2014年6月17日

ストレスホルモンは年をとったときの短期記憶の欠損と関連する



アイオワ大学の新しい研究は、ストレスホルモンと高齢者における短期記憶欠損の潜在的な関連を報告する。

Neuroscienceジャーナルで発表された研究では、コルチゾール ― 我々がストレスに曝されているときに急増する天然ホルモン ― のレベルが高いと、年をとった時に記憶力の低下につながる可能性があることを明らかにする。

この研究において、UI研究者は、高い量のコルチゾールと前前頭皮質でのシナプスの段階的な喪失とを関連付けた。前前頭皮質は短期記憶を貯蔵する脳の領域である。



UI心理学准教授のジェイソン・ラドリーたちによれば、コルチゾールに関連する短期記憶の低下は65歳ごろに始まる。それはラットの21ヵ月に相当する。

UI科学者は高齢のラットを4ヵ月のラット（20歳相当）と比較した。

若いまたは高齢のラットのグループはさらに、コルチコステロン ― ヒトにおけるコルチゾールと同等のホルモン ― が自然に高いか自然に低いかによって分けられた。

研究者はＴ字状の迷路にラットを配置して時間の間隔を開けて走らせると、高いコルチコステロン・レベルをもつ年老いたラットは最悪の事態を一貫して実行した。

低いコルチコステロン・レベルをもつ老齢ラットは80パーセントが正解だったのと比べて、高いコルチコステロン・レベルの老齢ラットは58パーセントだった。



研究者がラットの前前頭皮質から組織標本をとって顕微鏡で検査すると、貧しいパフォーマーは他の全てのグループより小さくそして20パーセント少ないシナプスしか見られず、それは記憶喪失を示していた。

しかし研究者は、我々が年をとったときの精神的低下と記憶喪失に関して、ストレスホルモンは多くの因子のたった1つであるのを思い出すことが重要であると言う。

学術誌参照：
1.老化とHPA状態は、前頭葉前部の欠損を予測する。

J. Neurosci 2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/06/140617210118.htm

<コメント>
ストレスホルモンが高いラットは、高齢になってからの短期記憶が劣るという研究です。
ラットにストレスを与える実験ではないのでヒトのストレスとは比べられないかもしれませんが、参考にはなると思います。

関連記事には、笑って記憶喪失と戦おう！というものがあります。

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/04/140427185149.htm

>Fight memory loss with a smile (or chuckle)

>The stress hormone cortisol can negatively affect memory and learning ability in the elderly.

>Researchers found that showing a 20-minute funny video to seniors helped them score better on memory tests and significantly reduced their cortisol levels when compared to non-video watchers.

2014年6月18日

『脳内のマリファナ』をブロックすることは、早期アルツハイマー病障害を引き起こすかもしれない



スタンフォード医科大学の新しい研究は、アルツハイマー病の初期の病理においてカンナビノイドをブロックすることが関係していることを示す。アミロイドベータは脳でのカンナビノイドの自然で有益な動作をブロックすることによって、疾患の最も初期の段階に学習と記憶をそこなうかもしれないことを研究は証明する。Neuronで6月18日に発表された研究で、研究者は海馬に対するアミロイドベータの影響を分析した。

「海馬は、ある時点での我々がどの空間にいるかについて我々に教える」、分子・細胞生理学の准教授、ダニエル・マディソン博士は言う。

「また、海馬は新しい経験を処理して、経験に関する我々の記憶が脳の他の部分に保存されることができるようにもする。それは整理が得意な秘書のようなもので、ファイル・キャビネットではない。」

マディソンたちはラットからの脳切片に電気生理学の技術を適用して海馬の回路を調べた。その主要な要素の1つは『錐体細胞』と呼ばれる神経細胞の一種である。彼らは回路のそれぞれの要素が、どのように少量のアミロイドベータに反応するかを見た。アミロイドベータは体の全体を通じて産生されているが、正常な生理的機能はこれまで不明確だった。

意外なことに、アミロイドベータは生理的に正常な濃度において『シグナル増強プロセス（signal-boosting process）』を突き固める（tamp down）ことを示唆した。シグナル増強プロセスとは、特定の条件下で錐体神経細胞が受けた情報を、他の神経細胞に最後まで伝達する確率を増加させることである。

錐体路に対する入って来るシグナルが高い強度まで高まると、錐体細胞は通常よりも多く発火するようになることで適応する。この現象を『可塑性（plasticity）』といい、学習と記憶を支えると考えられる。それは高い強度の入力の弾幕（volleys）を確実に脳の記憶金庫室に保管させて、検索でアクセスしやすいようにする。

高強度の入力は、例えばそれと同時に起こるのは、

・穴に落ちる
・マッチで指を火傷する
・どこに宝を埋設したかのを、急に思い出す
・初めて「ネコ」をつづる方法を学習する

などである。

入って来るシグナルのこれらの強度の爆発は、例外的であって、規則的ではない。錐体神経細胞は、常に上流の神経細胞からランダムなビープ音とゲップ（burps）を受け取っている。それは効果的できわめて複雑な、電気化学シグナリングシステムのノイズである。これはいくらかの品質管理を要求する。

錐体細胞は介在ニューロンと呼ばれるもう一セットの「濡れた毛布（wet blanket）」神経細胞によって、単なるノイズを無視するように促される。キッチンテーブルで新聞を読んでいるおなじみの配偶者のように、介在ニューロンは、錐体細胞から下流の神経細胞への刺激伝達を連続的に阻止する。そしてそれは阻害物質を着実に分泌することによってである。

しかしニュースが特に重要であるとき、錐体細胞は「違う違う、これは重要だ。ちょっと黙ってろ！」と自分自身の化学物質（カンナビノイド）を噴出させる。カンナビノイドは海馬の介在ニューロン上の受容体と結合して、一時的に介在ニューロンを抑制する。そして錐体細胞が後続の仲間に向かって衝動的に進むことを許す。

