A glitch in the recycling: Study identifies key factor in the neural death that causes Parkinson's disease
April 28, 2015
Source: ルートヴィヒがん研究センター
http://www.sciencedaily.com/releases/2015/04/150428082207.htm
パーキンソン病のニューロンには、しばしばレヴィ小体という奇妙な塊が含まれている
パーキンソン病では中脳のドーパミン作動性ニューロンにLmx1bが少ない
転写因子のLmx1bは『リソソームによるオートファジー』というプロセスにとって重要な多くの遺伝子の発現を制御する
オートファジーは異常な折りたたみタンパク質を分解するプロセスで、パーキンソン病ではこのプロセスが損なわれていると考えられている
Lmx1b→リソソームによるオートファジー─┤レヴィ小体
http://dx.doi.org/10.1038/nn.4004
Dopaminergic control of autophagic-lysosomal function implicates Lmx1b in Parkinson's disease.
ドーパミン作動性ニューロンのオートファジー-リソソーム機能の制御は、Lmx1bのパーキンソン病への関与を示す
Abstract
ニューロンの性質の維持ならびに疾患における発達上の転写因子developmental transcription factorsの役割はほとんど理解されていないままである
Lmx1aとLmx1bは、腹側ventralの中脳ドーパミン/midbrain dopamine（mDA）ニューロンの早期の特殊化specificationにとって必須の、鍵となる転写因子である
今回我々は、中脳ドーパミンmDAニューロンの特殊化specificationの後に条件付きでLmx1aとLmx1bの遺伝子を除去することにより、パーキンソン病に早くから見られる細胞の異常と高い類似性を示す異常が起きることを示す
我々はLmx1bがオートファジー - リソソーム経路の正常な実行に必須であり、
ドーパミン作動性神経末端の完全性ならびに中脳ドーパミンニューロンの長期生存にも必要であることを示す
特に、ヒトのLMX1Bの発現はパーキンソン病に罹患した脳組織の中脳ドーパミンニューロンにおいて減少していた
ゆえに、これらの結果は中脳ドーパミンニューロンの機能にとってLmx1bが持続的に必須であることを明らかにし、その機能不全はパーキンソン病の病理発生を示唆するものである
関連記事
http://blog.goo.ne.jp/news-t/e/3236d7fa036fe0a6a5c93efef5d80fc9
Lmx1aは皮膚細胞をドーパミンニューロンへと変える際に必要な転写因子
関連サイト
http://first.lifesciencedb.jp/archives/6527
RAB7L1とLRRK2は協調してニューロンにおける細胞内輸送を制御するとともにパーキンソン病の発症リスクを決定する
RAB7L1のノックダウンによってもリソソームの肥大化がみられること，同時に，リソソームの機能に重要な加水分解酵素の輸送を担うカチオン非依存性のマンノース6-リン酸受容体のリソソームへの局在が減少することが見い出された．
一方，RAB7L1の過剰発現によりG2019S変異をもつLRRK2の発現によるリソソームの肥大とマンノース6-リン酸受容体のリソソームへの局在の低下は回復した．
April 28, 2015
Source: ルートヴィヒがん研究センター
http://www.sciencedaily.com/releases/2015/04/150428082207.htm
パーキンソン病のニューロンには、しばしばレヴィ小体という奇妙な塊が含まれている
パーキンソン病では中脳のドーパミン作動性ニューロンにLmx1bが少ない
転写因子のLmx1bは『リソソームによるオートファジー』というプロセスにとって重要な多くの遺伝子の発現を制御する
オートファジーは異常な折りたたみタンパク質を分解するプロセスで、パーキンソン病ではこのプロセスが損なわれていると考えられている
Lmx1b→リソソームによるオートファジー─┤レヴィ小体
http://dx.doi.org/10.1038/nn.4004
Dopaminergic control of autophagic-lysosomal function implicates Lmx1b in Parkinson's disease.
ドーパミン作動性ニューロンのオートファジー-リソソーム機能の制御は、Lmx1bのパーキンソン病への関与を示す
Abstract
ニューロンの性質の維持ならびに疾患における発達上の転写因子developmental transcription factorsの役割はほとんど理解されていないままである
Lmx1aとLmx1bは、腹側ventralの中脳ドーパミン/midbrain dopamine（mDA）ニューロンの早期の特殊化specificationにとって必須の、鍵となる転写因子である
今回我々は、中脳ドーパミンmDAニューロンの特殊化specificationの後に条件付きでLmx1aとLmx1bの遺伝子を除去することにより、パーキンソン病に早くから見られる細胞の異常と高い類似性を示す異常が起きることを示す
我々はLmx1bがオートファジー - リソソーム経路の正常な実行に必須であり、
ドーパミン作動性神経末端の完全性ならびに中脳ドーパミンニューロンの長期生存にも必要であることを示す
特に、ヒトのLMX1Bの発現はパーキンソン病に罹患した脳組織の中脳ドーパミンニューロンにおいて減少していた
ゆえに、これらの結果は中脳ドーパミンニューロンの機能にとってLmx1bが持続的に必須であることを明らかにし、その機能不全はパーキンソン病の病理発生を示唆するものである
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RAB7L1とLRRK2は協調してニューロンにおける細胞内輸送を制御するとともにパーキンソン病の発症リスクを決定する
RAB7L1のノックダウンによってもリソソームの肥大化がみられること，同時に，リソソームの機能に重要な加水分解酵素の輸送を担うカチオン非依存性のマンノース6-リン酸受容体のリソソームへの局在が減少することが見い出された．
一方，RAB7L1の過剰発現によりG2019S変異をもつLRRK2の発現によるリソソームの肥大とマンノース6-リン酸受容体のリソソームへの局在の低下は回復した．