様に重要な役割があることを研究は示した」、第一著者のヴァレリー・バートン博士候補は言う。

動物モデルでは、複数のトリプル・ネガティブ乳癌サブタイプ全体で、アンドロゲン受容体の阻害はアポトーシスを増加させ、成長を阻害し、壊死を60パーセント増加させた。

記事ソース：
上記の記事は、コロラド・デンバー大学により提供される材料に基づく。

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/06/140623121006.htm

<コメント>
男性ホルモン受容体の阻害がトリプルネガティブ乳癌のサブタイプで有効かもしれないというコロラド・デンバー大学の研究です。
少し前から何回か記事になっているようです。

http://www.sciencedaily.com/releases/2012/06/120604094121.htm
http://www.sciencedaily.com/releases/2012/12/121203121640.htm

2014年6月23日

2型糖尿病の治療を改善する方法



PPARgammaを活性化する薬（チアゾリジンジオン; thiazolidinedione/TZD）は、抗炎症性とインシュリンの感度を高める活性が2型糖尿病の治療になると長く考えられていた。

しかしながら、そのクラスの大部分の薬物は体重増加、水分貯留と心不全などの危険な副作用があるとされ、現在は市場から回収されたか、使用が厳格に制限されている。

究極の目的は「望ましい」性質を打ち消すことなく、PPARgamma活性の「ネガティブ」な側面を目標とすることである。

BUSMの研究者は、脂肪細胞において脂肪組織活性とPPARgammaを上手く調節する戦略を特定した。

学術誌参照：
1.GPS2/KDM4Aによる活性の先導は、PPARγのプロモーター特異的なリクルートを調節する。

Cell Reports、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/03/140320173158.htm

<コメント>
脂肪細胞でPPARγが転写因子としてプロモーターに結合して機能するためには、GPS2がユビキチンリガーゼのRNF8を阻害して、それによりH3K9脱メチル化酵素KDM4Aが安定することが必要だという研究です。




関連記事は、TZDがどのように腎臓近位尿細管での再吸収を促進して浮腫（edema）を引き起こすかについてです。

http://www.sciencedaily.com/releases/2011/05/110503132700.htm
http://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(11)00137-9

一人抄読会さんの翻訳があります。

http://syodokukai.exblog.jp/13512716/

2014年6月20日

ごちそうにありつく前の膵臓癌は飢えている



癌の主要な治療目標は血管形成である。

癌細胞は生き残るために必要なものを得るため、最初は近くの血管に依存する。しかし腫瘍が成長するにつれて、彼らは新しい血管を形成する必要がある。

これらの血管は普通の血管とは異なる。それは癌の治療が非常に困難な理由の一部である。

カンザスシティーVA医療センターのSushanta博士は説明する。

「腫瘍の血管は停滞していて、しかも漏れやすい。そのため薬は腫瘍まで容易には到達できない。」



以前の研究において、Banerjees博士は特定のタンパク質（CCN1）が膵癌で過剰発現していることを発見した。

CCN1は正常な組織および癌組織の両方で新しい血管成長を促進するが、普通の細胞とは対照的に膵腫瘍の細胞によって分泌されるとき、CCN1は余計な何かをする。

それは腫瘍の内部で血管形成を促進して、血管の内層を形成する内皮細胞の移動を増加させた。

国立癌研究所によると、この移動プロセスは、腫瘍の血管形成の鍵である。

「腫瘍細胞はそれ自体にCCN1を分泌する。それは血管形成を始めるシグナルである」、Snigdhaは言う。



さらに、CCN1はソニックヘッジホッグ（SHh）遺伝子の重要な調節装置である。

研究者は、CCN1によって活性化されるSHhが膵臓癌細胞での血管形成を促進するとわかった。

「これらの要素の両方とも血管形成のために決定的なようである」、Sushantaは言う。

BanerjeesがshRNAを用いてCCN1タンパク質をノックダウンすると、マウス皮膚下で形成される血管と毛細管は極めて少なかった。

学術誌参照：
1.膵臓腫瘍細胞により分泌されるCCN1/Cyr61は、内皮細胞の移動と異常な新生血管の形成を促進する。

Scientific Reports、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/06/140620163234.htm

<コメント>
膵癌細胞はCCN1を分泌してオートクリン/パラクリン的にSHh（ソニックヘッジホッグ）の分泌を調節することで、血管形成を促進するという研究です。



WikipediaのCCN1/Cyr61には、CCN1が腫瘍の成長を促進するにも関わらず、アポトーシスを誘導するともあります。
単純に阻害すればいいというものでもないのでしょうか。

>However, CYR61 can also induce apoptosis and cellular senescence.