アミロイドベータは錐体細胞の可塑性をそこなうということが知られている。マディソンの研究チームはその具体的な機序を初めて示した。ごく少数のアミロイドベータ分子からなる小さいクラスターは、介在ニューロンのカンナビノイド受容体を無力にして、重要なニュースに直面してさえ抑制を完全なままにする。それは、したがって、可塑性を押しつぶす。

小さいアミロイドベータ・クラスターが神経細胞に有毒であることは以前から知られていたが、この毒性は比較的長期の曝露を必要とする、とマディソンは言う。新しい研究が明らかにしたカンナビノイドを無効にする影響は、もっと瞬間的である。正常で健康な脳でのアミロイドベータの生理的役割の可能性は、海馬の精巧な回路にさらにもう一つ、プロセシング情報における選択に関して有益な層を供給することである。

マディソンは、この自然では正常で日常的なアミロイドベータ・メカニズム実行が、アルツハイマー病の進行および破壊的な段階に至るまでのエントリポイント（入り口）を示すかもしれないと言う。

アミロイドベータがどのようにカンナビノイドの動きをブロックするかは、まだはっきりとはわかっていない。しかしマディソンのグループは、アミロイドベータは、介在ニューロン上で受容体と結合するのを止めない。むしろそれは、結合が通常は生成する何かに干渉することを証明した。

マディソンは、次のように仮定することは非常に的外れであると言う。

「アミロイドベータはカンナビノイドによってもたらされる有益な神経生理学プロセスを邪魔している。だからマリファナ（カンナビノイド）を吸うことが記憶と学習の能力に対するアミロイドベータの邪悪な影響に対処または予防するための素晴らしい方法である。」

しかし、マリファナを吸ったり摂取したりすることは、それに含まれる化学物質のテトラヒドロカンナビノールによって、介在ニューロンを長時間にわたって抑制することになる。それはシグナルが本当に注目に値する場合にだけタイミングを正確に調節される短時間作用性のカンナビノイド・バーストとはまったく異なる。

「脳のカンナビノイドは非常に一過性であり、重要な入力がある場合にだけ作用する」、マディソンは言う。

「数分あるいは数時間にわたるマリファナに対する曝露は異なる。それはすべてを無差別に増強することに近く、あなたはフィルタリング効果を失う。それは同時に5つのラジオ放送局を聞くようである。」

また、脳を外部のカンナビノイドであふれさせることは耐性を誘導して、介在ニューロン上のカンナビノイド受容体の数を低下させるかもしれない。それは学習と記憶の入口を開くカンナビノイドの能力を妨げる。

学術誌参照：
1.β-アミロイドは、カンナビノイド受容体1に依存的なシナプス抑制解除の抑制を通して、E-S相乗作用を阻害する。

Neuron、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/06/140618131955.htm

<コメント>
通常、海馬の介在ニューロンは錐体細胞がノイズに反応しないように抑制していますが、重要な情報が来ると錐体細胞はカンナビノイドを分泌して介在ニューロンを抑制します。しかしアミロイドベータはその介在ニューロンのカンナビノイド受容体をブロックしてしまう、という内容です。

だから天然のカンナビノイドであるマリファナがアルツハイマーに効くと言われるのでしょうが、論文の著者のマディソンはそのような使い方を「的外れだ（off the mark）」と言っています。

　介在ニューロン─(GABA)─┤錐体細胞のノイズ

　錐体細胞─(カンナビノイド)─[カンナビノイド受容体(CB1)]─┤介在ニューロン

　アミロイドベータ─┤カンナビノイド受容体(CB1)─┤介在ニューロン

関連記事はマリファナの副作用についてです。

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/06/140618131955.htm
>Research on Marijuana's Negative Health Effects Summarized in Report
（impairs critical thinking and memory functions）

http://www.sciencedaily.com/releases/2012/03/120301143424.htm
>How marijuana impairs memory
（astroglial cell/astrocyte）

http://www.sciencedaily.com/releases/2011/10/111025172633.htm
>How cannabis causes 'cognitive chaos' in the brain
（hippocampus and prefrontal cortex）

http://www.sciencedaily.com/releases/2009/08/090803123240.htm
>How Marijuana Causes Memory Deficits
（mTOR）

2014年6月18日

血管の成長に関与する分子の『陰陽（yin-yang）』が明らかにされる


スクリップス研究所（The Scripps Research Institute; TSRI）の生物学者は、血管の発達を調節する重要なプロセスを発見した。

「我々が本質的に示したのは、タンパク質のSerRSが、どのように血管新生に対する歯止めとして作用するか、そして腫瘍を促進する転写因子c-Mycと対になって適切な血管の発達をもたらすかである」、TSRI教授のXiang-レイ Yangは言う。

「彼らは、転写調節の陰陽として作用する。」



SerRS（セリルtRNAシンテターゼ）は、細胞のタンパク質合成に関わるだけでなく、血管新生にも関与する。

SerRS遺伝子の特定の部分に突然変異をもつゼブラフィッシュは、異常な血管系を発達させた。同時に、重要な血管成長因子VEGFAの過剰なレベルが見られた。

SerRSはこの特定の部分、つまり『ホーミング配列』により、細胞質のタンパク質製造機械から離れて細胞核へと輸送される。SerRSは核内で、その血管形成を調節する機能を実行する。



科学者たちは、SerRSのノックダウンがVEGFA産生の大きい上昇につながることをまず確認した。

次に彼らは、VEGFA遺伝子の「プロモーター領域」にそのSerRSが結合することを確かめた。

その領域は、通常は転写因子c-Mycが結合する部位で、c-MycとSerRSはプロモーター領域で競合した。



さらに、c-Mycはアセチル基をDNA構造に加えてVEGFA転写を促進するのに対して、SerRSは逆にアセチル基を取り除くことが判明した。

そしてSerRSは、パートナーとして脱アセチル化酵素酵素SIRT2をリクルートすることによって、VEGFA DNAを脱アセチル化する。

SIRT2の役割を確認するために、彼らはゼブラフィッシュでSIRT2をノックダウンした。すると、SerRSが核内へのホーミング配列を失っているときに見られるのと同じ、血管の過成長が見られた。

