2014年6月8日

脳癌のリスクと関連する、より長いテロメア：
遺伝子異型は全体的な健康を促進するかもしれないが、神経膠腫のリスクを増すという両刃の剣



テロメアが長いほど細胞は老化から保護されて健康をもたらすと、多くの科学者は考えていた。

しかし新しいゲノム研究は、より長いテロメアにつながる2つの一般的な遺伝子変化が、神経膠腫として知られる致命的な脳ガンを発病する危険を有意に増すことを明らかにする。



TERTとTERCとして知られる2つのテロメア関連の遺伝子の中に、一般集団の51パーセントと72パーセントのそれぞれが、遺伝子的な異型を持っている。

そのようなリスクを与える異型が人々の過半数で持たれていることはあまり普通ではないので、UCサンフランシスコ（UCSF）の研究者は次のように提案する。

これらの遺伝子を持つ人たちにおいて、より長いテロメアによって与えられる全体の細胞の頑丈さが、高悪性度の神経膠腫（glioma）のリスクの増加に勝つ。その腫瘍は常に致命的であるが、比較的まれな癌である。

この研究は、2014年6月8日にNature Geneticsオンラインで発表された。



「おそらく脳が特別な予防をするので、神経膠腫を発病することに対して明らかに高い障害がある」、マーガレットWrensch博士は言う。

「神経膠腫と診断される人々が、次のようにコメントするのはまれでない。

『私は人生でこれまで病気になったことがない。』」



テロメアの長さの利益と不利益の間の遺伝子的な危ない綱渡り（balancing act）の可能性を示す例として、イギリスのレスター大学による約40,000人のテロメア長の大規模なゲノム分析では、短いテロメアが心血管疾患の有意なリスク増加と関係していた。

本研究では以前のUCSFの研究で行われたTERTと神経膠腫の関連を確認し、さらにTERCを神経膠腫の危険因子と初めて確認した。

これらの遺伝子はどちらもテロメラーゼ（テロメア長を維持する酵素）の作用を調整することでの役割が知られていたので、研究チームは、レスター大学のデータを徹底捜索した。

そして彼らは、神経膠腫リスクと関連する同じTERTとTERC異型が、より大きなテロメア長とも関係していたことを発見した。

記事ソース：
上記の記事は、カリフォルニア大学サンフランシスコ（UCSF）により提供される材料に基づく。

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/06/140608152542.htm

<コメント>
テロメアは長くても短くても何らかのリスクがあるという研究です。

神経膠腫の他にも、特発性肺線維症（idiopathic pulmonary fibrosis）もTERTとTERCの多型によってリスクが上がるとあります。
何事も単純に関連しないという興味深い内容でした。

肺癌患者の治療のパーソナライズを助けるためのプロセスが開発される

Process to help personalize treatment for lung cancer patients developed

June 3, 2014

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/06/140603135601.htm

患者のパーソナライズされた治療を選択するのをうまく助けるための肺腺癌の変異遺伝子を分析するプロセスが、モファット癌センターの研究者により開発された。

この研究は肺癌突然変異コンソーシアムとの協力によるもので、癌進行に寄与するきわめて変異および変更される10の遺伝子（発癌ドライバ遺伝子; oncogenic driver gene）を、1,000例以上の肺癌患者で調査した。


新しい発癌ドライバ遺伝子が特定されていくにつれて、試験プロセスはより非効率的になる。なぜなら、より多くの遺伝子が、限られた量の腫瘍組織で分析される必要があるためである。

研究者は、患者の少量の組織で、一度に複数の遺伝子を分析するためのプロセスを開発した。

肺腺癌の患者の64パーセントが、少なくとも1つの発癌ドライバ遺伝子を持つことが研究で判明した。

突然変異がある患者は、特定の突然変異を目標とする治療法を提供された。

発癌ドライバ遺伝子を目標とした治療を受けた患者は、そうでなかった患者よりも長く生き残った。



「精密医学は、未来の癌治療である。我々は、すべての高度な肺腺癌患者をプロファイルすることを試みて、ドライバ遺伝子を適切な治療法と適合させる」、モファットの肺癌センターの責任者、エリックB. Haura博士は説明する。

