飽和脂肪は炎症反応により糖尿病やアテローム硬化症に関与する

Inflammatory response may fan the flame of dietary fats' role in obesity-related diseases

Study supports merits of Mediterranean diet

September 24, 2015

http://www.sciencedaily.com/releases/2015/09/150924142927.htm

※fan the flame(s): 激情[怒りなど]をあおりたてる, 事態をさらに悪化させる.


飽和脂肪の摂取の多さと、2型糖尿病やアテローム硬化症のような疾患の発症との間の重要なつながりは、炎症応答の促進かもしれない
飽和脂肪は肥満関連疾患のリスク要因である

地中海食の特色は飽和脂肪が少なく一価不飽和脂肪が多いことだが、Journal of Nutritional Biochemistryで新たに報告された研究によると、地中海食と似た脂肪の摂取は炎症応答を減少させるようである
そしてそれは高飽和脂肪食と比較してというだけでなく、低脂肪食と比較しても同様に減少させた

「肥満（体内に脂肪が異常に蓄積した状態が特徴）ならびに不健康な食事は、アテローム硬化症や2型糖尿病、アルツハイマー病のような慢性メタボリック疾患のリスクを上昇させる場合があると認識されてきた」
筆頭著者の C. Lawrence Kien, M.D., Ph.D.(バーモント大学/University of Vermont/ UVM) は言う

サイトカイン分泌のような炎症応答は感染に対する免疫系の正常な防御の一部だが、
環境中や体内の物質の中には炎症性の刺激であるかのようにふるまうものがあり、食事に含まれる化合物でさえ同様である
それは感染中に起きるのと同じ副次的作用をも引き起こし、長期にわたって健康に影響を与える

飽和脂肪は概して間接的なメカニズムを介した代謝的な影響があり、
そしてメタボリック疾患は炎症性の要素があるという事実にもとづき、
Kienたちはこのように直感した
『飽和脂肪による炎症促進効果が、メタボリック疾患リスクへの飽和脂肪の影響の与え方を促進するのかもしれない』


科学者たちは、単離した細胞や動物モデルを研究することで、食事による脂肪摂取が炎症に与える影響を理解しようと努力してきたstrived
2011年には（※）、食事に最も多い飽和脂肪のパルミチン酸が炎症性サイトカインのIL-1βの産生を増加させ、
それはNLRP3インフラマソームという自然免疫系による応答の活性化を含むプロセスによることが報告された
しかしながら、とKienは言う
「これらの発見がヒトの食事と関係があるのか？という疑問は残ったままだった」

※2011: "Fatty acid-induced NLRP3-ASC inflammasome activation interferes with insulin signaling. "
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21478880
論文のReferenceを参照


Kienたちによる今回の最新の研究では（※）、一般的なヒトの食事に見られる正常な範囲のパルミチン酸を変化させると、IL-1βの産生に影響することが初めてヒトで実証された
彼らは、健康で痩せている成人と肥満で健康な成人にランダム化クロスオーバー試験を実施し、3週間の食事で比較した

※2015: "Lipidomic evidence that lowering the typical dietary palmitate to oleate ratio in humans decreases the leukocyte production of proinflammatory cytokines and muscle expression of redox-sensitive genes."
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26324406

実験食の一つは対象者のいつもの食事と似ていて、パルミチン酸が多かった
別の実験食はパルミチン酸が少なく、オレイン酸が多かった
オレイン酸は食事で最も良く見られる一価不飽和脂肪である

それぞれの食事の後に炎症と関連する数値などを計測した結果、
低パルミチン酸食と比較して高パルミチン酸食は、NLRP3インフラマソームによって調整modulatedされるサイトカインの産生を刺激した（IL-1β、IL-18）
ゆえに炎症は増加し、メタボリック疾患のリスクと関連した


Kienはこれまで、パルミチン酸とオレイン酸の異なる代謝的な影響を約15年間探求してきた
2013年にDiabetes誌で発表されたデューク大学と協力した研究では（※）、
低パルミチン酸・高オレイン酸食と比較して、
高パルミチン酸食は複数の炎症性バイオマーカーを血液と筋肉で増大させ、女性でのインスリンの作用を損なった

※2013: "A lipidomics analysis of the relationship between dietary fatty acid composition and insulin sensitivity in young adults."
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23238293


別の研究で（※）、研究チームはこの同じ食事が日々の身体活動の可逆的な減少a reversible decrease in daily physical activityならびに怒りの増大increased angerと関連することも報告している
これは飽和脂肪酸の多い食事が正常な認識プロセスに干渉する可能性を示唆する

※2013: "Substituting dietary monounsaturated fat for saturated fat is associated with increased daily physical activity and resting energy expenditure and with changes in mood."
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23446891


「我々は最終的に、食事による脂肪が摂取の直後に、そして長年摂取された結果として脂肪組織に蓄えられた後に、
どのようにしてふるまい、そして炎症とメタボリック疾患リスクの一因になるのかを理解したいと考えている」
Kienは言う
「言い換えれば、毎日の食事、特に摂取した脂肪の種類が、肥満と関連する疾患リスクを（部分的であるにしても）決定する可能性があるということだ」

「しかしながら、」とKienは付け加える
「飽和脂肪の摂取の多さがどのくらい持続的に健康に影響を与えるかを決定するのは、例えば身体活動のような他の要因ならびに複合的な食事の他の特徴だろうということを認めることも重要である」


http://dx.doi.org/10.1016/j.jnutbio.2015.07.014
Lipidomic evidence that lowering the typical dietary palmitate to oleate ratio in humans decreases the leukocyte production of proinflammatory cytokines and muscle expression of redox-sensitive genes.
　