「VEGFA上でのSerRSとc-Mycの影響の均衡は、血管の発達にとって明らかに、重要である」、Shiは言う。

新しい知見は、最終的には抗腫瘍戦略に最も関連することになるかもしれない。

SIRT2は腫瘍サプレッサとすでに考えられており、そしてc-Mycは腫瘍を促進する「癌遺伝子」として長く知られていた。

学術誌参照：
1.tRNAシンテターゼは、機能的な血管の構造を発達させるために、c-Mycと反対に作用する。

eLife、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/06/140618135831.htm

<コメント>
SerRS（セリルtRNA合成酵素）は核内に移動するとSIRT2をリクルートして、VEGFAプロモーター上でc-Mycと拮抗するという内容です。

関連記事として、LRG1というタンパク質はTGF-βを介して血管新生を促進するというものがあります。
TGF-βは癌の悪性化にも関与していますね。

http://www.sciencedaily.com/releases/2013/07/130717132328.htm

2014年6月17日

潜在的コレステロール低下薬には、乳癌と戦う能力がある



ミズーリ大学の研究者は、最初はコレステロールと戦う分子として開発された合成物が、乳癌の進行を停止させるだけでなく、癌細胞を殺す可能性もあるということを証明した。

ダルトン心血管研究センター教授のサルマン・ハイダーは言う。

「腫瘍細胞は急速に成長するので、彼らはより多くのコレステロールを合成する必要がある。

我々は癌細胞のコレステロール産生を標的にしていたが、それが乳癌細胞の死につながった。」



腫瘍細胞はタモキシフェンのようなアンチホルモン療法に最初は反応するかもしれないが、ほとんどは最終的に治療抵抗性を獲得する。

コレステロールもアンチホルモン抵抗性の発症に寄与する可能性がある。なぜなら、コレステロールが腫瘍細胞でホルモンに変わるからである。

従って、これらのコレステロール形成経路は魅力的な治療目標である。



ハイダーと彼のチームは、スタチンとは異なる機序でコレステロールを低下させる合成物をヒトの乳癌細胞に投与した。

彼らはその合成物がヒトの乳癌細胞の成長を効果的に低下させ、しばしば癌の細胞死を引き起こすとわかった。

最も興味深いことに、そのコレステロール低下薬はエストロゲン受容体を破壊した。



ハイダーとチームはさらに、乳癌のモデルマウスでこの結果をテストした。

合成物の注入の後、ハイダーは分子が腫瘍細胞でエストロゲン受容体の存在を低下させることによって乳癌細胞を効果的に殺すとわかった。

学術誌参照：
1.強力な新しい抗癌剤としてのコレステロール生合成阻害因子：
オキシドスクアレン・シクラーゼ阻害因子RO 48-8071によるホルモン依存的な乳癌の抑制。

Breast Cancer Researchと治療（2014）;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/06/140617112228.htm

<コメント>
コレステロールが癌の進行に関与するというのは最近よく言われてますね。

もちろん、少なければいいということではありません。

2014年6月10日

炭水化物を制限することは、IGF1受容体が陽性の女性で乳癌再発を低下させる可能性がある



ダートマスの研究者は、腫瘍組織のIGF-1受容体が陽性である女性では炭水化物の摂取量の低下が乳癌リスク再発を低下させる可能性があることを発見した。

筆頭著者でダートマス大学ガイセル医学部のジェニファーA. Emondは言う。

「インシュリン/インスリン様成長因子という軸は血液でIGF1の有効性を増加させるが、その過剰な活性化は乳癌生存者の間で予後不良に関するものかもしれないことを、いくつかの証拠は示唆する」



本研究では、腫瘍成長に関係する2つの因子 － 炭水化物の摂取量とIGF1受容体ステータス － を組み合わせた関連を評価した。

炭水化物がIGF1の濃度を上昇させる可能性がある生物学的経路を促進するので、研究者は炭水化物の摂取量に焦点を合わせた。

彼らが調べた女性は、2001～2007年に行われたWomen's Healthy Eating and Living（WHEL）研究という大規模な介入試験の一部であった。



「我々は、原発性乳癌腫瘍のIGF1受容体が陽性だった女性は、乳癌の再発が増加するという関連を発見した。それは他の研究と一致している」、Emondは言う。

「我々は更に、炭水化物の摂取量の減少が、乳癌再発の減少と関連していることがわかった。」

彼女は次の点を強調する。

「アメリカ癌学会（AACR）とアメリカがん協会によって示唆されるように、乳癌生存者は植物ベースの食事構成に従い続けるべきである。

それは線維の豊富な多くの野菜とマメ科植物、そして果物を食べることを意味する; 全粒粉は消費するが、精製した穀物、澱粉質の野菜、添加糖は制限する。」

学術誌参照：
1.炭水化物の摂取量ならびにIGFI受容体の組織発現と関連する乳癌リスク再発。

癌疫学バイオマーカ及び予防（2014）;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/06/140610122020.htm

<コメント>
WHEL（Women's Healthy Eating and Living Study）は、1995年から2000年までの食事介入と、その後2006年まで追跡した多施設前向き研究です。
約3000人の乳癌女性の半分に食事介入して、再発（浸潤、転移、新規の乳癌）がどうなるかを観察しました。

・野菜5サービング（350グラム）/日
・野菜ジュース16オンス（480ミリリットル）/日
・果物3サービング（300グラム）/日
・繊維30グラム
・総エネルギーの15%から20%を脂肪から

※サービング：小皿の1皿分。野菜の1サービングは70グラム、果物は1サービング100グラム

内容を見るとわかりますが、はっきり言ってかなりの量です（日本人の平均的な食物繊維の摂取量は14グラムなので、その2倍）。そして総カロリーやコレステロール、IGF-1の分泌に影響するアミノ酸、野菜や果物の種類は指定していません。

記事中では書かれていませんが、ここでいう炭水化物の変化とは、平均して約240グラム摂取していた最初の開始時点から1年後の変化です。
変化の量は、1日あたり26.9グラム以上の減少、22.3グラム以上の増加、またはその中間としています（ <-26.8;　-26.8-22.2;　>22.2）。