「我々はこの研究を他のタイプの肺癌、例えば扁平上皮細胞の肺癌ドライバ遺伝子の検査に拡張したい。」

学術誌参照：
1.肺癌において発癌ドライバ遺伝子の多重化分析法を用いて、標的治療薬を選択する。

JAMA、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/06/140603135601.htm

<コメント>
癌遺伝子（oncogene）の変異を効率的に分析することで、より直接的に目標を攻撃することができるという研究です。

研究では1007名が少なくとも1つの、733名が10の遺伝子を調査しています。733名の腫瘍中、KRASによるものが最も多くて182名（25%）でした。
他にはEGFRが17%、ALK再構成（rearrangements）が8%、他のEGFRが4%、2つ以上の遺伝子が3%、ERBB2（以前のHER2）が3%、BRAF2%。
PIK3CA、MET、NRAS、MEK1はそれぞれ1%以下だったとAbstractにあります。AKT1は0でした。

少し前には、肺癌組織中の遺伝子変異の均一性についての記事がありました。

http://blog.goo.ne.jp/news-t/e/ab7f83d0f92133abb83530140b509ad7

>2つのより一般的でない突然変異 ― KRASとBRAF ― は、小さい生検の検体では見逃される可能性がある。
　

2014年6月3日

乳癌の蔓延を止める：
新しく発見される経路は、治療を前進させる可能性がある



乳癌による死亡の主因は、胸部から体の他の器官への腫瘍細胞の伝播である。

ノースウェスタン大学の科学者は、胸部癌細胞が広がるのを止めることができる新しい経路を発見した。

hnRNPM（heterogeneous nuclear ribonucleoprotein M; ヘテロ核リボヌクレオタンパク質M）というタンパク質は、乳癌細胞が最初の腫瘍から逃げて血流に浸透し、体のもう一つの部分に侵入して、その腫瘍が新しい結節を形成できるようにする一連のイベントの開始を助ける。

そのタンパク質がマウスで癌細胞から除去されると、肺に転移する癌細胞の能力は劇的に減少する。



ノースウェスタン大学ファインバーク医学部の血液学/腫瘍学の准教授で、ロバートH.リュリー総合癌センターのメンバーでもあるChonghuiチョン博士と同僚は、ヒト細胞で腫瘍転移との関連があるプロセスを制御することにおけるhnRNPMの役割を同定した。

次に彼らは、乳癌のマウス・モデルでタンパク質を除去して、癌の拡散する能力が有意に減少することを発見した。

彼らは、転移する癌を含む悪性の乳房腫瘍が、高レベルのhnRNPMを表すとわかった。

学術誌参照：
1.細胞型に限定的なhnRNPMの活性は、選択的スプライシングを調整することにより、乳癌転移を促進する。

遺伝子及び発症（2014）;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/06/140603092602.htm

<コメント>
mRNAに結合してスプライシングや輸送に関与するhnRNPM（ヘテロ核リボヌクレオタンパク質M）が乳癌の転移に重要であるという研究です。

hnRNPMはESRP1（Epithelial Splicing Regulatory Protein 1）と競合してCD44のスプライシングを制御することで、TGFβシグナルを増強して、上皮間葉転換（epithelial-mesenchymal transition; EMT）を促進するとAbstractにあります。

ESRP1は上皮細胞に特異的なスプライシング調節因子なので、hnRNPMが多く発現するほど競合が強まって上皮から間葉への転換が進むということのようです。

2014年6月3日

ストレスホルモン受容体は、甘味を感じる味細胞に限局される



Monellセンターの新しい研究によると、ストレスにより活性化されるホルモンの受容体は、甘味、うま味、そしてにがみの検出を行う味細胞に限局された。

「甘味は、特にストレスに影響を受ける可能性がある」、Monellの化学的生態学者で筆頭著者のM.ロックウェル・パーカー博士は言う。

「我々の結果は、強いストレスによりなぜ一部の人が砂糖を含んだ食品を多く食べるかについて分子的に説明できる可能性がある。」



糖質コルチコイド（GC）ホルモンは、細胞の中に位置する専門のGC受容体を起動させることによって、体に影響を及ぼす。

ストレスは、代謝と食物選択に大きく影響する。研究者はマウス・モデルを使用して、GC受容体が舌に存在することを明らかにした。

GC受容体の最も高い濃度はTas1r3という味細胞で見られた。それは甘味と旨味の刺激に対して反応する細胞である。



味覚組織のGC受容体がストレスによって活性化するかどうか、研究者はストレスを与えたマウスで調査した。

対照と比較してストレスに曝されたマウスは、味細胞の核内でGC受容体が77パーセント増加した。



ストレスは塩気のある食品の摂取量に影響を及ぼすことが知られているが、塩味および酸味を感知すると考えられる細胞ではGC受容体は見られなかったことにパーカー博士は言及した。