海綿から単離された分子は白血病に有効

Attacking acute myeloid leukemia

Study shows molecule isolated from sea sponges may be effective treatment against leukemia

September 28, 2015

http://www.sciencedaily.com/releases/2015/09/150928123314.htm

海綿sea spongeから単離されて後にハーバードのMatthew Shairラボで合成されたコルチスタチンAは、
強力かつ選択的に急性骨髄性白血病/acute myeloid leukemia (AML) の増殖を阻害し、
マウスの実験では副作用も見られなかった

「我々はコルチスタチンAを合成してその薬剤のような性質を最適化することにより、新たな治療法therapeuticsを開発するために研究している」
Shairは言う


コルスタチンAは、二つのほとんど似たようなキナーゼであるCDK8とCDK19を阻害することによって作用する
彼の研究はこれらのキナーゼがAMLの増殖に強く関与することを示す

二つのキナーゼは、まだほとんど理解されていない細胞核内の巨大な構造物である『介在複合体/メディエーター複合体/mediator complex』の一部として働き、転写因子と転写機構との間の橋渡しをする
これら二つのキナーゼを阻害しても転写の全ては止まらないが、特定の遺伝子にだけ効果があることが判明した

「我々がAML細胞にコルチスタチンAを投与して遺伝子発現に与える影響を調べたところ、
まず最初に驚いたことに、それは非常に少ない数の遺伝子にしか影響がなかった
我々は数千以上thousandsに影響するかもしれないと考えていたが、せいぜい数百low hundredsだった」

彼らが影響を受けた遺伝子を詳細に調べると、それは『スーパーエンハンサー』というDNA調節配列と関連があった


Shairが説明する
「人体には約220種類の細胞があり、それらは同じゲノムを持つが異なる種類の細胞になる
すべての細胞には比較的少ない数のDNA調節配列が存在し、それらはスーパーエンハンサーと呼ばれる
スーパーエンハンサーは遺伝子の高い発現のドライバであり、細胞のアイデンティティを指令して決定するdictate
そして癌の大部分はアイデンティティが喪失している状況だ
細胞はあまり分化しなくなり、ほとんど幹細胞のような状態で留まっているstuck」

いくつかの有望な癌の治療法はそのような『細胞アイデンティティ遺伝子cellular identity genes』を下方調節することにより癌細胞を攻撃するが、
Shairたちが驚いたことに、コルチスタチンAは、実際にはAML細胞においてそれら『アイデンティティ遺伝子』の活性を上昇させていることを発見した

「我々の論文以前、癌はこれらのアイデンティティ遺伝子を上昇させてramp up、細胞を過剰な増殖状態に保ち、細胞増殖に影響すると考えられていた
しかし我々の発見した分子は、それらが説明の一部one part of the storyでしかないと教える
癌はこれらのアイデンティティ遺伝子の量dosageを狭い範囲に保っていて、
低すぎれば細胞は死ぬが、
コルチスタチンA/cortistatin Aを使って高く上げすぎれば細胞は正常なアイデンティティを回復して、細胞の増殖は止まる」


Shairのラボがこの分子に興味を持ったのは数年前で、他の研究者によって単離され報告されてからすぐ後のことだった
初期の研究はこの分子が一握りのキナーゼしか阻害しないようであることを示唆していた

「我々は約400のキナーゼをテストし、それがCDK8と19だけを阻害することを発見した
コルチスタチンAのような特定の標的を正確に攻撃する化合物は、副作用の減少と効能の増大を助ける

我々は、500もあるヒトのキナーゼに共通する箇所内に結合する分子が、このように選択的であることは不可能だと考えていた
しかし、この分子はその三次元構造によってそれが可能である」

「興味深いのは、ほとんどのキナーゼ阻害剤はこの種の三次元構造を持たないということだ
自然が我々に教えるのはNature is telling us that、このレベルの特異性を得る方法はコルチスタチンAのような分子を作るということである」

「コルチスタチンAの合成は複雑で、32の化学的段階が必要である
しかし我々は、自然の化合物のように作用し、より良い薬として性質を持つ、より複雑ではない構造を発見することができている」

まだやるべき研究は多い（特にCDK8と19が遺伝子発現をどのようにして調節するのかについてのさらなる理解）
しかしこれまでの結果は劇的である


http://dx.doi.org/10.1038/nature14904
Mediator kinase inhibition further activates super-enhancer-associated genes in AML.

http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/fig_tab/nature14904_F2.html
Figure 2: CA suppresses AML cell proliferation by inhibiting Mediator kinases.
a.コルチスタチンAの構造
　ジメチルアミン
　エタノ架橋/CH2CH2CH2
　イソキノリン



関連サイト
http://aasj.jp/news/watch/4169
今日紹介するハーバード大学からの論文は細胞のアイデンティティーを決定しているスーパーエンハンサーの活性調節に関わるメディエーターと呼ばれる巨大複合体形成過程を標的に白血病を治療できないか調べた研究で、Natureオンライン版に掲載された。