閉経後女性の乳癌組織でIGF-1受容体が陰性の場合、炭水化物の変化は影響ありませんでした。逆にIGF-1受容体が陽性の場合、中間/増加グループの再発リスクは5.5倍でした。

http://cebp.aacrjournals.org/content/early/2014/04/22/1055-9965.EPI-13-1218

以前から過剰なタンパク質はIGF-1の分泌を高めて、癌のリスクになる可能性が指摘されてきました。

http://blog.goo.ne.jp/news-t/e/27eefc14c7c4d70aa32fd52615492f18

>肉とチーズは、喫煙と同程度、あなたにとって良くないかもしれない


今回の研究はIGF-1とタンパク質ではなく、IGF-1受容体と炭水化物との関連です。
炭水化物の摂取量は、IGF-1受容体が陽性の乳癌の再発リスクと関連するという結論です。
FoxOやIGFBP3、受容体の発現に影響したのかもしれません。

今回はタンパク質の増減は特に考慮していません。そしてその増減と炭水化物の増減との相関もわかりません。

興味深いのは、参加者の半分が「野菜や果物を毎日多く食べましょう」と炭水化物の増量を指示されたのに、むしろトータルの摂取量は減った人がそれなりにいたということです。
摂取量が減った人が介入群と非介入群のどちらに多かったかは分かりませんが、介入群で総量が減った人たちは、野菜や果物を多く食べる代わりに、精製した穀物や砂糖などを減らしたのでしょう。
そして、そのような状況（野菜は概して咀嚼による満腹感を刺激する）で、タンパク質の摂取だけが増えるとは考えにくいのではないでしょうか。
もし炭水化物の総量が減少して、脂質と、そしてタンパク質も減少していたのなら、これは実質的にカロリー制限だったのかなと。

ところで野菜の種類を見た場合ですが、WHELの別の研究ではタモキシフェンを使用していた患者の野菜摂取（特にアブラナ科）と再発は逆相関でした。

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20607600

大豆のイソフラボンの摂取は有意ではないが死亡リスクの低下と関連していたという研究もあります。

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21357380

2014年6月16日

ビタミンA誘導体は、2型糖尿病を治療して心血管系の合併症を予防するかもしれない



寒さに対する曝露は、結果として褐色脂肪と白色脂肪への分化の刺激になる。そして、トリグリセリドから遊離脂肪酸とグリセロールへの転換を促進する。

しかしながら、褐色脂肪細胞では、これらの脂肪酸はミトコンドリアで急速に酸化して、UCP1タンパク質の影響を受けて熱を生じる。

したがって、褐色脂肪は、基底エネルギー代謝を増加させるのを助ける。

ビタミンA誘導体のレチノイン酸は、ミトコンドリア経路（酸化的リン酸化）の脱共役を許すミトコンドリア脱共役タンパク質（UCP1）を促進する。

学術誌参照：
1.オールtransレチノイン酸は、心保護ナトリウム利尿ペプチド系の遺伝子発現を促進して、肥満ob/obマウスの心筋細胞で、線維症とアポトーシスを防止する。

応用生理学、栄養と代謝（2014）;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/06/140616141419.htm

<コメント>
ビタミンAから作られるレチノイン酸は、マウスで白色脂肪細胞より褐色脂肪細胞への分化を促進して、さらに褐色脂肪細胞のUCP1（mitochondrial uncoupling protein）を刺激するというものです。
UCP1はATPを作る代わりに熱を作るので、エネルギーの代謝が上昇します。

しかし、そのためには電子伝達系が機能していることが前提です。
ビタミンAを取れば、即、代謝が上がるというものではありません。

そしてビタミンAは様々な作用があるので、もちろん取り過ぎは毒になります。

2014年6月17日

糞便の移植は、好ましい細菌と腸機能を回復する



糞便の微生物移植（健常な提供者からクロストリジウム・ディフィシル腸内感染で苦しむ患者に便細菌を供給すること）は、好ましい細菌を回復して、レシピエントの腸に作用する。

糞便の移植は1950年代からレシピエントの90パーセント以上を治療することに成功していたが、それらがどのように腸機能を回復するかは明らかではなかった。

「この研究で肝心な点は、失われた細菌を供給するのではなく、複数の微生物の移植によって失った機能が実行されるということである」、アナーバーのミシガン大学のヴィンセントB.ヤング医学博士は言う。

「この機能を回復することによって、C. difficileは妨害され、全生態系が回復することが可能である。」



糞便の提供者ほど強くはないものの、移植後の患者における細菌コミュニティは、Proteobacteria（それは種々の感染因子を含む）の減少と、FirmicutesとBacteroidetesの増加を示した。

彼らは予測ソフトウェア・ツールを用いて、micoorganismsのコミュニティ構造と機能の関係を分析した。それはおそらく、C. difficile感染に対して抵抗を維持することに関係していた。

彼らはサンプルで優勢な75の代謝的な/機能的な経路を特定した。

移植前に患者から採取されたサンプルではアミノ酸と炭水化物のような基本的な代謝と化学物質の産生に関するいくつかの要素が減少していたが、ストレス応答と関連する経路が増大していた。

学術誌参照：
1.糞便の微生物叢移植後の腸Microbiomeの回復。

mBio;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/06/140617093814.htm

<コメント>
糞便移植がどのようにクロストリジウム・ディフィシル感染症（偽膜性腸炎）を回復させるかという研究です。

つい最近、日本でも慶大病院が潰瘍性大腸炎に糞便移植の臨床試験を実施したというニュースがありました。

http://www.asahi.com/articles/ASG4L5QNKG4LULBJ00N.html

2014年6月12日

血液脳関門を越える真菌蛋白質



カリフォルニア大学デイビスの研究者は、クリプトコッカス髄膜炎（Cryptococcal meningitis）を引き起こす真菌の一連の実験で、血流から脳内へ越える原因となると思われるタンパク質を分離した。

「本研究は、クリプトコッカス・ネオフォルマンスがどのように血液脳関門を越えて髄膜炎を引き起こすかという我々の理解の隙間を埋める」、UCデイビス薬理学の准教授で本研究の主任であるアンジー・ジェッリは言う。