これに関する説明の1つとして、ストレスが脳の「塩味覚に関するプロセシング」に影響する可能性がある、と彼は言う。



Monell分子神経生物学者のロバートMargolskee医学博士は、味受容単位が体全体を通じて見られることを強調する。

「腸と膵臓の味覚の受容体は、ストレスによって影響されるかもしれない。それは潜在的に糖と他の栄養分の代謝に影響を与えて、食欲に影響を及ぼす。」

学術誌参照：
1.2型味覚受容体細胞における、糖質コルチコイド受容体の発現と核トランスロケーション。

Neuroscience Letters、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/06/140603135603.htm

<コメント>
ストレスホルモンによる味覚の変化についての研究です。

これはストレスが糖尿病の発症に影響する理由の説明になるかもしれません。
実際、2型糖尿病の患者では腸の甘味受容体に異常があるという関連記事があります。

http://www.sciencedaily.com/releases/2013/08/130823094219.htm

>Researchers have discovered that the way the gut "tastes" sweet food may be defective in sufferers of type 2 diabetes, leading to problems with glucose uptake.

2014年6月6日

自閉症で見られる3つの遺伝子ネットワークは、治療目標を示す可能性がある



何千という患者のDNAの大規模な分析により、いくつかの根本的な遺伝子ネットワークが発見された。それは自閉症において潜在的に重要な役割を持つ。

「神経発生的疾患は、極度に異なった要素からなる。それは臨床的に、そして、遺伝的にである」、フィラデルフィア小児病院（CHOP）応用ゲノム研究センターでディレクターであり研究リーダーのHakon Hakonarson医学博士は言う。



最近の調査では、自閉症スペクトラム障害（ASD）は最大で400の異なる種類が存在することを示唆する。

今回の研究は、6,700例以上のASDの患者と12,500例以上の対照被験者を比較するゲノム全体の関連研究（GWAS）である。

それは自閉症に関するコピー数多型（copy number variations; CNV）の過去最大の研究である。

CNVはDNA配列の欠失または重複であり、それはDNAの一塩基変化とは別である。

研究チームは、「遺伝子ファミリ相互作用ネットワーク（gene family interaction network; GFIN）」のグループ内にあるCNVに焦点を合わせた。

チームは自閉症患者において3つのGFINを発見した。そのGFINでは、遺伝子がタンパク質と相互作用する方法を遺伝子の異型が混乱させる。



研究グループにとって特に興味深かったのは、代謝調節型グルタミン酸受容体（metabotropic glutamate receptor; mGluR）のシグナル経路である。それは遺伝子のGRMファミリーによって定義され、脳の主要な化学的メッセンジャーの神経伝達物質グルタミン酸に影響を及ぼす。それは例えば記憶、学習、認識、注意と行動の機能を調整する。

Hakonarsonチームと他の研究者は以前に、ADHD患者の10パーセント以上が、グルタミン酸受容体代謝調節型の経路（glutamate receptor metabotropic; GRM）に沿った遺伝子でCNVが存在すると報告している。

これらの所見に基づいて、Hakonarsonは、GRM経路を活性化する薬の臨床試験をADHD患者で予定している。



本研究で見つかる3つの遺伝子ファミリーには、注目に値する機能的な役割がある。

CALM1ネットワークはタンパク質のカルモジュリン・ファミリーを含む。それは細胞シグナリングと神経伝達物質機能を調整する。

MXD-MYC-MAX遺伝子ネットワークは癌発症に関与していて、癌の特定の種類と自閉との間に報告される関連の基礎をなす可能性がある。

最後に、GRM遺伝子ファミリーのメンバーは、ASDに高度に関連する脳-プロセスにおいて、神経伝達、ニューロン形成と、相互の接続に影響を及ぼす。



本研究で同定された機能的な活動は、最近Hakonarsonが関与した多施設治験と一致している。

そのパリとトロントから科学者によって指揮された研究では、自閉症ゲノム・プロジェクト・データを使用して、何百ものまれなASD関連の遺伝子異型が、遺伝子ネットワークに収束しているのを発見した。

それらは、ニューロンシグナリング、シナプス機能、そして染色質調節（遺伝子発現に影響を及ぼしている生物学的プロセス）に関与している。

これらのネットワークの遺伝子の多くは、自閉症の他に他の発達障害に関係した。

学術誌参照：
1.代謝調節型グルタミン酸受容体と他の遺伝子ファミリ相互作用ネットワークの自閉症への影響。

Nature Communications 2014年6月;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/06/140606091155.htm

<コメント>
カルモジュリン、MYC、代謝調節型グルタミン酸受容体に代表される3つの遺伝子ファミリーのコピー数多型が、自閉症スペクトラム障害の発症に影響するという研究です。

スペクトラム（Spectrum; 連続体）というだけあって様々な疾患が含まれるとは聞いていましたが、400以上もあるんですね。