2014年6月5日

低酸素と糖尿病の関係



カリフォルニア大学サンディエゴ校医学部の研究者は、高脂肪食に対する初期の細胞の応答の連鎖を初めて記述した。

それは肥満によって誘発されるインスリン抵抗性と糖尿病に結びつく可能性がある。

「我々は肥満に関連する糖尿病の病因を説明し、ステップの全てがどのように起こるかを正確に指摘した」、UCサンディエゴのジェロルドM. Olefsky博士は言う。



第一著者Yun Sokリー博士たちはマウスに高脂肪食を与え、食事の大量の飽和脂肪酸がミトコンドリアのアデニン・ヌクレオチド輸送酵素2（ANT2）を活性化することを発見した。

ANT2の活性化は増加した酸素消費量を引き起こした。それは細胞が利用できる酸素が減少することを意味する。

その結果として起きる低酸素または不十分な酸素供給は、HIF-1alphaという転写因子の産生を誘発した。

HIF-1alphaはさらにケモカインの放出を引き起こした。

高脂肪食の継続はこのプロセスを確実に持続させ、マウスの肥満と、慢性的な軽度の組織炎症、そして最終的にはインスリン抵抗性に至った。

学術誌参照：
1.脂肪細胞のO2消費の増加はHIF-1αを誘導して、肥満における炎症とインスリン抵抗性を引き起こす。

Cell、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/06/140605140015.htm

<コメント>
高脂肪食はマウスで脂肪細胞のミトコンドリア機能不全を引き起こして酸素消費を増加させ、サイトカインの放出を引き起こす結果、炎症とインスリン抵抗性が起きるというものです。

これはマウスの研究ですが、ヒトにおいても高脂肪食は1型糖尿病で食後血糖値とインスリン必要量を増加させるという研究がDiabetes Careに掲載されています。

http://care.diabetesjournals.org/content/36/4/810.full


CellのAbstractによれば、次のような流れです。

高脂肪食/肥満→カイロミクロン/リポリシス→遊離脂肪酸
→(ミトコンドリア機能不全)ANT2による脱共役呼吸（uncoupled respiration）とO2消費の増加
→脂肪細胞の低酸素状態→HIF-1α
→iNOS / MCP-1, LTB4 / PDK
→NOによるAktニトロシル化 / 脂肪組織マクロファージ(ATM)による炎症 / 乳酸産生増加による糖新生
→糖不耐性とインスリン抵抗性



※ニトロシル化（nitrosylation）: ニトロシル（1価の基-N=O）によるニトロソ化合物の生成

2014年6月19日

アテローム性動脈硬化症を促進する新しい治療目標



UTサウスウェスタン医療センターの研究者によって、アテローム性動脈硬化症を促進する新しい分子が特定された。

この27-ヒドロキシコレステロール（27HC）という分子はオキシステロールの一種で、コレステロールの正常な分解により産生され、アテローム硬化性のプラークに蓄積することが知られている。

動物モデルと他の戦略により、研究者は27HCがアテローム硬化性プラークの形成を促進し、動脈壁において脂質の蓄積を二倍にすることを発見した。

エストロゲンは通常、アテローム性動脈硬化症の発症と進行から保護することができる。

27HCはエストロゲン受容体をブロックすることによってその効果を阻害して、アテローム性動脈硬化症を促進する。



研究者はさらに27HCが動脈壁で炎症を引き起こすということを発見した。

この有害な効果は、サイトカインという炎症を引き起こす分子の促進が特徴である。サイトカインはマクロファージの動脈壁への接着を増強した。

アテローム硬化性プラークの形成を引き起こすのは、脂質（例えばコレステロール）を蓄積するマクロファージの動員である。


「スタチンはコレステロールを低下させることにより心血管の健康に劇的な影響を示すが、アテローム性動脈硬化症と戦うためにはまだ補完的な方法が必要である」、Shaul博士は言う。

「27HCを標的にして合成を低下させる、または、その作用を阻害することによって、その補完的なアプローチを提供することができるかもしれない。」

学術誌参照：
1.コレステロールの代謝産物27-ヒドロキシコレステロールは、エストロゲン受容体アルファによって仲介される炎症誘発性のプロセスを経て、アテローム性動脈硬化症を促進する。

Cell Metabolism、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/06/140619172612.htm


<コメント>
コレステロールのCYP27A1による代謝物、27-ヒドロキシコレステロールは、ERαを介してアテローム性動脈硬化を促進するという研究です。

Cell MetabolismのAbstractを見ると、27HCはマクロファージと血管内皮の接着を促進するのに加えて、エストロゲンによるNF-κBの抑制を阻害するとも書かれています。
（27HCはERK1/2とJNKに依存的にIκBαの分解を刺激する）




少し前にも、27-ヒドロキシコレステロールはER+の乳癌を促進するという記事がありました。
今回と同じテキサス大学サウスウェスタンによる研究です。

http://blog.goo.ne.jp/news-t/e/25cbc239586c3cd4be7cd940bd012d56

>研究チームは、27-ヒドロキシコレステロール（27HC）というコレステロールの代謝産物が、エストロゲンレセプター・ポジティブな乳癌で腫瘍成長を促進するということを発見した。

>先行研究は、27HCを代謝する酵素のCYP7B1をエストロゲンが上向き調節することを示した。