数としては比較的少ないが、しかしある種の生物は脳血液関門という保護バリアを突破する可能性がある。

クリプトコッカス・ネオフォルマンスがどのように血液脳関門を突破するかを調べていた研究者は、Mpr1というタンパク質をクリプトコッカス細胞表面から分離した。

Mpr1が属するメタロプロテアーゼのM36クラスは真菌に特有で、哺乳動物の細胞では生じない。



研究者は、細胞表面にMpr1がないクリプトコッカス・ネオフォルマンスの株を人工的に生成した。

正常な野生型クリプトコッカス・ネオフォルマンスとは異なり、Mpr1のない株はヒトの血液脳関門の人工のモデルを越えることはできなかった。



彼らはさらに、血液脳関門を越えず、通常はMpr1を発現しない一般のベーキング・イースト（サッカロミセス・セレビシエ）の株で、細胞表面にMpr1を発現するように修正した。

その結果、この株には血液脳関門モデルを越える能力がついた。

学術誌参照：
1.クリプトコッカス・ネオフォルマンスによる中枢神経系の浸潤は、真菌の分泌メタロプロテアーゼを必要とする。

mBio、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/06/140612104954.htm

<コメント>
鳩の糞などから分離されるクリプトコッカスは、Mpr1というメタロプロテアーゼによって血液脳関門を越えるというものです。

いかにも怖そうな内容ですが、普通に免疫が機能している人なら感染の心配はないようです。

2014年6月12日

腸微生物組成は、1型糖尿病の幼児とそうでない幼児で異なる




欧州糖尿病学会の学術誌Diabetologiaで発表される新しい研究は、1型糖尿病と診断される小児は糖尿病ではない同年齢の小児と比較して、より均衡のとれていない腸内細菌の組成を持つことを示す。

この研究は、オランダにあるフローニンゲン大学医療センターのマーカス・デGoffau博士とHermie Harmsen博士たちによるものである。

1型糖尿病の発生率は世界的に増加しているが、特に5年未満の小児で急激な増加を示す。



今回の研究では、新規に1型糖尿病を発症した1歳の小児の微生物叢は、年齢がマッチした健常な対照者と比較された。

微生物叢組成の深い全体的な分析は、ヒト腸管チップ（Human Intestinal Tract Chip; HITChip）を用いた系統発生学的マイクロアレイ分析法によって実施された。

患者は2つの研究プロジェクトに採用された。フィンランドのDIPP（Finnish Type 1 Diabetes Prediction and Prevention; フィンランドの1型糖尿病の予測と予防）研究と、国際VirDiab（Viruses in Diabetes; 糖尿病のウイルス）研究であり、それは7つのヨーロッパ諸国からの症例と対照の児童が含まれた。

DNAは、28人の糖尿病の小児からうまく分離された：

フランスから4人、ギリシャから1人、エストニアから3人、リトアニアから2人、フィンランドから18人。



糖尿病の小児は、年齢によって対照児童とマッチングした;

DNAは、うまく27人の対照児童から分離された。

対照児童の1人はリトアニアの出身で、残りはフィンランドからだった。

糞便の検体は1型糖尿病と新しく診断された小児と対照群から採取された。

糖尿病の小児からの検体は、糖尿病の診断から4週以内に採取された。




研究者は3歳未満の小児で、バシラス綱（Class Bacilli）の特に連鎖球菌と、バクテロイデス門（phylum Bacteroidetes）を合わせた量（combined abundance）は糖尿病の小児でより高かったが、健常な対照者では重要な（そして通常有益な）細菌のクロストリジウム属クラスターIVとXIVaの量が多かったことを発見した。



3歳以上の対照群は、クロストリジウム属クラスターIVとXIVaで酪酸塩を産生する種の高い画分が特徴であった。

それは対応する糖尿病の小児よりも高く、そして正常だがより幼い小児よりも高かった。

3歳以上の糖尿病の小児は、微生物の異常に高い多様性を持つことによって区別された。

そのような増加した多様性は、しばしば不安定であるか、普通でない細菌ネットワークに関連している;

微生物の異常に高い多様性は、小児脂肪便症の小児または結腸直腸癌の成人において見られる。*



腸にとっての理想的なシナリオは、発酵産物である酪酸塩を産生する細菌の適切なバランスを持つことであると著者は考察する。

酪酸塩は直ちにヒトの腸によって吸収されて、エネルギーに変えられる。

腸細菌による充分な酪酸塩の産生は、最適な腸機能につながり、炎症と他の代謝的な問題を予防するか最小にする。



著者は、幼い小児（1-3歳）の腸微生物叢はまだ非常に急速に発達している最中なので、酪酸塩を産生する適切な種類のバランスは、3歳以上の小児と必ずしもそのまま同一ではないと説明する。

彼らは以下のように付け加える：
「特に遺伝子的な1型糖尿病を発症するリスクをもつ小児では、最適な酪酸塩産生レベルを獲得するか維持することを目的とする食事の介入は、1型糖尿病を発症する危険を明らかに低下させるかもしれない。」

「我々は、果物と野菜で高い食事が最善であると思う。なぜならこれらは繊維/複合糖質が豊富であり、酪酸塩の産生種は、繊維分解者（fibre degraders）との相互の栄養補給関係を経て、間接的にそれらに依存しているからである。」

「一方で単糖は、糖を急速に利用することに非常に熟達している種（例えば連鎖球菌）の過剰を生じる。それらは、ヒトの健康のために有益である種を競合して追い出すか、量を制限する。」



「過剰なタンパク質と動物性脂肪の消費は、酪酸塩産生に同じように間接的に負の影響を及ぼすかもしれない。

それらは酪酸塩を産生しない、このタイプの食物源を利用するのが非常に上手な種（例えばバクテロイデス属）を刺激する。」

記事ソース：
上記の記事は、Diabetologiaにより提供される材料に基づく。

学術誌参照：
1.幼児における1型糖尿病の発症時の異常な腸微生物叢組成。

Diabetologia 2014年6月;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/06/140612212529.htm

<コメント>
腸内細菌は多様なほど良いと思ってましたが、そういうものでもないんですね。

複合糖質を利用して酪酸塩を産生する種類（クロストリジウム属）が多く、単糖を利用する種類（バシラス綱の特に連鎖球菌）とタンパク質や動物性脂肪を利用する種類（バクテロイデス門）が少ないなどの、安定したバランスが重要なようです。

腸内で作られる酪酸塩（butyrate）のような短鎖脂肪酸が重要だという研究を最近よく見かけます。

http://www.nature.com/nature/journal/v504/n7480/full/nature12721.html

2014年6月13日

薬が抗マラリア薬剤と対になったとき、タモキシフェン耐性乳癌は逆転する



安価な抗マラリア剤のヒドロキシクロロキン（HCQ）は、タモキシフェン（広く使われている乳癌薬）に対する耐性をマウスで逆転させる。



臨床癌研究の6月15日号で、ジョージタウン・ロンバルディ総合癌センターの研究者はHCQをタモキシフェンに加えることが、閉経後エストロゲン受容体陽性の（ER+）進行した乳癌の女性に新しい治療の選択肢を提供する可能性があると言う。

ER+のサブタイプは、すべての乳癌の約70パーセントを占める。

ER+乳癌の女性の多くがタモキシフェン（腫瘍に燃料を供給することからエストロゲンをブロックする）で治療されるが、これらの癌の50パーセントは反応しないか、時間が経つにつれてタモキシフェンに対して耐性を示すようになる。

シニア研究者でジョージタウン大学医療センター研究部長、そしてジョージタウン・ロンバルディの乳癌プログラム共同ディレクターのロバート・クラーク博士、DSc（理学博士）は、両方の薬が安価で、市場に出回って、明確な安全性プロフィールを持つと言う。

HCQはマラリアを治療するために開発されたが、その後、関節リウマチとループスの治療として再利用されている。



ジョージタウン・ロンバルディ腫瘍生物学部のキャサリン・クック博士は以前の研究で、生存を促進する経路（pro-survival pathway）が乳癌細胞でスイッチが入ることによりタモキシフェン抵抗が起こることを発見した。

HCQは、その全く同じ分子経路をオフにすることによって機能するとクックは言う。



研究者は、タモキシフェンとHCQの組合せが、フェソロデックスとHCQよりも効果的であることを発見した。それは腫瘍微環境中の活性による。

「フェソロデックスとタモキシフェンは抗エストロゲン療法として両方とも効果的であるが、免疫系に対する独特の影響を持つ。それがフェソロデックスとHCQの組合せの有効性を低下させる」、クックは言う。

学術誌参照：
1.ヒドロキシクロロキンはオートファジーを阻害して、ER+乳癌で抗エストロゲン反応を強化する。

臨床癌研究、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/06/140613084502.htm

<コメント>
エストロゲン受容体を阻害するタモキシフェンと抗マラリア薬のヒドロキシクロロキンの組み合わせは、フルベストラントとの組み合わせよりも効果的という研究です。

クロロキンといえば、癌細胞の自己貪食を阻害する作用が試験されていたものの、うまく行かないようだという記事が最近ありました。

http://blog.goo.ne.jp/news-t/e/dd5f0507eea0b2e78f76bbccbba164a1

2014年6月13日

遺伝子タイピングは、関節リウマチ患者で疾患結果を予測する可能性がある



欧州リウマチ学会議（European League Against Rheumatism Annual Congress; EULAR）で今日発表される新しいコホート研究は、関節リウマチ（RA）においてHLA-DRB1遺伝子の位置11のアミノ酸バリンが、放射線医学（X線）損傷で最も強い独立遺伝的決定基であることを示した。

さらに、位置71と74は独立予測因子を示す。つまり、合わせて3つの位置、11、71、74が、強く疾患結果と関連している。



3件の独立した多施設前向きコホート研究を用いて、HLA-DRB1の位置11、71、74が、放射線医学（X線）結果、抗TNF反応、そして、RA患者の死亡率を予測できるかどうかを判断した。

RA感受性と重症度と関連するHLA-DRB1ハプロタイプは、抗TNF治療による良好な治療応答の予測因子でもあった。

例えば患者の52%が持っているVal11-Lys71-Ala74-ハプロタイプは、良好なEULARレスポンスと関連していた。

すべての原因と心血管死亡率は、16のハプロタイプによっても予測された。

注釈:
1.パーソナライズ遺伝子医学：
HLA-DRB1のアミノ酸位置11、71と74は、関節リウマチで重症度、治療反応と死亡率を予測する; 多施設前向きコホート研究。

EULAR 2014; パリ: OP0190

2.関節リウマチの疫学と遺伝学。

Arthritis Res 2002;

3.3つのHLAタンパク質の、5つのアミノ酸は、MHCとリウマチ因子陽性慢性関節リウマチとの間の大部分の関係を説明する。

Nat genet 2012;
http://www.nature.com/ng/journal/v44/n3/full/ng.1076.html


記事ソース：
上記の記事は、欧州リウマチ学会により提供される材料に基づく。

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/06/140613084506.htm

<コメント>
MHCクラスIIβ鎖のHLA-DRB1で具体的にどの位置のアミノ酸が疾患感受性と関連するかという内容です。
HLA-DRB1の多型は日本人でも関節リウマチと関連すると言われています（HLA-DR4; DRB1*0401とDRB1*0405）。

最近、大阪大学が発表した自己免疫疾患の機序も興味深いです。

http://www.jst.go.jp/pr/announce/20140225/
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24567378
>本研究では、通常は速やかに分解されてしまう細胞内の変性蛋白質が、主要組織適合抗原（ＭＨＣ）によって細胞外へ誤って輸送されてしまい、その変性蛋白質が自己抗体の標的分子であることを世界で初めて明らかにしました。

>例えばヒト主要組織適合抗原クラスＩＩの一つであるＨＬＡ－ＤＲ４を持っているヒトは関節リウマチに罹りやすくなります。
>関節リウマチに罹りやすい主要組織適合抗原を持っているヒトは、自己抗体の標的抗原が産生されやすいことになります。

大阪大学のホームページには2013年に発表された同様の研究も掲載されています。

http://immchem.biken.osaka-u.ac.jp/publication.html
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23334921



>Misfolded HLA-Cw4 is transported to the cell surface by associating with the peptide-binding groove of MHC class II molecules.

2014年6月13日

BRCAテスト結果は、患者の乳癌手術計画に影響を及ぼす



しばしば乳癌と診断された女性は、外科治療の範囲についての重要な決定に直面する。

その多くは、将来の癌の相当なリスクになるBRCA1/2遺伝子突然変異のテストを推奨する国のガイドラインに応ずる。

新しい研究によれば、テストでBRCA遺伝子の突然変異が陽性であることを手術の前に知ると、10分の7以上が外科治療計画を変更する。

典型的には、二重乳房切除術と卵巣摘除のような、より広範囲な治療を選択する。

「将来新しく乳癌になる可能性が65パーセントある、または卵巣癌は最高60パーセントであると聞くとすぐに、彼女たちはそれを予防するために、予防できる可能性があるものは何でもしそうである」、筆頭著者でブラウン大学のウォーレン・アルパート医科大学と産婦人科病院で産婦人科専修医のエリザベスLokich博士は言った。



研究は、NCCN（全米総合癌ネットワーク）ガイドラインを満たして2006～2012年に手術前遺伝子診断を受けた302例の乳癌患者の記録の後向き評価に基づいた。

そのグループ内で32例が、BRCA1またはBRCA2遺伝子に突然変異を持っているということを知った。

その情報で、陽性反応を示した女性の71.9パーセント（または23例）は、外科計画を変更した。陰性だった女性ではわずか28.9パーセントだった。



陽性の女性は、59.4パーセントが二重乳房切除術を選択した。8例のうち1例が卵巣摘除を選択した一方、31.3パーセントは腫瘍摘除を選択した。

陰性だった女性の間では、58.5パーセントは腫瘍摘除を選択したが、二重乳房切除術を選択したのはわずか20.7パーセントで、そして誰も卵巣を摘出しようと決めなかった。

学術誌参照：
1.手術前遺伝子診断は、乳癌患者において外科意思決定に影響を及ぼす。

婦人科学腫瘍学、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/06/140613101701.htm

<コメント>
BRCA1/BRCA2遺伝子の変異がある女性では若年性乳癌（45歳以前）と両側乳癌、卵巣癌が多くなり、男性でも乳癌、前立腺癌、膵臓癌、大腸癌などのリスクになるそうです。

関連記事には、両乳房切除術（double mastectomy）はBRCA関連乳癌の死亡リスクを半減させるというものがあります。

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/02/140212112847.htm

>Double mastectomy halves death risk for women with BRCA-related breast cancer

>Women who had a double mastectomy had a 48% greater likelihood of surviving compared to women with a single mastectomy

>At twenty years, the survival rate was 88% for women with a double mastectomy and 66% for women with a single mastectomy

その一方で、不必要な予防切除を受けてしまう女性も多いようです。

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/05/140521180018.htm

>Most women who have double mastectomy don't need it, study finds

2014年6月15日

寄生虫のトンネルを掘る機械を探究する：
寄生虫ゲノムと生物学は、介入の新しい開発に関して強固な基礎を提供する


チームはヒトに感染する鞭虫（Trichuris trichiura）、マウスに感染する鞭虫（Trichuris muris）のゲノムを配列決定し、最も活動的で生存に必須かもしれない遺伝子を調べた。

ゲノム配列と鞭虫が産生するタンパク質の範囲は、この虫が生きて進化した驚くべきニッチの生物学的理解を提供する。



そして鞭虫によって分泌される特定の消化酵素は腸壁の細胞に穴を掘るためのものかもしれないことをチームは発見した。

寄生虫によって分泌される他の酵素は、これらの消化酵素によって引き起こされる『付帯的損害（collateral damage）』を抑制するようである。それは炎症と、宿主の細胞への損傷を低下させる。



鞭虫の卵は現在、さまざまな自己免疫疾患に対する治療として臨床試験で研究されている。寄生虫感染が疾患（例えば多発性硬化症と炎症性腸疾患）と関連する炎症を低下させると考えられるからである。

免疫系がどのように感染に反応するかについて確かめるため、研究者はマウスに特異的な鞭虫を与えた。

その感染は、潰瘍性大腸炎のような炎症性疾患と関連する多くのマウス遺伝子の活性に変化を引き起こした。

記事ソース：
上記の記事は、ウェルカムトラスト・サンガー研究所により提供される材料に基づく。

学術誌参照：
1.鞭虫のゲノムと、宿主-病原体の密接な相互作用からのトランスクリプトミクス。

Nature Genetics（2014）;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/06/140615143609.htm

<コメント>
今の日本ではほとんど見られない寄生虫の感染ですが、薬剤耐性の寄生虫を克服する研究や自己免疫疾患の治療として使われる試験が進んでいるようです。



関連記事には、同じくウェルカムトラスト・サンガーによる羊の寄生虫（Haemonchus contortus; 捻転胃虫属）のゲノム配列を決定したというものがあります。

http://www.sciencedaily.com/releases/2013/08/130828103351.htm

2011年12月9日

2011年12月9日

遺伝子調節蛋白質は、双極性障害で低下する

転写因子のSP4（specificity protein 4）は、双極性障害患者の死後の脳の2つの特定の領域（前前頭皮質と小脳）で濃度が低かった。

「我々の発見は、SP4タンパク質の活性の低下が双極性障害で一般的かもしれないことを示唆する」

SP4のレベルはニューロン活性によって調節され、この転写因子が正常なニューロン・シグナリングにとって重要なことが更なる分析で示された。

「我々は正常なラットの培養ニューロンを観察した。そしてニューロン・シグナリングがない時に、SP4は酵素によって急速に分解されるとわかった。我々はこのニューロン・シグナリングがない状態を非脱分極状態（non-depolarized state）と呼ぶ」

「さらに我々は、酵素によるSP4の分解がリチウムによって阻害されることを証明した。この薬は双極性障害患者のための気分安定剤として広く使われる」

さらに彼らは転写因子SP1の濃度も評価した。SP4と同様に、SP1は双極性障害の被験者の小脳で低下した。

しかしながら、SP4とは異なり、SP1のレベルはニューロン活性によって調節されるように見えなかった。

学術誌参照：
1.転写因子SP4は、双極性障害被験者の死後小脳で低下する：
脱分極とリチウムによる制御。

双極性障害、2011;

http://www.sciencedaily.com/releases/2011/10/111025102324.htm


2014年6月11日

双極性障害と関連がある、タンパク質の調節プロセス

タフト大学の研究者は、静止ニューロンのカルシウムチャネルが転写因子Sp4の分解を活性化することを明らかにする。

本研究の主な目的は、特定のタイプのカルシウムチャネル ― ストア作動性カルシウムチャネル ― が、Sp4タンパク質の分解を引き起こすかどうか確定することであった。

しかしながら、研究チームは途中で、これらのカルシウムチャネルによるシグナル伝達がいわゆる「オフ」または「静止」フェーズで最も活発であるということも発見した。

「静止時のSp4のカルシウムシグナリング調節は予想外であり、2つのことを示唆している：
我々が考えていたよりも静止ニューロンは活発である、そして、カルシウム・シグナリングは活動および静止ニューロンで遺伝子発現に影響する」

転写因子は、ニューロンが脱分極するときに引き起こされるカルシウム流入によって調節される。

細胞の全体の電圧が増加すると、脱分極が起こる。これは「オン」または「活動」状態である。

対照的に、細胞の電圧が減少すると、過分極が起こる。これは「オフ」または「静止」フェーズと呼ばれている。

ストア作動性カルシウムチャネル（store-operated calcium channel; SOCC）は、すべての細胞で発見されるカルシウムチャネルの一種である。

細胞内のカルシウムのストアが低下するとき、これらのチャネルは活性化される。

間質相互作用分子1（stromal interaction molecule 1; STIM1）と呼ばれるカルシウム・センサーは、SOCCを通して細胞にカルシウムが流入する原因となる。

STIM1がSp4分解を制御するかどうか確定するために、研究者は細胞でSTIM1レベルを低下させてSp4レベルを測定した。

「細胞が過分極化するとき、Sp4の分解のためにはSTIM1が必要であることが一連の実験は示す。それは、STIM1の存在がニューロンでSp4レベルに直接影響すると我々に告げる」

これは、双極性障害でSp4の役割を理解するギルによる進行中の研究である。

今年の5月に神経化学ジャーナルで発行された研究で、彼女の研究チームは、Sp4調節の1つの機序が『NMDAレセプタ』と呼ばれるグルタミン酸受容体であると確定した。

学術誌参照：
1.ストア作動性のカルシウム流入は、静止ニューロンで転写因子Sp4の低下を促進する。

Science Signaling、2014;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/06/140611093048.htm

<コメント>
双極性障害についての研究です。
いわゆる精神疾患に、転写因子の変化が関与しているというのは興味深いです。

2014年6月11日

歯肉病細菌は免疫系を選択的に武装解除する



ペンシルベニア大学の新しい研究では、多くの歯周炎の原因となる細菌がヒトの免疫系を『2つの分岐』で巧みに操作して、細菌のアンバランスを生じることを研究者は示す。
（with a sophisticated, two-prong manipulation of the human immune system.）

歯周病の細菌ポルフィロモナス属gingivalis（P. gingivalis）は、炎症を引き起こす細胞の能力を保つ一方で、同時に免疫細胞の能力を封鎖するために2つの分子経路に作用する。



論文のシニア著者でペンシルベニアの歯科医学微生物学部教授のジョージHajishengallisと、シニア共著者のジョンLambris、そして協力者のトモキ前川と阿部俊治による以前の研究で、P. gingivalisは「要石となる病原体（keystone pathogen）」と確認された。

生態学的にハイイログマが「要石」であるのと似て、P. gingivalisは口腔で数では比較的少ないかもしれないにもかかわらず、その存在は全体の生態系上で特大サイズの牽引力を発揮する。

実際、研究チームは、P. gingivalisが歯周炎につながるプロセスを扇動する原因となるにもかかわらず、単独では疾患を引き起こす可能性がないことを示した。

「彼らは単独では疾患をもたらす可能性がない病原菌である; つまり炎症を引き起こすためには、通常は非病原性の他の細菌を必要とする。」



研究者は好中球に焦点を合わせた。

先行研究に基づいて、彼らは2つのタンパク質受容体の役割を調べた：

C5aRとTLR2である。

彼らはP. gingivalisをマウスに接種して、これらの受容体のどちらかがないマウス、ならびにこれらの受容体を阻害する薬で処置されたマウスは、未治療の正常なマウスよりも細菌のレベルが低いことを発見した。

ヒトの好中球の培養でも、これらの受容体のどちらかを阻害することは殺菌する能力を強化した。

顕微鏡検査では、P. gingivalisがTLR2とC5aRを物理的に一緒にすることが分かった。



「これらの発見は、いくつかのクロストークがTLR2とC5aRの間にあることを示唆する」、Hajishengallisは言う。

更なる実験で、研究者はTLR2-C5aRのクロストークが、タンパク質MyD88の低下につながるとわかった。それは通常、感染をクリアするのを助ける。

学術誌参照：
1.ポルフィロモナス属gingivalisは、補体とTLRシグナル伝達を巧みに操作して炎症から細菌クリアランスを外し、Dysbiosisを促進する。

Cell宿主及び微生物（2014）;

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/06/140611132044.htm

<コメント>
歯周病の原因とされるポルフィロモナス・ジンジバリスについてです。

この細菌は、補体C5a受容体とTLR2のクロストークを利用して（TLR2-MyD88↓、TLR2-PI3K↑RhoA↓）、炎症は促進しながら好中球は無力化するという内容です。



少し前にも、ガンマヘルペスウイルスがTLRによる応答を抑制するという記事がありました。

http://blog.goo.ne.jp/news-t/e/40e498f4bd867d88db777607a386e35f